Κορτικοστεροειδή στην αντιμετώπιση της ουρολοίμωξης

1. Δέσποινα Τράμμα
Αναπλ. Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Νεφρολογίας ΑΠΘ
Δ΄Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Νοσ. Παπαγεωργίου

2. Disease Models and Mechanisms
 The development and maturation of renal
scars is an active process that continues
following successful microbiological cure
of infection with antibiotics
 Εμμένουσα φλεγμονή
 Εναπόθεση κολλαγόνου
 Κυτταρική διήθηση κυρίως από
λεμφοκύτταρα
 Φλοιική ρίκνωση
 Πάχυνση καψική στην περιοχή της ουλής

3. Επίπτωση 3% μετά το πρώτο επεισόδιο οξείας πυελονεφρίτιδας –
29%> 3 επεισόδια ΟΠ
Στην μελέτη RIVUR φαίνεται ότι 7% των παιδιών εμφανίζουν ουλές,
κυρίως αυτά με ΚΟΥΠ 4ου β
Μεγάλου βαθμού και κυρίως αμφοτερόπλευρες ουλές μπορεί να
οδηγήσουν σε υπέρταση, πρωτεϊνουρία και επηρεασμένη νεφρική
λειτουργία
Καθυστέρηση στην έναρξη της αντιβιοτικής αγωγής >72 ώρες από
την έναρξη του πυρετού, φαίνεται ότι αυξάνει την πιθανότητα
εμφάνισης ουλών
Roberts KB. Urinary tract infections and renal damage: focusing on what matters. JAMA Pediatr. 2014
Renal scarring in the randomized intervention for children with vesicoureteral reflux (RIVUR) trial.
Clin J Am Soc Nephrol 2016
MattooTK. Vesicoureteral reflux and reflux nephropathy. Adv Chronic Kidney Dis 2011

4.  Η μελέτη RIVUR (Randomized Intervention for Children with Vesico-
Ureteric Reflux) ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο δοκιμή που εξέτασε το αποτελεσματικότητα της
προφυλακτικής χρήσης αντιβιοτικών σε παιδιά με ΚΟΥΠ
 Είναι σημαντικό ότι η συχνότητα εμφάνισης ουρολοίμωξης ήταν
σημαντικά μειωμένη στην ομάδα των αντιβιοτικών, αλλά τα ποσοστά
εμφάνισης νεφρικών ουλών ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας
θεραπείας και εικονικού φαρμάκου (~ 7%)

5.  Η μελέτη CUTIE (Careful Urinary Tract Infection Evaluation) εξέτασε
παιδιά χωρίς ΚΟΥΠ ως μέρος μιας προοπτικής μελέτης 2 ετών και
διαπίστωσε ότι το 5,6% των παιδιών παρουσίασε νεφρικές ουλές.
 Τα παιδιά με δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστης και του εντέρου
ήταν πιο πιθανό να έχουν επαναλαμβανόμενες ουρολοιμώξεις.
 Οι συγγραφείς, ωστόσο, δεν ανέφεραν εάν ήταν παιδιά με
δυσλειτουργία του εντέρου και της ουροδόχου κύστης χωρίς ΚΟΥΠ ήταν
περισσότερο πιθανόν να αναπτύξουν νεφρικές ουλές

6.  Δεν υπάρχουν μελέτες που να τεκμηριώνουν την έκπτωση της νεφρικής
λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου σε παιδιά με υποτροπιάζουσες
ουρολοιμώξεις
 οι διαγνώσεις «νεφροπάθεια σχετιζόμενη με ΚΟΥΠ» στις
παιδιατρικές βάσεις δεδομένων και «χρόνια πυελονεφρίτιδα» στις
βάσεις δεδομένων ενηλίκων συνεχίζουν να εμφανίζονται σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου
 CORR (2010) Annual report. http://secure.cihi.ca/cihiweb/
products/2011_CORR_Annual_Report_final_e.pdf. Accessed 23
Nov. 2018
 NAPRTCS (2014) Annual transplant report. https://web.emmes.
com/study/ped/annlrept/annualrept2014.pdf. Accessed 23 Nov.
2018

7.  Prevalence of pregnancy complications in women with childhood VUR in relation to
renal scars and voiding abnormalities.
 Results: Maternal complications were seen in 64% of the women and fetal
complications in 13%. The women with renal scars (48/87) more often had
hypertension (33%), proteinuria (40%) and urinary tract infections (42%) during
pregnancy than women without scarring. The frequency of fetal complications was not
increased by renal scarring or proteinuria during pregnancy
Wennerström M, Hansson S, Jodal U, Sixt R, Stokland E.
Renal Function 16 to 26 Years After the First Urinary Tract Infection in Childhood.
Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154(4):339–345. doi:10.1001/archpedi.154.4.339
in the patients with renal scarring, the renal function was well preserved; the median GFR
was 99. There was in fact no difference between the 56 patients and the matched group of 51
subjects with normal DMSA scans. There was a significant decline in individual function of the
scarred kidneys from a GFR of 46 to a GFR of 39. This decline was correlated to the VUR grade
observed during childhood.

8.  Η έγκαιρη θεραπεία των ουρολοιμώξεων (δεν είναι αποδεδειγμένα
αποτελεσματική) [1]
 Η χειρουργική διόρθωση της ΚΟΥΠ ή η χορήγηση χημειοπροφύλαξης μειώνει
των αριθμό των ουρολοιμώξεων (αλλά δεν μειώνει τον αριθμό νεφρικών ουλών) [2]
 Η θεραπεία της δυσλειτουργίας της ουροδόχου κύστης και του εντέρου μειώνει
τον αριθμό των ουρολοιμώξεων (αλλά όχι και των νεφρικών ουλών)[3].
 Πρέπει να μειωθεί η φλεγμονώδης απόκριση του ξενιστή για να αποφευχθεί ο
σχηματισμός ουλής;
 1) Hoberman A, RIVUR Trial Investigators, Greenfield SP, Mattoo TK et al (2014) Antimicrobial prophylaxis for children with
vesicoureteral reflux. N Engl J Med 370:2367–2376. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1401811
 2)Nagler EV, Williams G, Hodson EM, Craig JC (2011) Interventions for primary vesicoureteric reflux. Cochrane Database Syst Rev 6:
CD001532. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001532.pub4
 3)Keren R, Shaikh N, Pohl H, Gravens-Mueller L, Ivanova A, Zaoutis L, Patel M, de Berardinis R, Parker A, Bhatnagar S,Haralam MA, Pope M, Kearney D, Sprague B, Barrera R, Viteri B,
Egigueron M, Shah N, Hoberman A (2015) Risk factors for recurrent urinary tract infection and renal scarring. Pediatrics 136:e13–e21. https://doi.org/10.1542/peds.2015-0409

9. Early Antibiotic Treatment for Pediatric Febrile Urinary Tract Infection and Renal
Scarring
JAMA Pediatrics 2016
 Delay in the initiation of antimicrobial therapy remained significantly associated with
renal scarring
 The association between delay in initiation of therapy and number of segments with
renal scarring (OR, 1.005; 95% CI,1.001-1.01;P= .03) became nonsignificant (P= .12)
after adjusting for potential confounders.
Delayed treatment of the first febrile urinary tract infection in early childhood
increased the risk of renal scarring Karavanaki KA, Soldatou A, Koufadaki AM, Tsentidis C, Haliotis FA,
Stefanidis CJ.. Acta Paediatr. 2017
• Multiple regression analysis showed that an FBT above 72 hours was the only
significant factor that predicted renal scars.

14.  Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή είναι η πιο καλά μελετημένη επιλογή
για την πρόληψη νεφρικών ουλών σε παιδιά με πυελονεφρίτιδα.

15. Pediatrics, 2011, 128.3: e496-e504

17. Adjuvant corticosteroids for prevention of kidney scarring in children with acute pyelonephritis: a systematic
review and meta-analysis. Meena J, Kumar J.
Arch Dis Child. 2021 Nov;106(11):1081-1086. doi: 10.1136/archdischild-2020-320591. Epub 2021 Feb
25. PMID: 33632785.

20. Gkiourtzis N, Glava A, Moutafi M, Vasileiadou T, Delaporta T, Michou P, Printza N, Makedou K, Tramma D.
The efficacy and safety of corticosteroids in pediatric kidney scar prevention after urinary tract infection: a
systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Pediatr Nephrol. 2023 Dec;38(12):3937-3945.

21. Σχηματισμός νεφρικών ουλών
Βακτηριαιμία
Gkiourtzis N, Glava A, Moutafi M, Vasileiadou T, Delaporta T, Michou P, Printza N, Makedou K, Tramma D.
The efficacy and safety of corticosteroids in pediatric kidney scar prevention after urinary tract infection: a
systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Pediatr Nephrol. 2023 Dec;38(12):3937-3945.

22. Παράτασηνοσηλείας
Εμμένουσα πυελονεφρίτιδα
Gkiourtzis N, Glava A, Moutafi M, Vasileiadou T, Delaporta T, Michou P, Printza N, Makedou K, Tramma D.
The efficacy and safety of corticosteroids in pediatric kidney scar prevention after urinary tract infection: a
systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Pediatr Nephrol. 2023 Dec;38(12):3937-3945.

23. Νεφρικές ουλές
(Δεξαμεθαζόνη)
Νεφρικές ουλές
(pos Κορτικοστεροειδή)
Gkiourtzis N, Glava A, Moutafi M, Vasileiadou T, Delaporta T, Michou P, Printza N, Makedou K, Tramma D.
The efficacy and safety of corticosteroids in pediatric kidney scar prevention after urinary tract infection: a
systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Pediatr Nephrol. 2023 Dec;38(12):3937-3945.

24. • Τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν πολλά από τα αρχικά στάδια σε μια φλεγμονώδη
απόκριση.
• Προάγουν επίσης την λύση της φλεγμονής αν και οι μηχανισμοί με τους οποίους το
κάνουν έχουν λάβει λιγότερη προσοχή από εκείνους που σχετίζονται με την καταστολή της
αρχικής απόκρισης.
• Οι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις των GCs όπως η DEX προέρχονται από την επίδρασή
τους στα Β κύτταρα και στα Τ κύτταρα μέσω διαφορετικών μοριακών οδών.
• Η επίδρασή τους στα Β κύτταρα είναι μέσω της αύξησης της ιντερλευκίνης-10 (IL-10) ως
αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης και του περιορισμού της σηματοδότησης του Toll-like 7
υποδοχέα.
• Τα GC επιδρούν στα Τ κύτταρα μέσω της ρύθμισης της έκφρασης των κυτοκινών τους και
της σηματοδότησης των υποδοχέων Τ κυττάρων.
• Τα GCs είναι επίσης ικανά να αναστέλλουν την παραγωγή προφλεγμονωδών
κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-1 και IL-6 καθώς και της προσταγλανδίνης
Ε2 και της ισταμίνης.
• Ένα άλλο σημαντικό αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα αυτών των μορίων εμφανίζεται μέσω της
αλληλεπίδρασης των GRs και των μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κB και AP-1
που δρουν ως κρίσιμοι ρυθμιστές πολλών οδών σηματοδότησης που σχετίζονται με
υποδοχείς Β και Τ κυττάρων
Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent
developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011 Mar 15;335(1):2-13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005

27. Pediatr Nephrol. 2016 Jan;31(1):97-103. doi: 10.1007/s00467-015-3194-3. Epub 2015 Sep 1. PMID: 26324091.

30. Μελλοντικοί
στόχοι
 Για την αποτελεσματική καταπολέμηση της
βακτηριακής λοίμωξης, απαιτείται ισορροπία
μεταξύ της προφλεγμονώδους,
αντιμικροβιακής και αντιφλεγμονώδους
ανοσολογικής απόκρισης
 Εντοπισμός παιδιών με διαταραχές σε
αυτή την ισορροπία μέσω γονιδιακού
ελέγχου ή/και ελέγχου ούρων και αίματος
για πιθανούς βιοδείκτες της ανοσολογικής
δραστηριότητας
Προσδιορισμός του σωστού χρόνου
χορήγησης και της σωστής δοσολογίας
για την αποτελεσματική κάθαρση των
βακτηρίων και την αποτροπή της δημιουργίας
νεφρικών ουλών

32. E U R O P E A N U R O L O G Y 8 1 ( 2 0 2 2 ) 15 5 – 15 6
Children with vesicoureteral reflux and urinary tract
infections have alterations in their urinary microbiome
and their metabolomic profile.