Выбор границы не меньшей эффективности

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMA 2005. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Предрегистрационная экспертиза лекарственных
препаратов для медицинского применения
Лондон, 27 июля 2005 г.
EMEA/CPMP/EWP/2158/99
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ВЫБОРУ ГРАНИЦЫ НЕ МЕНЬШЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ
декабрь 1999 г. —
июнь 2004 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
февраль 2004 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ ОБСУЖДЕНИЯ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
май 2004 г.
СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ
июнь 2004 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
июль 2005 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
январь 2006 г.

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ВЫБОРУ ГРАНИЦЫ НЕ МЕНЬШЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ
СОДЕРЖАНИЕ
Введение.......................................................................................................................................................3
1. Предпосылки........................................................................................................................................4
2. Общие принципы.................................................................................................................................5
3. Подтверждение эффективности .........................................................................................................6
3.1 Исследование в трех группах: исследуемый препарат, препарат сравнения и плацебо.........6
3.2 Исследование в двух группах: исследуемый препарат и препарат сравнения ........................7
3.3 Условия, в которых превосходство над плацебо достоверно не подтверждено......................8
4. Установление приемлемой эффективности относительно активного контроля ...........................9
5. Области, в которых трудно обосновать границу не меньшей эффективности, независимо от ее
величины....................................................................................................................................................10
5.1 Превосходство с использованием увеличенного уровня значимости ....................................10
5.2 Препараты, обладающие иными преимуществами ..................................................................12
6. Выводы ...............................................................................................................................................12

3. 3
ВВЕДЕНИЕ
Многие клинические исследования, сравнивающие исследуемый препарат с активным контролем
спланированы как исследования не меньшей эффективности. Термин «не меньшая
эффективность» (non-inferiority)1
в настоящее время является общепринятым, но при буквальном
прочтении может вводить в заблуждение. В некоторых случаях в качестве цели исследования не
меньшей эффективности выбирается подтверждение, что исследуемый препарат не хуже
препарата сравнения. Однако это можно подтвердить лишь в исследовании превосходства. На
самом деле, цель исследования не меньшей эффективности заключается в подтверждении, что
исследуемый препарат не хуже препарата сравнения на более чем заранее оговоренную
небольшую величину. Эта величина именуется границей не меньшей эффективности, или дельтой
().
Существует множество ситуаций, в которых можно провести исследование не меньшей
эффективности, как в противовес, так и в дополнение к исследованию превосходства над плацебо.
Например:
 Заявления о регистрации, основанные на истинной аналогичности (воспроизведенные
лекарственные препараты), при которых проведение исследований биоэквивалентности
невозможно, например, препараты с модифицированным высвобождением или препараты для
местного применения;
 Препараты с потенциальным преимуществом безопасности над стандартном могут
потребовать сравнения эффективности с последним, чтобы можно было провести оценку
пользы и рисков;
 Ситуации, в которых в целях содействия оценке пользы и рисков требуется прямое сравнение
с активным контролем;
 Ситуации, в которых недопустима существенная потеря эффективности по отношению к
активному контролю;
 Заболевания, при которых использование группы плацебо невозможно, а для подтверждения
эффективности исследуемого препарата используют группу активного контроля.
В последних вышеописанных четырех случаях в исследовании не меньшей эффективности нет
необходимости, если возможно показать превосходство над препаратом сравнения.
В целях подтверждения не меньшей эффективности в протоколе рекомендуется заранее указать
границу не меньшей эффективности. По завершении исследования строится двухсторонний 95 %-
ный доверительный интервал (или 97,5 %-ный односторонний) для истинной разницы между
этими двумя препаратами. Этот интервал должен всецело лежать на положительной стороне
границы не меньшей эффективности. Выбор дельты следует во всех случаях обосновывать как
клиническими, так и статистическими данными. Он всегда должен определяться конкретным
клиническим контекстом; невозможно создать правило, охватывающее все клинические ситуации.
Однако в качестве алгоритма можно придерживаться определенных принципов.
Следующие регуляторные руководства ссылаются на выбор границы не меньшей эффективности
или эквивалентности. Они неразрывно связаны с настоящим руководством.
 Руководство ICH E9 (статистические принципы клинических исследований);
 Руководство ICH E10 (выбор контрольной группы);
 Руководство CHMP по выбору между превосходством и не меньшей эффективностью.
Вопрос выбора границы не меньшей эффективности в этих документах рассматривается
недостаточно. Вместе с тем, в них подробно обсуждается дизайн и проведение исследований,
направленных на подтверждение не меньшей эффективности. Эти аспекты крайне важны, и если
1
Ввиду невозможности точного корректного перевода на русский язык термина «non-inferiority»,
используется термин «не меньшая эффективность», тогда как англоязычный термин включает в себя и
понятие «не меньшая безопасность» и другие «не меньшие» параметры, в связи с этим русскоязычной
термин следует трактовать, как включающий и другие «не меньшие» параметры (прим. пер.).

4. 4
проведение исследования не соответствовало надлежащему высокому стандарту, выбор дельты
становится нерелевантным.
В настоящем документе будут рассмотрены два вида исследований не меньшей эффективности:
исследования в двух группах — исследуемый препарат и препарат сравнения и трехгрупповые
исследования — с исследуемым препаратом, препаратом сравнения и плацебо.
Выделяют множество аспектов экспериментального препарата, подлежащих рассмотрению. В
широком смысле, они касаются эффективности и безопасности, но каждую из этих широких
категорий для отдельного препарата можно разбить на множество объектов рассмотрения. Своей
целью клиническое исследование или клиническая программа может ставить подтверждение не
меньшей эффективности по одним переменным, тогда как по другим — превосходство. В
настоящем документе термины «не меньшая эффективность» и «превосходство» применяются в
отношении отдельных конечных точек, а не ко всему профилю препарата.
На протяжении документа делается допущение, что влияние препаратов можно измерить, и что
такие измерения позволяют различать желаемые (положительные) и нежелательные (негативные)
эффекты. Кроме того, делается допущение, что большие положительные значения измеренной
переменной свидетельствуют о больших положительных эффектах.
В иллюстрационных целях в большей части документа используется пример абсолютной разницы
между препаратами. Обсуждение, с некоторыми модификациями, также применимо к
исследованиям, направленным на изучение относительных эффектов. Например, в исследовании,
направленном на изучение относительных эффектов, отсутствие различий между препаратами
выражается точечной оценкой, равной единице, а не нулю.
В целях описания методов, описанных в настоящем документе, используются параметры
эффективности, однако границу не меньшей эффективности (безопасности) можно определить и
для показателей безопасности. Вместе с тем, многие рассуждения относительно конечных точек
эффективности не применимы к исследованиям безопасности, в частности, почти все сказанное в
разделе III.
1. ПРЕДПОСЫЛКИ
Результат исследования не меньшей эффективности, как правило, оценивается с помощью
двухстороннего 95 %-ного доверительного интервала, отражающего надежный диапазон (showing
a credible range) для истинной разницы между исследуемым препаратом (test, T) и активным
контролем (reference, R). Выделяют два аспекта результатов, которые должны привлекать особое
внимание. Первый — точечная оценка разницы, т.е. выявленное различие между исследуемым
препаратом и препаратом сравнения. Вторая — нижняя граница доверительного интервала.
Точечная оценка представляет собой наилучшую оценку истинной разницы, поэтому если она
положительна и если это единственное располагаемое подтверждение, то вероятность того, что
исследуемый препарат лучше препарата и наоборот, повышена. С другой стороны, нижняя
граница доверительного интервала представляет собой нижний предел и как правило
интерпретируется как степень меньшей эффективности по отношению к препарату сравнения,
которую можно исключить, основываясь на представленных данных. Естественно, что это не
реальный нижний предел, и величина меньшей эффективности может быть больше. Однако, в
целом считается, что шанс, что истинная разница хуже, чем предлагаемая этим пределом,
приемлемо мал.
Если бы T и R были бы одинаково эффективны, то, независимо от размера выборки, шанс, что
точечная оценка положительна, равно как и отрицательна, составлял бы 50 %. В связи с этим
точечная оценка сама по себе не является достаточным показателем относительной
эффективности. Ожидается, что нижняя доверительная граница для разницы, при истинном
равенстве, по мере увеличения размера выборки будет приближаться к нулю, делая, таким
образом, теоретически возможным исключить любую желаемую степень возможной меньшей
эффективности, используя достаточно большие размеры выборки. Однако, если препараты
действительно одинаково эффективны, невозможно спланировать исследование, позволяющее
исключить все степени меньшей эффективности, поскольку это потребует бесконечно большого
эксперимента.

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097