[Guideline on repeated dose toxicity] Руководство по токсичности при многократном введении

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu Веб-сайт www.ema.europa.eu Агентство Европейского союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2011 г. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
18 марта 2010 г.
CPMP/SWP/1042/99 Rev 1 Corr*
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Руководство по токсичности при многократном введении
Проект согласован Рабочей группой по безопасности май–декабрь 2007 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 24 января 2008 г.
Завершение консультаций (конечный срок подачи замечаний) 30 мая 2010 г.
Согласование с Рабочей группой по безопасности февраль 2010 г.
Утверждение КМЛП март 2010 г.
Вступление в силу 1 сентября 2010 г.
Ключевые слова токсичность при многократном введении, дизайн исследования, выбор
видов животных, перечень тканей
* В разделе 8.2 на с. 6 включена ссылка на Руководство ОЭСР № 19, внесены соответствующие
изменения в раздел «Ссылки». В раздел «Ссылки» включены правильные цифры
CPMP/ICH/2737/99 (октябрь 2006 г.) и CPMP/ICH/SWP/2738/99 (июнь 2006 г.).

2. 2
Руководство по токсичности при многократном введении
Содержание
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................3
4. Общие принципы ................................................................................................................................3
5. Общие рекомендации по качеству субстанции................................................................................4
5.1. Качество субстанции...................................................................................................................4
5.2. Вспомогательные вещества........................................................................................................4
6. Общие рекомендации относительно экспериментальных животных............................................4
6.1 Вид животных..............................................................................................................................4
6.2. Пол................................................................................................................................................4
6.3. Размер сравниваемых групп.......................................................................................................4
6.4. Количество видов животных......................................................................................................5
6.5. Содержание животных ...............................................................................................................5
7. Общие рекомендации по дозе и введению .......................................................................................5
7.1. Продолжительность введения....................................................................................................5
7.2. Путь введения..............................................................................................................................5
7.3. Частота введения.........................................................................................................................5
7.4. Дозы..............................................................................................................................................5
8. Наблюдения .............................................................................................................................................6
8.1. Исходные и контрольные значения...........................................................................................6
8.2. Мониторинг в ходе исследования .............................................................................................6
8.3. Токсикокинетика.........................................................................................................................7
8.4. Заключительный мониторинг ....................................................................................................7
9. Анализы данных, представление результатов и выводы ................................................................8
Ссылки..........................................................................................................................................................9
Дополнение I..............................................................................................................................................10

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Целью изучения токсичности при многократном введении является внесение вклада в разработку
безопасных лекарственных препаратов, требующих многократного введения пациентам.
Представлены общие требования к качеству фармацевтической субстанции и вспомогательным
веществам. Обсуждаемые критерии учитывают выбор вида животных, размер групп и содержание
животных. Режим дозирования, продолжительность и путь введения следует подбирать,
руководствуясь предлагаемым клиническим применением. Представлены рекомендации по
параметрам, требующим наблюдения в ходе прижизненной фазы, и специальные исследования,
которые могут потребоваться при особой активности отдельного лекарственного препарата.
Представлен перечень рекомендуемых тканей, подлежащих гистопаталогическому изучению (см.
Дополнение I).
1. ВВЕДЕНИЕ
Основной целью исследований токсичности при многократном введении является описание
токсикологического профиля испытуемого соединения после его многократного введения, которое
включает определение потенциальных органов-мишеней токсичности и зависимости экспозиция–
эффект и может включать потенциальную обратимость токсических эффектов. Эти сведения
должны являться частью оценки безопасности, обосновывающей проведение клинических
исследований у человека и регистрацию лекарственных препаратов.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящее руководство посвящено проведению исследований токсичности при многократном
введении фармацевтических субстанций, предназначенных для медицинского применения. В
отношении некоторых видов субстанций, таких как биотехнологические соединения, вакцины и
противоопухолевые лекарственные препараты, имеются отдельные рекомендации (см.
Руководство по доклинической оценке безопасности биотехнологических лекарственных
препаратов (CPMP/ICH/302/95), Руководство по доклиническим фармакологическим и
токсикологическим испытаниям вакцин (CPMP/SWP/997/96), Руководство по доклинической
оценке противоопухолевых лекарственных препаратов (CPMP/SWP/997/96)). Руководством также
распространяется на растительные препараты.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) и
Дополнением I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции и всеми применимыми
руководствами ICH и КМЛП. Руководство также распространяется на заявления о получении
разрешения на проведение клинических исследований, соответствующих Директиве 2001/20/EC в
действующей редакции.
В отношении содержания животных следует также учитывать Директиву Совета о благополучии
животных 86/609/EEC1
и Решение Совета по Европейской конвенции о защите позвоночных
животных (1999/575/EC).
4. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
Исследования токсичности при многократном введении должны проводиться в соответствии с
положениями о надлежащей лабораторной практике (GLP), предусмотренными Директивами
Совета 87/18/EEC2
и 88/320/EEC3
.
1
Заменена Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и Совета от 22 сентября 2010 г. о защите
животных, используемых в научных целях.
2
Заменена Директивой 2004/10/EC Европейского парламента и Совета от 11 февраля 2004 г. о гармонизации
законов, постановлений и административных положений, затрагивающих применение принципов
надлежащей лабораторной практики и верификацию их применения при испытаниях химических веществ.
3
Заменена Директивой 2004/9/EC Европейского парламента и Совета от 11 февраля 2004 г. об инспекции и
верификации надлежащей лабораторной практики (GLP).

4. 4
Дизайн исследования, включая выбор испытуемых видов животных, дозы, путь и частоту
введения, должен основываться на доступных фармакодинамических, фармакокинетических и
токсикологических сведениях, а также предлагаемом клиническом применении. Исследователь
должен обосновать выбранный дизайн исследования.
5. ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КАЧЕСТВУ СУБСТАНЦИИ
5.1. Качество субстанции
Необходимо идентифицировать каждую серию, использованную в исследованиях токсичности при
многократном введении. В отношении каждой серии необходимо указать физико-химические
характеристики и сертифицировать их, а также указать стабильность материала. Более того,
необходимо знать стабильность субстанции в испытуемой лекарственной форме. Субстанция,
используемая в исследованиях токсичности при многократном введении, должна обладать, по
меньшей мере, схожим профилем или содержанием примесей, что и препарат, предназначенный
для медицинского применения (в клинических исследованиях и в гражданском обороте). Если
примеси лекарственного препарата, предназначенного для введения в оборот, существенно
отличаются от примесей испытуемых серий как по качеству, так и по количеству, может
потребоваться дальнейшая их квалификации (см. Руководства по примесям: Примеси в новых
фармацевтических субстанциях (CPMP/ICH/2737/99 (октябрь 2006); ICH Q3A(R2)) и Примеси в
новых лекарственных препаратах (CPMP/ICH//2738/99 (июнь 2006); Q3B(R2)).
5.2. Вспомогательные вещества
Необходимо изучить токсичность и фармакокинетику вспомогательного вещества, впервые
используемого в фармацевтических целях. В принципе, необходимо провести те же основные
исследования, что и в отношении новой фармацевтической субстанции.
В определенных случаях, могут потребоваться исследования фармацевтической субстанции
вместе со вспомогательным(и) веществом(ами), используемым(и) в готовом препарате.
6. ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ОТНОСИТЕЛЬНО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ
ЖИВОТНЫХ
6.1 Вид животных
Среди стандартных видов лабораторных животных, используемых в токсикологических
испытаниях, выбор вида животных должен основываться на его схожести с человеком по
фармакокинетическому профилю, включая биотрансформацию. Необходимо обеспечить
экспозицию основного(ых) метаболита(ов) человека. Если это недостижимо в исследованиях
токсичности с исходным соединением, необходимо предусмотреть отдельные исследования с
метаболитом(ами). Если вводимый препарат является пролекарством, необходимо показать его
преобразование в действующее вещество у исследуемого вида животных.
Выбранный вид животных должен, по возможности, отвечать на первичное фармакодинамическое
действие субстанции.
В определенных случаях, например, когда фармакодинамическое действие само по себе приводит
к развитию токсических эффектов, могут потребоваться исследования на моделях заболевания.
6.2. Пол
Необходимо, как правило, использовать самцов и самок в равных количествах.
6.3. Размер сравниваемых групп
Размер экспериментальной группы должен быть достаточным, чтобы провести полноценную
научную интерпретацию полученных данных. Однако следует также помнить об этических и
практических аспектах. Необходимо предусмотреть следующее:

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097