[Methodological issues in Confirmatory Clinical Trials planned with an adaptive design]
Пояснительное письмо по методологическим вопросам при проведении подтверждающих клинических исследований с адаптивным дизайном
Особенности разработки лекарственных препаратов в психиатрииidkpharma
Доклад ИФАРМА на III Всероссийской конференции «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств и клинических испытаний медицинских изделий».
Кластер биомедицинских технологий Фонда «Сколково» совместно с компаниями ОСТ Рус и GCT впервые провел в Гиперкубе образовательный семинар «Вывод медицинского препарата на рынок: от доклиники к регистрации. Практические аспекты».
Особенности разработки лекарственных препаратов в психиатрииidkpharma
Доклад ИФАРМА на III Всероссийской конференции «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств и клинических испытаний медицинских изделий».
Кластер биомедицинских технологий Фонда «Сколково» совместно с компаниями ОСТ Рус и GCT впервые провел в Гиперкубе образовательный семинар «Вывод медицинского препарата на рынок: от доклиники к регистрации. Практические аспекты».
Клиническое изучение фармакокинетики терапевтических белковPHARMADVISOR
[Guideline on the Clinical Investigation of the Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins]
Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков
Использование современных статистических подходов для повышения качества суде...Sergey Kuzmin
Автор рекомендует использовать методы статистического анализа и теории распознавания образов, алгоритмизации процесса экспертного исследования, теоремы Байеса и др. в целях решения проблемы повышения качества и эффективности судебно-экспертного производства / The author argues for implementation of statistical analysis methods and image recognition theory in forensic practices, algorithmization of forensic procedures, Bayesian theorem and other tools as a way of improving the quality and efficiency of forensic operations.
Регистры сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний: значение в ...cardiodrug
Регистры сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний: значение в оценке качества лечебно-профилактической помощи в условиях практического здравоохранения
Клиническая разработка комбинированных лекарственных препаратовPHARMADVISOR
[Guideline on Clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products]
Руководство по клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов
Доклинические исследования при изменении состава и пути введенияPHARMADVISOR
[Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route]
Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов с новым составом и препаратов, предназначенных для введения с помощью другого пути
E. Suthas provides a curriculum vitae summarizing his professional experience in information technology. He has over 9 years of experience in networking, project management, system administration, and technical support. Currently he works as a Network Engineer for Galfar Engineering Contracting in Oman, where his responsibilities include installing and configuring Cisco routers and switches, and administering and designing LAN and WAN networks. He is proficient in technologies such as Windows, Linux, Cisco, Juniper, and has certifications in CCNA and computer hardware maintenance.
Клиническое изучение фармакокинетики терапевтических белковPHARMADVISOR
[Guideline on the Clinical Investigation of the Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins]
Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков
Использование современных статистических подходов для повышения качества суде...Sergey Kuzmin
Автор рекомендует использовать методы статистического анализа и теории распознавания образов, алгоритмизации процесса экспертного исследования, теоремы Байеса и др. в целях решения проблемы повышения качества и эффективности судебно-экспертного производства / The author argues for implementation of statistical analysis methods and image recognition theory in forensic practices, algorithmization of forensic procedures, Bayesian theorem and other tools as a way of improving the quality and efficiency of forensic operations.
Регистры сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний: значение в ...cardiodrug
Регистры сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний: значение в оценке качества лечебно-профилактической помощи в условиях практического здравоохранения
Клиническая разработка комбинированных лекарственных препаратовPHARMADVISOR
[Guideline on Clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products]
Руководство по клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов
Доклинические исследования при изменении состава и пути введенияPHARMADVISOR
[Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route]
Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов с новым составом и препаратов, предназначенных для введения с помощью другого пути
E. Suthas provides a curriculum vitae summarizing his professional experience in information technology. He has over 9 years of experience in networking, project management, system administration, and technical support. Currently he works as a Network Engineer for Galfar Engineering Contracting in Oman, where his responsibilities include installing and configuring Cisco routers and switches, and administering and designing LAN and WAN networks. He is proficient in technologies such as Windows, Linux, Cisco, Juniper, and has certifications in CCNA and computer hardware maintenance.
Peraturan ini mengatur tentang bentuk, spesifikasi, dan pencetakan blangko ijazah pada satuan pendidikan dasar dan menengah tahun pelajaran 2014/2015. Ijazah akan diterbitkan oleh satuan pendidikan yang terakreditasi dan memuat identitas peserta didik, pernyataan kelulusan, serta daftar nilai mata pelajaran. Blangko ijazah menggunakan kertas berpengaman khusus dengan spesifikasi tertentu dan memuat unsur-un
Teks tersebut merupakan soal ujian tengah semester mata pelajaran IPS kelas 6 yang berisi 50 pertanyaan pilihan ganda mengenai berbagai topik seperti gejala alam, ekspor impor, globalisasi, dan budaya. Soal tersebut dimaksudkan untuk mengetahui pemahaman siswa terhadap berbagai konsep dasar IPS.
Surat edaran-juknis-penulisan-ijazah-tahun-2014/2015Sekolah Dasar
Pengisian nama pemilik ijazah menggunakan HURUF KAPITAL untuk jenjang SD dan SDLB, sesuai dengan yang tercantum pada akte kelahiran/dokumen kelahiran yang sah sesuai peraturan perundangan, dan untuk jenjang SMP, SMPLB, SMA, SMALB, dan SMK sesuai dengan yang tercantum pada Ijazah yang diperoleh dari jenjang pendidikan sebelumnya, atau sesuai akte kelahiran/dokumen kelahiran yang sah sesuai peraturan perundangan, apabila terdapat kekeliruan pengisian pada ijazah sebelumnya.
www.mautidakmauharusmau.blogspot.com
Клинические исследования ранней фазы клеточной и генной терапииPHARMADVISOR
[Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products]
Руководство для промышленности: вопросы дизайна клинических исследований ранней фазы препаратов для клеточной и генной терапии
[Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use]
Руководство по оценке иммуногенности моноклональных антител, предназначенных для клинического применения in vivo
Islam is one of the largest religions in the world, with over 1 billion followers. It is a monotheistic faith based on revelations received by the Prophet Muhammad in 7th-century Saudi Arabia. The Arabic word islam means “submission,” reflecting the faith's central tenet of submitting to the will of God. Followers of Islam are called Muslims.
This study aims to qualitatively explore college students' perceptions of binge drinking through diary entries documenting their experiences with alcohol consumption and its aftermath. Thirty college student participants, fifteen male and fifteen female, will be asked to complete two diary entries following nights of drinking. The diaries will focus on issues like regret, relationships, and self-perception related to alcohol use. A pilot study with four participants identified emerging themes around social enhancement, lack of control, aggression, sexual regret, and impacts on friendships and academics. The full study seeks to understand what behaviors college students deem acceptable or unacceptable regarding binge drinking.
Tes terdiri dari soal pilihan ganda mengenai berbagai topik seperti cerita pendek, wacana, pidato, dan bahasa. Soal-soal tersebut dimaksudkan untuk mengetahui pemahaman siswa terhadap berbagai aspek bahasa Indonesia.
Soal ujian sekolah mata pelajaran matematika terdiri dari 50 soal pilihan ganda yang meliputi materi-materi seperti operasi hitung, geometri, statistik, dan lainnya. Soal-soal tersebut dirancang untuk mengukur pemahaman siswa terhadap berbagai konsep matematika dasar.
1. Dokumen tersebut berisi petunjuk umum soal latihan ujian sekolah IPS kelas 6 yang mencakup instruksi mengerjakan soal, jumlah soal, dan larangan dalam mengerjakan soal.
2. Terdapat 50 soal pilihan ganda yang mencakup materi IPS tentang peta, sumber daya alam, sejarah, ekonomi, dan budaya berbagai negara.
3. Siswa diinstruksikan untuk mengerjakan soal dengan teliti serta meminta
Изменение нестерильных мягких лекарственных формPHARMADVISOR
[Nonsterile Semisolid Dosage Forms. Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation]
Изменение нестерильных мягких лекарственных форм, Укрупнение и пострегистрационные изменения: документация по химическим свойствам, производству и контролям, испытанию растворения in vitro и исследованию биоэквивалентности in vivo
Химическая структура и свойства новой фармацевтической субстанцииPHARMADVISOR
[Chemical structure and properties criteria to be considered for the evaluation of new active substance (NAS) status of chemical substances]
Пояснительное письмо по критериям на основе химической структуры и свойств, подлежащим учету при оценке статуса новой фармацевтической субстанции химических веществ
Доклиническая и клиническая сопоставимость биотехнологических лекарственных п...PHARMADVISOR
[Guideline on Comparability of Biotechnology-derived Medicinal Products After a Change in The Manufacturing Process Non-clinical and Clinical Issues]
Руководство по сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов после изменения процесса производства: доклинические и клинические вопросы
Cтратегии выявления и ослабления рисков в клинических исследованиях, впервые ...PHARMADVISOR
Руководство по стратегиям выявления и ослабления рисков исследуемых лекарственных препаратов в клинических исследованиях, впервые проводимых у человека
Кластер биомедицинских технологий Фонда «Сколково» совместно с компаниями ОСТ Рус и GCT впервые провел в Гиперкубе образовательный семинар «Вывод медицинского препарата на рынок: от доклиники к регистрации. Практические аспекты».
Здесь сформировано видение того, как электронная медицинская карта (ЭМК) должна выглядеть в идеальном мире, и описаны конкретные шаги, которые позволят достичь целевого состояния
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положенияPHARMADVISOR
[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты
Испытание известных фармацевтических субстанций и соответствующих им готовых ...PHARMADVISOR
[Guideline on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products]
Руководство по испытанию на стабильность: испытание известных фармацевтических субстанций и соответствующих им готовых препаратов на стабильность
Аналитическая биохимия: 01. Суть и принципыValery Zaitsev
Лекция 1 по аналитической биохимии (биоаналитической химии); курс 2012 года на медико-биологическом факультете Волгоградского государственного медицинского университета (ВолгГМУ)
Присвоение статуса новой фармацевтической субстанцииPHARMADVISOR
[Reflection paper on considerations given to designation of a single stereo isomeric form (enantiomer), a complex, a derivative, or a different salt or ester as new active substance in relation to the relevant reference active substance]
Пояснительное письмо по вопросам присвоения единственной стереоизомерной форме (энантиомеру), комплексу, производному, другой соли или эфиру статуса новой фармацевтической субстанции по отношении к соответствующей фармацевтической субстанции сравнения
2. 2
ПОЯСНИТЕЛЬНОЕ ПИСЬМО ПО МЕТОДОЛОГИЧЕСКИМ ВОПРОСАМ ПРИ
ПРОВЕДЕНИИ ПОДТВЕРЖДАЮЩИХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С
АДАПТИВНЫМ ДИЗАЙНОМ
СОДЕРЖАНИЕ
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ ...............................................................................................................................3
1. ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................................................3
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ..................................................................................................................3
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА .....................................................................................................................4
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ ПОЯСНИТЕЛЬНОГО ПИСЬМА...........................................................4
ОПРЕДЕЛЕНИЕ........................................................................................................................................9
ССЫЛКИ..................................................................................................................................................10
3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
В некоторых случаях исследования планируют с адаптивным дизайном, предполагающим его
модификацию по результатам промежуточного анализа. Такой дизайн способен ускорить процесс
разработки лекарственного препарата или способствовать более эффективному распределению
ресурсов без снижения научных и регуляторных стандартов. Он в особенности приветствуется, если
параллельно улучшается основание принятия регуляторных решений.
Вместе с тем, целью III фазы в рамках плана клинической разработки является подтверждение
результатов доклинических исследований, исследований переносимости, исследований по подбору
дозы и других исследований II фазы (CPMP/EWP/2330/99). То есть желание изменить дизайн
исследования III фазы (или поздней стадии исследования II фазы, которая должна стать частью
подтверждающего комплекта данных) противоречит подтверждающему характеру таких
исследований и редко приемлемо без дополнительного обоснования — адаптивные дизайны не
следует рассматривать в качестве способа снижения бремени качественного планирования
клинических исследований. Вместо этого, адаптивные дизайны приносят наибольшую пользу как
инструмент планирования клинических исследований в областях, требующих работы в сложных
экспериментальных ситуациях. Во всех случаях в протоколе исследования необходимо описать и
обосновать промежуточный анализ и вид ожидаемой модификации дизайна (изменение размера
выборки, исключение сравниваемых групп и т.д.). Адаптация подтверждающих исследований,
введенная без надлежащего планирования, приведет к отнесению исследования к поисковым.
Использование адаптивного дизайна предполагает то, что статистические методы контролируют
заранее установленную ошибку I рода, что получены правильные оценки и доверительные
интервалы терапевтического эффекта и что методы оценки однородности результатов, полученных
на различных этапах, запланированы заранее. Необходимо будет представить глубокий анализ,
обеспечивающий обоснованное комбинирование результатов, полученных на различных этапах.
Необходимо проанализировать массив данных, обосновывающих окончательные терапевтические
рекомендации. Необходимость изменения дизайна исследования и само изменение могут оказывать
влияние на клиническую интерпретацию результатов, что требует рассмотрения на этапе
планирования.
1. ВВЕДЕНИЕ
Клинические исследования могут длиться годами, необходимыми для набора пациентов и
достаточного последующего наблюдения за ними, и даже располагая лучшими знаниями по
результатам тщательно спланированной программы исследований II фазы, в начале III фазы может
сохраняться неопределенность, касающаяся различных аспектов дизайна или анализа. В связи с
этим возникает большой интерес в возможности проведения промежуточной оценки долгосрочных
исследований, чтобы убедиться в том, что дизайн все еще отвечает своим целям и что
накапливающиеся данные по безопасности и эффективности не свидетельствуют о необходимости
модификации или даже остановки исследования.
Так называемые «групповые последовательные» дизайны были разработаны во избежание
завышения заранее установленной ошибки I рода, обусловленного повторным (многократным)
определением терапевтического эффекта, на основании накопления данных. Тем самым, эти
дизайны позволяют не допустить повышения вероятности получения ложноположительного
заключения по результатам продолжающегося исследования. Проведена дальнейшая доработка
методологии, открывшая возможность включать, к примеру, различное число промежуточных
анализов и сроки их проведения, а также правила ранней остановки исследования в связи с
эффективностью или безрезультатностью. Новые наработки в так называемых «адаптивных
дизайнах» позволяют гораздо больше модифицировать дизайн (например, размер выборки,
коэффициент рандомизации, число исследуемых групп) на этапе промежуточного анализа
продолжающегося исследования, позволяя при этом держать под полным контролем заранее
выбранную ошибку I рода.
4. 4
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Возможность модификации дизайна проводимого клинического исследования в рамках
«адаптивного дизайна» интуитивно подкупает. Наличие возможности исправить неправильные
выводы на основании данных, полученных по результатам запланированного промежуточного
анализа, может повысить вероятность успешного с формальной точки зрения завершения
исследования (т.е. отвержения нулевой гипотезы).
Несмотря на то что повышенная гибкость, ставшая сейчас доступной, может хорошо удовлетворять
потребности ранних фаз разработки лекарственного препарата, ее использование в исследованиях
позднего этапа II фазы и подтверждающих исследованиях III фазы требует более осторожного
подхода. Частные статистические методы в настоящем пояснительном письме не рассматриваются.
Оно, скорее, сосредоточено на возможностях модификации дизайна на промежуточном этапе, а
также обязательных условиях, проблемах и заблуждениях, которые необходимо учитывать, если в
подтверждающее клиническое исследование, направленное на получение данных в пользу
эффективности, вводиться какая-либо гибкость.
В настоящем документе сначала приводится некоторое общее обсуждение исследований,
предусматривающих промежуточные анализы. Его следует рассматривать в качестве отправной
точки более глубокого анализа тех потенциальных препятствий при интерпретации результатов,
которые необходимо преодолеть, если, помимо прочего, по результатам промежуточного анализа
запланировано изменение дизайна. Поскольку со статистической точки зрения, в принципе,
допускается большое множество модификаций дизайна, приводится свод минимальных
требований, которые необходимо выполнить при любом планировании проведения
подтверждающих клинических исследований с адаптивным дизайном. В последующих разделах
рассматриваются частные модификации дизайна, которые содержатся в соответствующей
литературе.
Настоящий документ неразрывно связан с действующими регуляторными рекомендациями.
Подборка соответствующих руководств приводится в соответствующем разделе в конце документа.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Не применимо.
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ ПОЯСНИТЕЛЬНОГО ПИСЬМА
4.1 Промежуточные анализы — общие вопросы
4.1.1 Важность конфиденциальности промежуточных результатов
Оценка результатов клинических исследований в числе прочего включает всесторонний анализ
потенциальных источников систематических ошибок. В исследованиях с запланированными
промежуточными анализами можно оценить демографические характеристики пациентов и
рассчитать величину терапевтического эффекта на основании данных, полученных до и после
проведения промежуточного анализа, а также проверить их на согласованность. Существенные
расхождения с точки зрения характеристик набранных пациентов и (или) полученных результатов
вызовут настороженность: будет затруднительно интерпретировать выводы исследования, если
возникнут подозрения о том, что выявленные расхождения являются следствием (намеренной или
непреднамеренной) утечки промежуточных результатов. Эта проблема, как правило, имеет еще
большую важность, если исследование невозможно полностью ослепить или если оценка
результатов включает некоторый элемент субъективности.
Несмотря на то что даже существенные расхождения в рассчитанных терапевтических эффектах
могут быть простой случайностью и несмотря на то что большинство спонсоров тщательно
планируют процедуры с целью минимизации риска утечки промежуточных результатов, во всех
случаях сложно будет убедительно доказать, что не был получен несанкционированный доступ к
неослепленным промежуточным результатам. Таким образом, промежуточные анализы всегда дают
возможность нарушения сохранности исследования. В целях минимизации этих рисков на этапе
планирования исследования необходимо ответить на три важных вопроса: (i) необходимо ли
вообще проводить промежуточный анализ? (ii) обосновано ли число промежуточных анализов? и
5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097