R&D, drug development

1. Лекция 1.
Основные направления
поиска новых лекарственных
средств
1

2. Введение
С древних времен основными источниками получения лекарственных средств
были растения, животные, минералы.
В середине XIX в. к ним прибавился новый источник — химический синтез.
В начале XX в. приобрел распространение иммунологический способ
получения лекарственных средств в виде антитоксических и антимикробных
сывороток, вакцин.
В 40-х годах XX в. была разработана технология получения антибиотиков из
почвенных грибов.
С 80-х годов получают комплексные и индивидуальные препараты с помощью
биотехнологии, генной инженерии.
В настоящее время лекарственные средства разрабатываются на основе
компьютерного моделирования, киберфизических систем и искусственного
интеллекта.
2

3. Основные направления создания новых ЛС
Возможны два направления в создании новых лекарственных веществ: направленный
поиск и эмпирический поиск.
Направленный поиск заключается в теоретическом предсказании биологической
активности вещества на основе исследования ее связи с химической структурой.
Эмпирический поиск осуществляется классическим методом проб и ошибок. Исходя из
эмпирически установленных закономерностей о влиянии тех или иных
функциональных групп на биологическую активность, осуществляют синтез ряда
соединений.
• Удача, случайные находки
• Химическая модификация
• Скрининг
• Рациональный драг-дизайн
ХХ век
ХХI век
3

4. Этапы разработки лекарственных средств
4

5. Общая схема эмпирической разработки лекарственного вещества
Отсевы потенциальных
лекарственных веществ (ПЛВ)
основаны на плохих
параметрах их
фармакокинетического
поведения в организме
больного – на их
неудотворительной абсорбции,
распределении, метаболизме,
элиминировании из организма
и токсичности. Все ПЛВ
должны соответствовать
основным принципам АРМЭТ
(по-английски это сокращение
пишется “ADMET” и
расшифровывается
следующим образом:
Adsorption – Distribution –
Metabolism – Elimination –
Toxicity).
5

6. Получение новых лекарственных средств - это сложный и многоэтапный процесс, который включает в себя
несколько основных направлений и этапов. Вот основные этапы разработки новых лекарственных средств:
1. Открытие: Этот этап включает в себя базовые исследования, направленные на выявление новых молекул или
биологически активных соединений, которые могут иметь потенциальное лекарственное действие. Это может
включать в себя исследования в лабораторных условиях, использование вычислительных методов и анализ
данных.
2. Доклинические исследования: После открытия потенциального лекарства проводятся доклинические
исследования на клеточном и животном уровне, чтобы оценить безопасность и эффективность вещества. Это
также включает в себя изучение фармакологических свойств и токсичности.
3. Клинические исследования: Если доклинические исследования успешны, то лекарство переходит к клиническим
испытаниям на людях. Эти испытания разделены на три фазы:
1. Фаза I: Оценка безопасности и переносимости на небольшой группе здоровых добровольцев.
2. Фаза II: Оценка эффективности и безопасности на более крупной группе пациентов с определенным
заболеванием.
3. Фаза III: Расширенные клинические исследования на больших группах пациентов для подтверждения
эффективности и безопасности.
4. Подача заявки на регистрацию: После успешного завершения клинических исследований компания-
разработчик подает заявку на регистрацию лекарства в соответствующем регулирующем органе, таком как
НЦЭЛС и ККМФД (Казахстан), FDA (в США) или EMA (в Европе).
5. Регистрация и производство: После одобрения заявки начинается производство и регистрация лекарства, а
также разработка упаковки и маркетинговая подготовка.
6. Мониторинг и фаза IV: После выпуска лекарства на рынок проводится мониторинг его безопасности и
эффективности в реальных условиях использования (фаза IV).
Этот процесс является долгосрочным и дорогостоящим, и не все потенциальные лекарства проходят через все этапы
успешно. Открытие новых лекарственных средств требует совместных усилий фармацевтических компаний,
академических исследовательских учреждений и регулирующих органов.
6

7. В настоящее время поиск новых лекарственных препаратов начинается с расшифровки структуры генов,
кодирующих белки, ответственные за проявление тех или иных биологических функций. Затем эти “мишени”
(targets) получают в чистом виде и создают специальные тестовые системы, позволяющие уже не in vivo, а
микрометодами, in vitro, определять биологическую активность как давно синтезированных так и вновь
получаемых веществ.
Таким образом находят биологически активную структуру (hit compounds), которую модифицируя преобразуют в
соединение-лидер (lead compounds), в результате оптимизации свойств которого получают лекарственное
соединение (clinical candidate). Схематично этот процесс можно выразить следующим образом:
7

8. Биохимическая классификация
исследуемых в настоящее время
биологических мишеней
Бoльшую (>60%) долю рецепторов составляют мембранные G-рецепторы
(GPCR, G-protein coupled receptors) 8
Мишень (target) – молекула, с
которой физиологически
активное
вещество(лекарство)взаимодей
ствует (связывается) в
организме и, как правило,
временно изменяет ее
функцию. Основные
молекулярные мишени
лекарств: липиды,
нуклеиновые кислоты, белки.

9. При дизайне потенциальных ЛВ часто пользуются эмпирическими рекомендациями.
Одним из известных в литературе критериев подобия вещества лекарственному (drug-
likeness) является “правило Липинского” (этот принцип подобия разработан в период с
1997 г. по 2001 г.). Оно действует для пероральных лекарственных средств, принимаемых
чаще всего в виде таблеток. Фармакокинетические исследования множества действующих в
клинике ЛВ действительно показали, что в большинстве случаев пероральное введение
потенциальных ЛВ будет эффективно (с вероятностью 90%), если предлагаемое в качестве
лекарства вещество соответствует “правилу пяти” хотя бы по трём пунктам:
1) имеет молекулярную массу не более 500 (хотя, по другим данным это ограничение не
существенно);
2) содержит в своей структуре суммарно не более 10 атомов азота и/или кислорода в
качестве акцепторов Н-связи;
3) содержит не более пяти групп ОН и/или NH в качестве доноров Н-связи;
4) достаточно растворимо в воде (величина логарифма P – коэффициента распределения
между 1-октанолом и водой – не превышает 5);
5) не имеет слишком большой конформационной подвижности (не более десяти
ротаторов – связей со свободным вращением).
Эти правила помогают предсказать, насколько легко лекарственное вещество может
проникать в клетки и ткани организма, что важно для эффективности лекарства.
9

10. Эти фармакокинетические “липофильные” правила пяти не укладываются
те ПЛВ, которые могут транспортироваться через клеточные мембраны
специальными эндогенными транспортными белками (активный
транспорт). Позднее были введены некоторые уточняющие поправки и
дополнения (молекулярная масса может достигать любых значений если:
а) общее число Н-доноров и Н-акцепторов не превышает 12;
б) ПЛВ содержит не более 10 ротаторов;
в) площадь полярной поверхности молекулы ПЛВ не превышает 120-140
квадратных ангстремов, чтобы быть достаточно липофильной для
прохождения в кровь через пассивную стадию абсорбции в малом
кишечнике).
10
Правило Вебера
Правило Липински и Вебера – «drug-likeness» концепции, где конечное соединение должно быть похоже на
лекарство.

11. Но существует и другая «lead-likness» концепция.
Концепция применяется при hit to lead optimization оптимизации хита и
оптимизации лидера.
Согласно требованиям этой концепции, соединения лидеры должны обладать
следующим набором свойств
1. Быть синтетически доступными, сохраняя при этом возможность генерации
комбинаторных библиотек ближайших структурных аналогов, что необходимо
для оптимизации структуры лидера на его пути к конечной лекарственной
субстанции
2. Принадлежать определенному ряду (желательно комбинаторному)
структурно родственных соединений с известной активностью, для которых
определены правила зависимости «структура активность».
3. Обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами, связанными
с проникновением через стенки желудочно-кишечного тракта, тканевым
распределением, метаболизмом и экскрецией.
4. Обладать минимальной токсичностью, кроме того, соединение лидер
должно обладать высокой селективностью действия по отношению к
биомишени и не должно иметь множественную физиологическую активность.
11

12. Основные пути направленного поиска новых ЛС:
1. Выделение и изучение БАВ из природных
источников
Этот метод включает в себя исследование природных
источников, таких как растения, микроорганизмы и
животные, для поиска биологически активных
молекул. Эти молекулы могут быть дальше
изолированы и использованы для создания новых
лекарств. Пример: Артемисинин, извлеченный из
растения Artemisia annua (Полынь однолетняя),
использованный в антималярийных препаратах.
2. Химическое модифицирование структуры
известных синтетических и природных БАВ
Этот подход включает в себя изменение химической
структуры существующих лекарственных молекул
для улучшения их фармакологических свойств. Это
может быть связано с улучшением биодоступности,
снижением токсичности или увеличением
эффективности лекарства.
Пример: Производные морфина, такие как оксикодон
(применяется как обезболивающее средство,
например, в лекарствах OxyContin).
12

13. 3. Выделение фармакофорной группы
известного ЛВ в молекулу нового
вещества
Фармакофор - это структурная или
химическая часть молекулы, которая
отвечает за взаимодействие с конкретной
биологической мишенью и обеспечивает
желаемую фармакологическую активность.
Структурная формула Прасугрел
Пример: Прасугрел был разработан с учетом
фармакофорной группы, открытой в клопидогреле, и был
предназначен для улучшения лечебного эффекта у
пациентов, у которых клопидогрель мог оказаться менее
эффективным. Фармакофорная группа в клопидогреле - это
тиенопиридиновый остаток. Он отвечает за способность
клопидогрела ингибировать агрегацию тромбоцитов и
предотвращать образование тромбов. 13

14. 4. Принцип молекулярного моделирования.
Принцип моделирования молекул в поиске новых ЛС заключается в использовании
компьютерных методов и моделей для создания и анализа трехмерных структур и
взаимодействий молекул с целью идентификации потенциальных лекарственных
соединений. Этот процесс включает в себя следующие шаги:
1. Сбор данных: Начинается с сбора данных о структуре и химических свойствах
биологических мишеней (например, белков или ферментов), связанных с
конкретным заболеванием, а также о известных лекарственных соединениях и их
взаимодействиях с мишенью.
2. Построение структурных моделей: Создаются трехмерные модели молекул мишени
и лекарственных соединений на компьютере. Это может включать в себя
использование данных о структуре, синтезе и свойствах молекул.
3. Докинг (привязка): Молекулы лекарственных соединений "докируются" к
структурной модели мишени с целью определения, как они взаимодействуют и
какие у них есть вероятные места связывания.
4. Анализ взаимодействий: Моделирование позволяет анализировать взаимодействия
между молекулами лекарств и мишенью, включая химические связи и
энергетические характеристики.
5. Оптимизация лекарственных соединений: На основе результатов моделирования
можно внести изменения в структуру лекарственных соединений с целью
улучшения их активности и специфичности взаимодействия с мишенью.
14

15. Напомним, что по современным представлениям молекулярным дизайном называют (с
подачи Жан-Мари Лена) молекулярное конструирование синтетических потенциально
биологически активных веществ и активных центров рецепторной биомолекулы путём
правильного, рационального (на основе главным образом данных РСА) компьютерного
манипулирования их геометрическими и энергетическими параметрами. Это осуществляется с
целью добиться высокой степени комплементарности между рецептором и потенциального
лекарственного вещества (ПЛВ) и обеспечить высокую биоактивность последнего.
французский химик,
основоположник
супрамолекулярной химии
Супрамолекулярная (надмолекулярная) химия (Supramolecular
chemistry, Супермолекулярная химия) — междисциплинарная
область науки, включающая химические, физические и
биологические аспекты рассмотрения более сложных, чем
молекулы, химических систем, связанных в единое целое
посредством межмолекулярных (нековалентных: ван-дер-Ваальсова
связь, водородная связь, электростатическая связь, а также эффекты
влияния среды) взаимодействий.
Молекулярное моделирование - это метод в рамках
компьютерного моделирования, который фокусируется на
молекулярных и атомарных деталях
15

16. Примеры ЛС, которые были разработаны с использованием методов компьютерного моделирования молекул:
Осельтамивир (Tamiflu) используется для
лечения гриппа. Было введено на рынок в 1999 г.
Ралоксифен (Evista)
применяется для лечения и
профилактики остеопороза и рака
молочной железы у женщин
после менопаузы. Был введен на
рынок в США в 1997 году.
Ибрутиниб (Imbruvica) был
разработан для лечения
различных форм лейкемии и
лимфомы. Было
зарегистрировано в США 13
ноября 2013 года.
Адуктарви (Aducanumab),
также известное как Aduhelm,
было зарегистрировано в
США 7 июня 2021 года. Это
лекарство разработано для
лечения болезни Альцгеймера
и стало одним из немногих
лекарств, одобренных для
этого нейродегенеративного
заболевания в последние
десятилетия. 16

17. 5. Принцип создания ЛВ на основе естественных метаболитов
(концепция пролекарство (prodrug))
Лекарственное средство при поступлении в
организм под действием ксенобиотиков
(ферменты, защищающие организм от чужеродных
веществ) превращаются в метаболиты. Часто
лечебный эффект оказывают активные
метаболиты, а не сами препараты. В этом случае
ЛП называют пролекарством, которое само по себе
не обладает лечебным эффектом, но имеет такие
структурные элементы, которые позволяют ему
легко преодолевать в организме защитные барьеры
и точно доставляться в больной орган. При
попадании в биомишень это пролекарство
метаболизируется и превращается в истинное
лекарство.
Пролекарсто состоит из двух компонентов:
промедикамент (prodrug moiety/promoiety) и
активное лекарственное вещество (active drug).
17

18. Примеры пролекарств:
1. Леводопа (Levodopa) используется для лечения болезни Паркинсона. Она преобразуется в
организме в дофамин, нейротрансмиттер, который недостаточно продуцируется у
пациентов с Паркинсоном.
2. Аспирин (аспирин) является одним из самых известных пролекарств. Его активным
ингредиентом является ацетилсалициловая кислота. Однако при приеме аспирина
происходит гидролиз ацетилсалициловой кислоты до салициловой кислоты, которая
обладает антиболевыми и противовоспалительными свойствами.
3. Эналаприл (Enalapril) является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента
(АПФ), который используется для лечения гипертонии и сердечной недостаточности.
Эналаприл сам по себе не активен и метаболизируется в активную форму эналаприлат.
4. Кодеин (Codeine) используется как анальгетик и антитуссив. Он метаболизируется в
морфин в организме, что является его активной формой.
5. Ингибиторы протонной помпы (Proton Pump Inhibitors, PPIs): Препараты, такие как
омепразол (Omeprazole) и лансопразол (Lansoprazole), используются для лечения язв и
рефлюкса кислоты. Они метаболизируются в активные формы, которые подавляют
выделение желудочной кислоты. Активной формой омепразола является его метаболит -
сульфениломепразол (Sulphenyl Omeprazole). Процесс активации омепразола происходит в
желудке под воздействием желудочной кислоты. В результате этой реакции омепразол
преобразуется в сульфениломепразол, который является активным ингибитором протонной
помпы.
18

19. Пролекарства (prodrugs) разнообразны и могут классифицироваться по разным признакам:
1. Промойетные пролекарства (Promoiety Prodrugs): В этом типе пролекарств активное
лекарственное вещество связано с химической группой (промойетом), которая способствует более
эффективному транспорту или метаболизму лекарства. Промойет может быть удален в организме,
чтобы активировать лекарство. Препарат Лизиноприл является промойетным пролекарством для
Эналаприла. Он превращается в активную форму в организме.
2. Биоразлагаемые пролекарства (Biodegradable Prodrugs): Эти пролекарства разрабатываются так,
чтобы они могли разлагаться в организме, высвобождая активное лекарство. Это позволяет
контролировать высвобождение лекарства во времени. Препараты гидрокодона битартрата и
ацетоминофена (Норко 5/325 и Викодин) разлагается в организме, высвобождая гидрокодон и
ацетаминофен, используется для управления болевыми ощущениями.
3. Самоактивирующиеся пролекарства (Self-Activating Prodrugs/SAPD): Эти пролекарства могут
активироваться сами по себе без вмешательства метаболических процессов организма, например, под
воздействием физических или химических условий. Примером может служить препарат
Циклофосфамид - это антираковое лекарство, которое широко используется в онкологии для лечения
различных видов рака. Этот препарат обладает промойетными свойствами и активируется в
организме путем гидролиза (реакции с водой). В результате гидролиза "Cyclophosphamide" образует
активный метаболит, который оказывает цитотоксическое действие на раковые клетки.
4. Пролекарства с улучшенной биодоступностью (Prodrugs for Enhanced Bioavailability): Эти
пролекарства разрабатываются для улучшения усвоения лекарства организмом. Например, они могут
увеличивать растворимость лекарства или уменьшать его разрушение в желудке. Препарат Напроксен
натрия имеет лучшую биодоступность по сравнению с Напроксен благодаря более высокой
растворимости, что делает его более эффективным при лечении боли и воспаления.
19

20. 5. Пролекарства для снижения побочных эффектов (Prodrugs for Reduced Side
Effects): Эти пролекарства разрабатываются для снижения токсичности или
побочных эффектов активного лекарства, путем управления его метаболизмом.
Препарат Месалазин используется для лечения воспалительных заболеваний
кишечника. Он разработан так, чтобы минимизировать побочные эффекты,
связанные с употреблением салицилата.
6. Пролекарства для лечения инфекций (Prodrugs for Antimicrobial Therapy):
Эти пролекарства используются для лечения инфекций и разрабатываются так,
чтобы они активировались в присутствии микроорганизмов, таких как бактерии.
Препарат Осельтамивир для лечения гриппа.
7. Пролекарства для доставки лекарств в определенные органы или ткани
(Prodrugs for Targeted Drug Delivery): Эти пролекарства разрабатываются для
специфической доставки лекарств в целевые органы или ткани в организме, что
может уменьшить системные побочные эффекты Препарат Доксорубицин
Липосомальный (Doxorubicin Liposome) при лечении рака.
8. Пролекарства для улучшения стойкости лекарства к метаболизму (Prodrugs
for Enhanced Metabolic Stability): Эти пролекарства разрабатываются для защиты
лекарства от быстрого метаболизма в организме, что позволяет продлить его
действие. Препарат Аллопуринол для лечения подагры.
20

21. 6. Концепция антиметаболитов
Принцип работы антиметаболитов сводится к тому, что они вводят в организм соединения, которые структурно похожи на
нормальные метаболические молекулы.
Основные черты концепции антиметаболитов включают:
Структурная схожесть с метаболитами: Антиметаболиты имеют структурную схожесть с естественными метаболитами,
такими как витамины, нуклеотиды или аминокислоты. Это позволяет им встраиваться в метаболические пути клеток.
Конкурентное действие: Антиметаболиты конкурируют с натуральными метаболитами за участие в метаболических
реакциях. Поскольку они структурно похожи на метаболиты, клетки могут включать их в процессы, что может нарушить
нормальный метаболизм.
Влияние на клеточное деление: Многие антиметаболиты воздействуют на клеточное деление, их основное использование
связано с лечением рака. Они могут замедлять или подавлять рост раковых клеток.
Токсичность для быстрорастущих клеток: Поскольку антиметаболиты оказывают влияние на быстрорастущие клетки, они
также могут быть применены при лечении других заболеваний, таких как ревматоидный артрит или псориаз.
Примеры антиметаболитов включают:
• Метотрексат: Этот препарат является антиметаболитом фолиевой кислоты и используется для лечения рака, ревматоидного
артрита и других заболеваний.
• Флуорурацил: Этот антиметаболит вмешивается в синтез нуклеиновых кислот и используется в химиотерапии при лечении
рака, включая рак груди и рак кишечника.
• 6-Меркаптопурин: Этот препарат используется в лечении лейкозов и аутоиммунных заболеваний и вмешивается в
образование нуклеотидов. 21

22. Строение вириона ВИЧ.
Точками воздействия (биомишенями) лекарственных веществ на ВИЧ могут быт:
капсида (ее разрушение), нуклеиновая кислота – НК (ее мутация, ингибирование
или разрыв) и, наконец, ферменты, которые участвуют в репликации НК.
Некоторые синтетические лекарственные вещества (например, группа
нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы 4-8), используемые против
СПИДа, имеют нуклеозидную или близкую к ней природу. Они считаются
антиметаболитами, которые могут "спутать карты" вирусной НК, встраиваясь в неё.
Подобная модификация останавливает дальнейший рост НК, т. к. в рибозильном
цикле (или аналогичном ему гетероцикле) отсутствует группа ОН, которая
необходима для фосфорилирования.
22

23. 7. Методология комбинаторной химии
Принцип комбинаторной химии
позволяет создавать большое
количество различных химических
соединений (комбинаторные
библиотеки) и исследовать их на
предмет биологической активности.
В отличие от классического подхода
«одно соединение за другим», главный
принцип комбинаторной химии — это
одновременный синтез всей
библиотеки («параллельный синтез»).
Классический органический синтез
В принципе все реакции можно провести в одной
колбе, после чего получится смесь из ста продуктов.
Эта ситуация, немыслимая для классического
синтеза и традиционных биологических испытаний,
оказалась вполне обычной для комбинаторной
химии. Ведь ещё одна революционная
особенность HTS-технологии состоит в том, что
можно тестировать не каждое соединение
по отдельности, а смесь веществ.
Комбинаторный органический синтез 23

24. Комбинаторный синтез используется в основном в двух направлениях:
1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата
Если необходимо получать большое число производных, аналогичных по строению
соединению-лидеру и (или) улучшать активность соединения-лидера, то
комбинаторный синтез позволяет быстро получать аналоги, которые только слегка
отличаются по строению с лидером.
2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата
Поиск нового соединения-лидера является движущей силой развития
комбинаторного синтеза. Столкнувшись лицом к лицу с множеством новых
мишеней, фармацевтические компании испытывают проблему с идентификацией
функций каждой мишени, нахождения соединения-лидера для каждой мишени и
оптимизации строения лидера по возможности быстрее. Здесь появляется реальная
необходимость в комбинаторном синтезе. Он обеспечивает получение огромного
количества соединений, но кроме этого при таких объемах синтеза повышается
шанс нахождения новых соединений-хитов. Успех достигается применением новых
технологий органического синтеза.
24

25. Существует два возможных пути реализации синтеза библиотек соединений – жидкофазный синтез и
синтез на твердых подложках (твердофазный синтез). Последний имеет значительно большее
распространение из-за его достаточной простоты и возможности автоматизации.
Жидкофазный синтез
Преимущества:
•Жидкофазный синтез возможен при использовании всех известных синтетических методов без каких либо
ограничений
•Реакция проходит в гомогенных условиях
•Можно легко использовать нагревание
•Реакцию можно контролировать
•Возможна очистка и анализ продуктов реакции на каждой стадии
Недостатки:
После окончания реакции все целевые соединения и побочные продукты находятся в смеси и требуется их
разделение
При использовании избытка реагентов, для достижения хороших выходов продуктов, эти реагенты
необходимо тщательно очищать
В том случае, если реагенты, продукты и побочные соединения невозможно перегнать или они не выпадают в
осадок, их можно разделить или очистить только экстракцией или хроматографически, что обычно требует
большого времени
Автоматизация процессов очистки соединений в растворе весьма затруднительна
25

26. Все это приводит к тому, что жидкофазный способ создания библиотек относительно мало
распространен.
Твердофазный синтез
В начале 60-х годов был предложен новый подход к решению проблем выделения и очистки,
возникающих в пептидном синтезе. Автор открытия этого подхода, Роберт Брюс Меррифилд
предложил собирать пептидную цепь постадийно, причем во время синтеза цепь должна
быть одним концом привязана к твердому носителю. В результате выделение и очистка
промежуточных и целевых производных пептидов сводились просто к фильтрованию и
тщательной промывке твердого полимера для удаления всех избыточных реагентов и
побочных продуктов, остающихся в растворе. Такая механическая операция может быть
выполнена количественно, легко стандартизируется и может быть даже автоматизирована.
Твердофазная техника приводила к существенной экономии труда и времени, необходимых
для пептидного синтеза. Так, например, ценой значительных усилий Хиршмен с 22
сотрудниками завершили выдающийся синтез фермента рибонуклеазы (124
аминокислотных остатка) с помощью традиционных жидкофазных методов. Почти
одновременно тот же белок был получен путем автоматизированного твердофазного синтеза.
Во втором случае синтез, включающий 369 химических реакций и 11 931 операцию, был
выполнен двумя участниками (Гатте и Меррифилд) всего за несколько месяцев (в среднем до
шести аминокислотных остатков в день присоединялись к растущей полипептидной цепи).
Последующие усовершенствования позволили построить полностью автоматический
синтезатор.
Метод Меррифильда и послужил основой для нового направления органического синтеза –
комбинаторной химии.
26

27. Необходимыми условиями проведения твердофазного синтеза, кроме наличия
нерастворимой полимерной подложки, инертной в реакционных условиях, являются:
• Присутствие якоря или линкера – химической функции, обеспечивающей связь
подложки с наносимым соединением. Он должен ковалентно связан со смолой. Якорь
также должен являться реакционно-способной функциональной группой для того,
чтобы субстраты могли взаимодействовать с ним.
• Связь, образующаяся между субстратом и линкером должна быть стабильна в
условиях реакции.
• Должны существовать способы разрыва связи продукта или интермедиата с
линкером.
Линкер – это молекулярный фрагмент, ковалентно
связанный с твердой подложкой. Он содержит
реакционноспособные функциональные группы, с
которыми взаимодействует первый реагент и который в
результате становится связанным со смолой. Образующаяся
связь должна быть стабильной в реакционных условиях, но
легко разрываться на конечной стадии синтеза.
Различные линкеры используются в зависимости от того,
какая функциональная группа присутствует в субстрате и от
того, какая функциональная группа должна быть
сформирована в конце процедуры.
С помощью принципов и приемов
комбинаторной химии за первые 20 лет её
существования (с 1992 по 2012 г.) создано
около 50 млн. новых органических веществ
(напомним, что за предыдущие 165 лет
существования органического синтеза – за
период с 1825 г. по 1990 г., – было
синтезировано всего около 10 млн. веществ).
27

28. ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ КОМБИНАТОРНОГО СИНТЕЗА
Микроволновые реакторы INITIATOR предназначены для автоматизации проведения химических
превращений в интервале температур 40-250°С (2-5 °С/сек) и давлении до 20 атм. Реакции
осуществляются в сосудах с магнитными мешалками четырех размеров от 0,2 до 20 мл. В
приборах с автосамплером (8 или 60 позиций) сосуды подаются в реактор автоматически любых
размеров, в любой последовательности.
28

29. • Флеш-хроматография - это усовершенствованный процесс традиционной
жидкостной колоночной хроматографии среднего и низкого давления.
• Использование готовых упакованных пластиковых картриджей и техники
аксиального/радиального сжатия взамен традиционных стеклянных колонн
значительно увеличило производительность, эффективность и воспроизводимость
процессов разделения. 29

30. Параллельный синтез
Установки параллельного синтеза представляют собой рабочие станции для одновременного проведения
нескольких экспериментов в небольших объемах при нагревании и охлаждении с возможностью работы
под вакуумом или в атмосфере инертного газа.
30

31. 8. Принцип функциональной геномики и протеомики.
1.Геномика в поиске лекарств:
1. Идентификация генетических мишеней: Геномика позволяет исследователям идентифицировать гены, которые
связаны с различными заболеваниями. Это может быть сделано путем анализа геномов пациентов с конкретными
болезнями и выявления генетических вариантов, которые предрасполагают к развитию этих заболеваний.
2. Изучение генных сетей: Геномика также позволяет исследовать взаимодействия между генами и биологическими
процессами. Изучение генных сетей может помочь выявить ключевые участники в патологических процессах и
разработать лекарства, которые могут модулировать эти сети.
3. Фармакогеномика: Геномика также используется для определения, как генетические различия между пациентами
могут влиять на их реакцию на лекарства. Это позволяет персонализировать лечение, выбирая наиболее
подходящие лекарства и дозировки для каждого пациента.
2.Протеомика в поиске лекарств:
1. Идентификация белковых мишеней: Протеомика позволяет исследователям идентифицировать и количественно
оценивать белки, которые присутствуют в здоровых и патологически измененных тканях или клетках. Это помогает
выявить белковые мишени, связанные с конкретными болезнями.
2. Мониторинг белковых взаимодействий: Протеомика позволяет изучать взаимодействия между белками, что
может помочь в поиске ключевых белковых комплексов, ответственных за развитие заболеваний.
3. Поиск биомаркеров: Протеомика используется для поиска биомаркеров, которые могут быть использованы для
диагностики болезней и оценки их тяжести. Биомаркеры также могут служить для мониторинга эффективности
лечения.
4. Разработка белковых лекарств: Протеомика может помочь в идентификации белков, которые могут быть
целевыми объектами для новых лекарственных средств. Это позволяет разрабатывать белковые лекарства и
антитела.
Интеграция геномики и протеомики позволяет исследователям более глубоко понимать
молекулярные механизмы заболеваний и идентифицировать новые потенциальные мишени для
лекарственных средств.
31

32. В настоящее время основной задачей становится нахождение генов,
контролирующих биосинтез белковых молекул (включая биорецепторы),
которые являются биомишенями уже известных веществ.
Примером исследований по принципу функциональной геномики и протеомики
может служить определение гена, кодирующего белок мозга, который является
структурным аналогом биорецептора нейромедиаторного вещества –
серотонина. Оказалось, что один из самых популярных в н.в. антидепрессантов –
прозак (флуксетин), так же как и медиатор ЦНС серотонин, взаимодействует как с
мозговым, так и с рецепторным белками.
N
H
O
H
CH2CH2NH2
CF3
O CH-CH2CH2NH-Me
серотонин прозак
32

33. Подобное открытие позволит получить методом генной инженерии часть
мозгового белка и использовать его для тестирования на антидепрессантную
активность синтетические соединения нового поколения, которые имеют
стереохимические особенности, отвечающие топографии биорецептора.
На 2002 г. стало известно строение геномов нескольких десятков патогенных
бактерий, что также открывает новую перспективу для синтеза антибактериальных
препаратов мощного узконаправленного действия.
33

34. Наука, изучающая весь набор эндогенных белков организма, их структуры,
их биосинтез и метаболизм, называется протеомикой. Установлением
функций, которые они выполняют в организме, занимается функциональная
протеомика. Протеом человека содержит около полумиллиона белков. то же
время методом РСА установлена молекулярная и кристаллическая структура
лишь более десяти тысяч из них. Точное строение остальных белков и
особенно их функций пока не известно, что подчёркивает огромную
сложность дизайна ПЛВ, которые должны взаимодействовать с ними.
Протеомика решает следующие задачи. Это прежде всего идентификация
всех белков данного организма и установление их строения. Затем
определяются пути биосинтеза и метаболизма каждого эндогенного белка и
изучаются место его экспрессии.
На сайтах http://www.hupo.org и
http://en.wikipedia.org/wiki/Proteomics представлены данные о
белках и протеомах отдельных органов в норме и при
заболеваниях мозга, печени, плазмы крови, сердца и
стволовых клеток. В них же имеются данные о выделении и
идентификации белков, об установлении
последовательности АКО в белках и изучении их вторичных,
третичных и четвертичных структур. 34

35. Лекарства, полученные путем геномики и протеомики, часто разрабатываются с учетом более точного понимания
биологических механизмов заболеваний и молекулярных мишеней. Вот несколько примеров таких лекарств:
1. Иматиниб (Gleevec):
Механизм действия: Иматиниб был разработан для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), смешанного
соединительнотканного дисплазии и некоторых других раковых заболеваний. Этот препарат является ингибитором
тирозинкиназы BCR-ABL, который играет ключевую роль в развитии ХМЛ.
2. Транкриптом (Антранилептон):
Механизм действия: Транкриптом был разработан для лечения меланомы с браф-мутацией. Этот лекарственный
препарат является ингибитором мутированной белка браф, который участвует в регуляции клеточного роста.
3. Гливек (Иматиниб):
Механизм действия: Гливек разработан для лечения хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ). Он является
ингибитором тирозинкиназы BCR-ABL, молекулярной мишени, которая играет важную роль в развитии ХМЛ.
4. Тразтузумаб (Герцептин):
Механизм действия: Тразтузумаб используется для лечения рака груди, выражающего гер2-неуровень экспрессии.
Этот препарат является моноклональным антителом, которое направлено против гер2-положительных клеток.
5. Рамуцерумаб (Цимзиа):
Механизм действия: Рамуцерумаб используется для лечения некоторых видов рака желудка и геэсофагеального
перехода. Этот препарат является моноклональным антителом, которое блокирует сигнальный белок HER2, часто
связанный с раком желудка и пищевода.
6. Пембролизумаб (Кейтруда):
Механизм действия: Пембролизумаб используется для иммуноонкологической терапии различных видов рака,
включая меланому, немалоклеточный рак легких и другие. Этот препарат является ингибитором белка PD-1, который
блокирует иммунные ответы опухолей и способствует активации иммунной системы.
35

36. Игра правда - неправда
36
Основным направлением поиска новых ЛС ХХ века был только химический синтез
Возможны 2 направления в поиска новых ЛС: направленный и эмпирический
Эмпирический поиск лекарств осуществляется методом проб и ошибок
Вещества хит это соединение с активной биологической структурой
Таргет это молекула с которой физиологически активное вещество
взаимодействует в организме и временно изменяет ее свойства
Вещество кандидаты это вещества которых оптимизируют в вещества лидеры
Пролекарство химическая форма ЛС, которая в биосредах в результате
метаболитических процессов превращается в действующее ЛС
Пролекарство состоит из активного вещества и ферментов
Фармакофор – это структурная часть ЛС, которая обеспечивает фармкологическое
действие

37. Игра правда - неправда
37
Антиметаболиты имеют структурную схожесть с органическими кислотами
Антиметаболиты оказывают влияние на клеточное деление
Антиметаболиты конкурируют с натуральными метаболитами за участие в
метаболических реакциях
Молекулярное моделирование это метод компьютерного моделирования
Молекулярное моделирование используют для создания 3D структур молекул
Молекулярное моделирование используют для оценки высвобождения активного
вещества