2. Αιτία εισόδου
Κορίτσι ηλικίας 7,5 ετών παραπέμφθηκε στο ΤΕΠ του
νοσοκομείου μας εξαιτίας ψηλαφητής μάζας δεξιάς
μασχαλιαίας χώρας από 20ημέρου
Κάκωση της δεξιάς μασχαλιαίας χώρας προ 20ημέρου
Οίδημα
Χωρίς σημεία φλεγμονής
6. Εισαγωγή στην Π/Δ κλινική
Αντικειμενική εξέταση
Δεξιά μασχαλιαία χώρα: ψηλαφητή
διόγκωση, με επίφλεβο, ήπια
επώδυνη κατά την ψηλάφηση
Λοιπή Α/Ε χωρίς παθολογικά
ευρήματα
U/S :
Περιοχή συρροής (7-8) λεμφαδένων
διαστάσεων 5,5 x 2,9 cm με
αποστρογγύλωση του σχήματος,
πλούσια πυλαία αιματική ροή &
διαταραχή της πύλης τους
Aρκετοί λεμφαδένες στην
υπερκλείδια χώρα σύστοιχα.
7. Περαιτέρω έλεγχος στην Π/Δ κλινική
Εργαστηριακός έλεγχος
Γενική εξέταση αίματος: χωρίς παθολ. ευρήματα
Βιοχημικός έλεγχος : LDH: 409 U/l
Ιολογικός έλεγχος : χωρίς παθολ. ευρήματα
Ορολογικός έλεγχος : χωρίς παθολ. ευρήματα
Δερμοαντίδραση Mantoux (-)
Απεικονιστικός έλεγχος
Α/α θώρακος: χωρίς παθολογικά ευρήματα
U/S κοιλίας: σπλην αυξημένων διαστάσεων περί τα 12,5 cm
U/S δεξιάς μασχάλης: λεμφαδενικό block διαμ. ~ 6 cm
U/S τραχήλου: 2 λεμφαδένες στη δεξιά υπερκλείδια χώρα
Βιοψία block μασχαλιαίων λεμφαδένων
αναμένεται
8. Αντιβιοτική αγωγή (αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό,
κλινδαμυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ριφαμπικίνη)
χωρίς ανταπόκριση
Χαμηλή πυρετική κίνηση έως 38,2ο C κατά τις τελευταίες
9 ημέρες νοσηλείας
Πορεία νόσου στην Π/Δ κλινική
15. Παραπομπή στο τμήμα μας για περαιτέρω
αντιμετώπιση
Βιοψία block μασχαλιαίων λεμφαδένων:
Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα ALK +
με πρότυπο έκφρασης της ALK,
ενδεικτικό t (2;5)/NPM-ALK
16. Εισαγωγή στο τμήμα μας
Αντικειμενική εξέταση εισόδου:
Λεμφαδένες: 2 τραχηλικοί λεμφαδένες & 1 λεμφαδένας 2 x 2 cm στο όριο κατώτερης
τραχηλικής χώρας και υπερκλείδιου βόθρου δεξιά.
Λοιπές λεμφαδενικές ομάδες : μη ψηλαφητές
Λοιπή Α/Ε χωρίς παθολογικά ευρήματα
Εργαστηριακός έλεγχος
Γεν. εξέταση αίματος
WBC 4500/μL
Neut% 48
Lymph% 44
Mono% 4
Eos% 2
Hb 10,6 g/dL
HCT 32,7 %
PLT 222.000/μL
Βιοχημικός έλεγχος
Glucose 135 mg/dL Na 135 mEq/l
Urea 24 mg/dL K 4,3 mEq/l
Creatinine 0,5 mg/dL Ca 8,7 mg/dL
SGOT 51 U/l Mg 2,2 mg/dL
SGPT 39 U/l UA 2,5 mg/dL
γ-GT 10 U/l TP 7 g/dL
ALP 107 U/l Alb 3,7 g/dL
LDH 512 U/l TKE 18 mm/1st h
17. Σταδιοποίηση νόσου
Απεικονιστικός έλεγχος:
Θώρακος: Χωρίς παθολογικά ευρήματα
Κοιλίας: Σπληνομεγαλία
PET/CT-Scan σώματος:
Υπερμεταβολικό block διογκωμένων
λεμφαδένων στη δεξιά μασχαλιαία και
σύστοιχη υποκλείδια χώρα.
Μικροί λεμφαδένες στη δεξιά υπερκλείδια
χώρα με χαμηλή μεταβολική δραστηριότητα
Μυελόγραμμα-Οστεομυελική βιοψία:
Χωρίς παθολογικά ευρήματα
ΟΝΠ-Κυτταρολογική εξέταση ΕΝΥ:
Χωρίς παθολογικά ευρήματα
Στάδιο ΙΙ
18. Non-Hodkin λεμφώματα (NHL) της παιδικής ηλικίας
Ετερογενής ομάδα κακοηθειών του
λεμφικού ιστού
Η 4η συχνότερη νεοπλασία της
παιδικής ηλικίας
Ετήσια επίπτωση: 10/1.000.000
↑ ηλικία ↑ επίπτωση
♂ / ♀ : 2-2,5 /1
Προδιαθεσικοί παράγοντες
o Ανοσοανεπάρκειες
Πρωτοπαθείς (αταξία-τηλεαγγειεκτασία,
Nijmegen breakage syndrome)
Δευτεροπαθείς (HIV, ανοσοκατασταλτικά)
Επιβίωση > 80% Hochberg et al, Br J Haematol 2008
Minard-Colin et al, J Clin Oncol 2015
19. Non-Hodkin λεμφώματα (NHL) της παιδικής ηλικίας
Ιστολογικοί τύποι
o Λέμφωμα Burkitt (BL)
o Λεμφοβλαστικό λέμφωμα (LL)
o Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL)
o Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα (ALCL)
Hochberg et al, Br J Haematol 2008
Minard-Colin et al, J Clin Oncol 2015
20. Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα (ALCL)
10-15% των παιδιατρικών NHL
Λέμφωμα από Τ-κύτταρα
(σπανιότερα B-cell, null-cell)
Εντόπιση
Λεμφαδενική (μεσοθωράκιο, κοιλιά, περιφέρεια)
Εξωλεμφαδενική (δέρμα, οστά, πνεύμονες,
υπεζωκότας, ΓΕΣ)
Συχνά συνοδεύεται από ‘Β-συμπτώματα’
Χαρακτηρίζεται από
Έκφραση CD30 (100% ALCL)
Μετάθεση t(2;5) (p23;q35)
έκφραση NPM-ALK (>95% ALCL)
Amin et al, Blood 2007
Hapgood et al, Blood 2015
24. 8 μήνες μετά την ύφεση…
Επανεισαγωγή στο τμήμα μας λόγω εμπυρέτου έως 40ο C με
συνοδά φρίκια, χωρίς σαφή εστία
Αντικειμενική εξέταση
▫ ψηλάφητή δερματική βλάβη στο δεξιό λαγόνιο βόθρο με υπερκείμενη
υπέρχρωση (αναφέρεται δήγμα εντόμου προ ημερών)
▫ λοιπή Α/Ε χωρίς ιδιαίτερα ευρήματα
Εργαστηριακός έλεγχος:
Γενική εξέταση αίματος & βιοχημικός έλεγχος: χωρίς παθολ. ευρήματα
Ιολογικός και ορολογικός έλεγχος : χωρίς παθολ. ευρήματα
Καλλιέργειες αίματος, φαρυγγ. επιχρίσματος και ούρων: χωρίς παθολ. ευρήματα
Αγωγή
Εμπειρική ευρέος φάσματος αντιβιοτική αγωγή
IVIG
25. Πορεία νόσου
Επιμονή του πυρετού παρά την αρχική αγωγή
Επεισόδιο σπασμών
ΗΕΓ & CT εγκεφάλου
Έναρξη αγωγής με λεβετιρακετάμη
Εργαστηριακός έλεγχος:
Ανοσολογικός έλεγχος (ανοσοσφαιρίνες, CD4/CD8):
χωρίς παθ. ευρήματα
Μυελόγραμμα & οστεομυελική βιοψία: χωρίς παθ. ευρήματα
Απεικονιστικός έλεγχος:
MRI τραχήλου-θώρακος: χωρίς παθ. ευρήματα
U/S κοιλίας: σπληνομεγαλία
Echo καρδιάς: χωρίς παθ. ευρήματα
30. Πορεία νόσου
Έναρξη αγωγής για το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο
βάσει πρωτοκόλλου (HLH 2004)
Ύφεση του εμπυρέτου σε 2 24ωρα
31. Πορεία νόσου
3 ημέρες μετά την έναρξη του πρωτοκόλλου HLH 2004
Ταχεία επιδείνωση της γενικής κατάστασης
Ταχύπνοια-Ορθόπνοια
Ταχυκαρδία με καλπαστικό ρυθμό
Κατακράτηση υγρών-Οιδήματα προσώπου και άκρων
Echo καρδιας: σοβαρή διάταση & έκπτωση λειτουργικότητος LV
EF 37%, μικρή περικαρδιακή συλλογή
Απεικονιστικός έλεγχος: ασκιτική και πλευριτική συλλογή
Μεταφορά σε ΜΕΘΠ Νοσοκομείου Αθηνών για
παιδοκαρδιολογική παρακολούθηση:
Διουρητική και καρδιοτονωτική αγωγή
Βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας σε 2 24ωρα
Καρδιακή ανεπάρκεια
32. Υποτροπή ALCL σε συνδυασμό με
αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο
Βιοψία δερματικής βλάβης:
Διήθηση δέρματος και υποδορίου από ALK+ ALCL
33. Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο
(Haemophagocytic Lymphohistiocytosis-HLH)
Σύνδρομο υπέρμετρης αλλά μη αποδοτικής
ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος
αυξημένα επίπεδα κυτταροκινών
ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των κυττάρων
του ανοσοποιητικού συστήματος
αιμοφαγοκυττάρωση
Σπάνιο και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή
Jordan et al, Blood 2011
34. Ταξινόμηση HLH
Πρωτοπαθές (οικογενές)
(25%)
Μετάλλαξη σε γονίδια
που ρυθμίζουν τη δράση
των κυτταροτοξικών
κυττάρων
Δευτεροπαθές
Μετά από αντιγονικό
ερέθισμα
Brisse et al, Cytokine Growth Factor Rev 2015
35. Πρωτοπαθές (οικογενές) HLH
Συνήθως σε βρέφη και νήπια
Υψηλή πιθανότητα υποτροπής
Μικρή πιθανότητα επιβίωσης χωρίς μεταμόσχευση αρχέγονων
αιμοποιητικών κυττάρων
Zhang et al, Cancer Control 2014
36. Δευτεροπαθές HLH
Απουσία οικογενειακού
αναμνηστικού
Συνήθως χαμηλή
πιθανότητα υποτροπής
Επί υποτροπής,
αναζήτηση γενετικής
προδιάθεσης
Zhang et al, Cancer Control 2014
42. Πορεία νόσου
Αγωγή για το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο βάσει
πρωτοκόλλου HLH 2004
ΧΜΘ υποτροπής βάσει πρωτοκόλλου ALCL-Relapse-
NHL 01
Αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών
κυττάρων
Στοχευμένη θεραπεία (anti-CD30)
ΧΜΘ διατήρησης της ύφεσης (vinblastine)
43. 12 μήνες μετά…
Φάση διατήρησης της ύφεσης
Εβδομαδιαία χορήγηση vinblastine
Καθημερινή αγωγή
Υδροκορτιζόνη (ιατρογενές σ. Cushing)
Λεβετιρακετάμη
Καλή γενική κατάσταση-Aσυμπτωματική
Είναι μαθήτρια του Δημοτικού σχολείου
44. Το περιστατικό μας…
Κορίτσι ηλικίας 7,5 ετών με διάγνωση αναπλαστικού
λεμφώματος από μεγάλα κύτταρα στη μασχαλιαία χώρα (ALCL,
ALK+)
Πρωτόκολλο ΧΜΘ ΑLCL99 Ύφεση της νόσου
Υποτροπή της νόσου με δερματική εντόπιση στο πρόσθιο
κοιλιακό τοίχωμα μετά από 8 μήνες από το τέλος της ΧΜΘ
Σε συνδυασμό με αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο με κλινικές
εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή του παιδιού
Θεραπεία σύμφωνα με το διεθνές πρωτόκολλο για το
αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο
ΧΜΘ υποτροπής - Αυτόλογη SCT - Στοχευμένη θεραπεία
(anti-CD30)
ΧΜΘ διατήρησης της ύφεσης
45. Διαφορική διάγνωση λεμφαδενοπάθειας
στα παιδιά
• Λοιμώδη αίτια
• Αυτοάνοσα νοσήματα
• Αιματολογικές νεοπλασίες
▫ Λευχαιμία
▫ Λέμφωμα
• Μετάσταση από πρωτοπαθή συμπαγή όγκο
Οι λοιμώξεις αποτελούν τη συχνότερη αιτία λεμφαδενοπάθειας στα
παιδιά όμως πάντα στη διαφορική διάγνωση πρέπει να
περιλαμβάνονται νεοπλασματικά νοσήματα
46. Ύποπτα συμπτώματα και σημεία:
• Μέγεθος >2-2.5 cm, χωρίς στοιχεία λοίμωξης
• Εντόπιση: υπερκλείδιοι ή οπίσθιοι κατώτεροι τραχηλικοί
• Σκληρή σύσταση και καθήλωση στο υποδόριο
• Μη καλοήθεις απεικονιστικοί χαρακτήρες
(πχ αποστρογγυλοποίηση)
• Ύποπτα συνοδά συμπτώματα
(πχ απώλεια βάρους, ανεξήγητος πυρετός, καταβολή,
νυκτερινή εφίδρωση, ηπατοσπληνομεγαλία)
• Παθολογική Α/α θώρακος
(πχ διεύρυνση μεσοθωρακίου)
• Αύξηση του μεγέθους ή μη ελάττωση μετά από
2-4 εβδομάδες κατάλληλης αντιβιοτικής αγωγής
ΒΙΟΨΙΑ
47. Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα (ALCL)
• Λέμφωμα από Τ κύτταρα που εκφράζουν CD30 και σε ποσοστό
>95% την ALK
• Μέση ηλικία διάγνωσης τα 12 έτη
• Στην διάγνωση: συνήθως σταδίου ΙΙΙ, IV
• Καλή σχετικά πρόγνωση
Αύξηση του διαστήματός ελεύθερου νόσου
και της ολικής επιβίωσης
48. ΑLCL - πρόγνωση
• Long term overall survival 70-90%
• 20-40% πιθανότητα υποτροπής
▫ Εντόπιση νόσου στο μεσοθωράκιο ή στην κοιλία και στο δέρμα
49. ALCL-Αντιμετώπιση υποτροπής
Πρωτόκολλο υποτροπής
Αυτόλογη ή αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών
κυττάρων
Διατήρηση της ύφεσης με εβδομαδιαία χορήγηση vinblastine
Στοχευμένη θεραπεία
Brentuximab vedotin (anti-CD30)
Crizotinib (αναστολέας ALK)
Gambacorti et al, J Natl Cancer Inst 2014
Mosse ert al, Lancet Oncol 2013
Pro et a, J Clin Oncol 2012
Deng et al, Clin Cancer Res 2012
50. Αnaplastic Lymphoma Kinase (ALK)
Amin et al, Blood 2007
Palmer et al, Nature Reviews Cancer 2013
NPM
πρωτεΐνη-διακινητής
ριβονουκλεοπρωτεϊνών
μεταξύ πυρήνα και
κυτταροπλάσματος
ALK
πρωτεΐνη κυττάρων νευρικού
ιστού
NPM-ALK
ογκογενετική δράση
53. HLH σχετιζόμενο με νεοπλασία
• Σαφής συσχέτιση νεοπλασιών με HLH
• HLH ταυτόχρονα ή ακόμα και πριν την εμφάνιση της νεοπλασίας
• ΗLH κατά τη διάρκεια της ΧΜΘ και ενώ ο ασθενής είναι σε ύφεση
• Συχνότερα στους ενήλικες – Στα παιδιά συχνότητα 8,5%
55. Συσχέτιση ALCL και HLH
Διαταραχές των μηχανισμών κυτταροτοξικότητας και απόπτωσης πιθανά
αποτελούν προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη ALCL και HLH
ALCL fHLH2
Μεταλλάξεις στο
γονίδιο της
perforin
56. Συσχέτιση ALCL και HLH
• Η υπερπαραγωγή κυτταροκινών
από τα νεοπλασματικά κύτταρα στο
ALCL θα μπορούσε να ευθύνεται για
την ανοσολογική απορρύθμιση και
την εμφάνιση ΗLH
57. Σημεία κλειδιά
Έγκαιρη διάγνωση με διενέργεια βιοψίας σε λεμφαδενοπάθεια
με ύποπτους χαρακτήρες
Συσχέτιση ΑLCL με ΗLH σε οποιαδήποτε φάση στην πορεία του
νεοπλασματικού νοσήματος
Στοχευμένη θεραπεία σε συγκεκριμένα μόρια στόχους που
χαρακτηρίζουν το ΑLCL (ΑLK, CD30)
Editor's Notes
Καρδιακή ανεπάρκεια σε έδαφος 2παθους αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου λόγω υποτροπής λεμφωματος
Καρδιακή ανεπάρκεια σε έδαφος 2παθους αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου λόγω υποτροπής λεμφωματος