[Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products (EMA/410/01 rev.3)] Руководство по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения

1. 1
ИНФОРМАЦИЯ ОТ ИНСТИТУТОВ, ОРГАНОВ,
УЧРЕЖДЕНИЙ И АГЕНСТВ ЕВРОПЕЙСКОГО СОЮЗА
ЕВРОПЕЙСКАЯ КОМИССИЯ
Руководство по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных
посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения
(EMA/410/01 rev.3)
(2011/C 73/01)
Настоящее руководство содержит рекомендации по минимизации риска передачи агентов губча-
той энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и вете-
ринарного применения.
Настоящий третий технический пересмотр Руководства по ТГЭ (трансмиссивной губчатой энце-
фалопатии) был принят с целью учета научных достижений в области трансмиссивных губчатых
энцефалопатий, а также в связи с развитием ситуации вокруг бычьей губчатой энцефалопатии
(БГЭ) в мире.
В целях классификации стран и регионов по риску возникновения БГЭ в пересмотренном руко-
водстве используются правила, установленные Международным эпизоотическим бюро (МЭБ),
заменяющие предыдущую классификацию ГРБ. Тем не менее, к странам, классифицированным по
критериям ГРБ, но пока не по критериям МЭБ, следует применять действующую классификацию
ГРБ при условии отсутствия существенного изменения риска развития БГЭ в них.
Вводятся новые критерии получения и обработки желатина и бычьей крови, используемых в про-
изводстве лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения, а также но-
вый раздел по пептонам.
Он заменяет предыдущий пересмотр руководства (EMEA/410/01 Rev. 2, опубликованный в Офи-
циальном журнале Европейского союза (C 24, 28.1.2004, p. 6)). Предлагаемая дата вступления в
силу настоящего пересмотренного руководства — 1 июля 2011 г.
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1. Научные предпосылки
Трансмиссивные губчатые энцефалопатии
(ТГЭ) — это хронические дегенеративные
неврологические заболевания, характеризую-
щиеся накоплением аномальных изоформ кле-
точного гликопротеина (известного как ПрБ
или прионный белок). Аномальная изоформа
ПрБ (ПрБТГЭ
) отличается от нормального ПрБ
(ПрБк) высокой резистентностью к протеазе и
термической денатурации. ПрБТГЭ
считается
инфекционным агентом, вызывающим ТГЭ.
К ТГЭ-заболеваниям животных относятся:
— бычья губчатая энцефалопатия (БГЭ) у
крупного рогатого скота,
— скрейпи у овец и коз,
— хроническая изнуряющая болезнь (chronic
wasting disease, CWD) у оленевых (олени и
лоси),
— трансмиссивная энцефалопатия норок
(ТЭН) у сельскохозяйственных норок,
— кошачья губчатая энцефалопатия (КГЭ) у
кошачьих (в особенности домашних кошек
и крупных кошек, содержащихся в неволе)
и
— губчатая энцефалопатия экзотических ко-
пытных зоопарков.
К губчатым энцефалопатиям человека относят-
ся различные формы болезни Крейнцфельдта-
Якоба (БКЯ), Куру, синдром Герстмана-
Штраусслера-Шейнкера (ГШШ) и фатальная
семейная бессонница (ФСБ).
Сообщалось о ятрогенной передаче губчатых
энцефалопатий. Передача скрейпи среди овец
иногда происходила вследствие применения

2. 2
вакцины Louping III, приготовленной из объ-
единенного, обработанного формальдегидом
овечьего головного мозга и селезенки, в кото-
рых непреднамеренно включался материал
овец, инфицированных скрейпи. Кроме того,
передача скрейпи овцам и козам происходила
вследствие применения формол-
инактивированной вакцины для профилактики
контагиозной агалактии. Сообщалось о случаях
передачи БКЯ человеку после парентерального
введения гормона роста и гонадотропина, по-
лученного из гипофиза трупов человека. Также
сообщалось о случаях БКЯ после применения
контаминированных инструментов при опера-
циях на головном мозге и при трансплантации
твердой мозговой оболочки и роговицы чело-
века.
Межвидовая передача ТГЭ ограничена рядом
естественных барьеров; на трансмиссивность
влияет пораженный вид животных, штамм при-
она, доза, путь экспозиции и, у некоторых ви-
дов, аллель хозяина гена PRNP. При опреде-
ленных условиях видовые барьеры преодоле-
ваются.
Впервые БГЭ диагностирована в Соединенном
Королевстве в 1986 г., было поражено большое
количество крупного рогатого скота и отдель-
ных стад. Очевидно, что БГЭ — это кормовая
инфекция, обусловленная кормом (например,
мясная и костная пища), произведенным из за-
раженных ТГЭ животных. В других странах
также возникала ТГЭ либо у животных, импор-
тированных из Соединенного Королевства, ли-
бо среди местных животных. Имеется убеди-
тельное подтверждение того, что вариантная
форма БКЯ (вБКЯ) обусловлена агентом, вызы-
вающим БГЭ у крупного рогатого скота.
Вследствие этого при использовании материа-
лов от видов, естественно подверженных ТГЭ,
особенно бычьих видов животных, в целях
производства лекарственных препаратов необ-
ходимо принимать меры предосторожности.
В ходе программы активного наблюдения в Ев-
ропе, Северной Америке и Японии были иден-
тифицированы две ранее нераспознанные фор-
мы атипичной БГЭ (БГЭ-L, также называемая
BASE, и BSE-H) в виде спорадических эпизо-
дов. Буквами «L» и «H» обозначаются высокое
и низкое электрофоретическое положение их
протеазо-резистентных ПрБТГЭ
-изоформ. Сле-
дует отметить, что в странах, в которых доселе
не возникали классические ТГЭ, таких как Ка-
нада и США, обнаруживались атипичные слу-
чаи. Агент атипичной ТГЭ экспериментально
передавался трансгенным мышам, экспресси-
рующим прионный белок человека, и макакам-
циномольгус.
Скрейпи возникает повсеместно, в том числе в
большинстве стран Европы. Наибольшая часто-
та отмечалась на Кипре. Несмотря на то что
люди подвергались воздействию естественно
встречающемуся скрепйпи на протяжении бо-
лее 250 лет, эпидемиологические данные,
напрямую связывающие скрейпи с губчатыми
энцефалопатиями человека (1
), отсутствуют.
Однако сохраняется теоретический и в настоя-
щее время не исчисляемый риск того, что неко-
торые добавки, зараженные ТГЭ-белком, могут
скармливаться овцам. Более того, не исключена
переработка и амплификация любого агента
ТГЭ, привнесенного в небольшую популяцию
жвачных через контаминированный корм (2
).
В целях разработки методик и в целях базовых
научных исследований имеется заинтересован-
ность в инфицировании клеток агентами ТГЭ.
Сообщалось о некотором успехе, не всегда, од-
нако, с клеточными линиями нейронов. Усло-
вия, необходимые для инфицирования клетки,
недостаточно изучены, а процесс непрост и
требует определенных комбинаций агента и
клеток. Не следует давать определенные реко-
мендации в отношении клеточных субстратов,
используемых в производстве биологиче-
ских/биотехнологических субстанций. Тем не
менее, при оценке рисков необходимо учиты-
вать возможность инфицирования клеточных
линий агентами ТГЭ.
1.2. Соблюдение нормативных требова-
ний
Оценка рисков. Поскольку использование ма-
териалов, полученных от животных, при произ-
водстве некоторых лекарственных препаратов
неизбежно, а полное исключение риска со сто-
роны источника редко возможно, меры, прини-
маемые для управления риском передачи ТГЭ
животных посредством лекарственных препа-
ратов, заключаются в минимизации риска,
нежели в его устранении. Вследствие этого со-
блюдение нормативных требований должно
основываться на оценке рисков, учитывающей
1
Это обстоятельство в настоящее время проверяется
ЕАБПП и ЕЦПКЗ. Более свежие данные можно получить,
пройдя по ссылке:
http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/question
sListLoader?mandate=M-2009-0221
2
В январе 2005 г. после подтверждения БГЭ у козы во
Франции, были приняты дополнительные законодатель-
ные меры, направленные на мониторинг и усиленные
испытания мелких жвачных. Усиленное наблюдение не
выявило дополнительных случаев БГЭ у овец и коз в ЕС.

3. 3
все значимые факторы, обозначенные в насто-
ящем руководстве (см. далее).
Правовая основа. Настоящее руководство
опубликовано Европейской комиссией на осно-
ве
— Дополнения I (часть I, модуль 3, раздел 3.2,
«Содержание: основные принципы и требо-
вания», пункт 9) к Директиве 2001/83/EC
Европейского парламента и Совета от 6 но-
ября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекар-
ственных препаратах для медицинского
применения (3
) в действующей редакции и
— Дополнения I (Глава I, часть 2, раздел C,
«Производство и контроль исходного мате-
риала») к Директиве 2001/82/EC Европей-
ского парламента и Совета от 6 ноября 2001
г. о кодексе Сообщества о ветеринарных
лекарственных препаратах (4
) в действую-
щей редакции.
Указанные директивы требуют от заявителя
регистрации лекарственных препаратов для
медицинского и ветеринарного применения
подтверждения того, что лекарственные препа-
раты произведены в соответствии с последней
версией руководства, опубликованного в Офи-
циальном журнале Европейского союза. После
регистрации это обязательство действует
непрерывно.
По определению, принцип работы с материа-
лами с установленным риском в определении
Регламента (EC) № 999/2001 Европейского
парламента и Совета (5
) не распространяется на
лекарственные препараты. Однако Регламент
(EC) № 1774/2002 Европейского парламента и
Совета (6
), вступивший в силу с 1-го мая 2003
г., устанавливает санитарные нормы в отноше-
нии вторсырья животного происхождения, не
предназначенных для потребления человеком.
В качестве общего правила и в отсутствии
надлежащих обоснований все вторсырье жи-
вотного происхождения, используемое в каче-
стве исходных материалов для производства
лекарственных препаратов, следует относить к
«Категории 3 (т.е. безопасным) материалам или
их эквивалентам» в определении Регламента
(EC) № 1774/2002. Обоснование использования
веществ, полученных от иных высоко инфек-
ционных материалов должно сопровождаться
3
OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.
4
OJ L 311, 28.11.2001, p. 1.
5
OJ L 147, 31.5.2001, p. 1.
6
OJ L 273, 10.10.2002, p. 1. Регламент (EC) № 1774/2002
отменен Регламентом (EC) № 1069/2009, который вступа-
ет в силу с 4 марта 2011 г. (OJ L 300, 14.11.2009, p. 1).
надлежащей оценкой пользы и рисков (см. да-
лее).
Настоящее руководство неразрывно связано с
различными правовыми инструментами ЕС,
включая решения Комиссии, непрерывно при-
меняемые с 1991 г. В соответствующих случаях
в руководстве приводятся ссылки на эти реше-
ния. Выражение позиции и пояснительные за-
мечания Комитета по лекарственным препара-
там для медицинского применения (КМЛП) и
Комитета по лекарственным препаратам для
ветеринарного применения (КВЛП) имеют
юридическую силу, только если они не пере-
крываются настоящим руководством.
В Европейскую Фармакопею включена общая
статья под названием «Препараты с риском пе-
редачи агентов губчатых энцефалопатий жи-
вотных». Эта статья, ссылающаяся на общую
главу Европейской Фармакопеи, идентична
настоящему руководству. Статья составляет
основу выдачи сертификатов соответствия —
процедуры подтверждения ТГЭ-соответствия
веществ и материалов, используемых в произ-
водстве лекарственных препаратов для меди-
цинского и ветеринарного применения.
Разъяснение руководства. По мере углубле-
ния научного понимания ТГЭ, особенно пато-
генеза заболеваний, в будущем время от време-
ни от КМЛП и его рабочей группы по биологи-
ческим препаратам совместно с КВЛП и его
рабочей группой по иммунологическим препа-
ратам в целях разъяснения настоящего руко-
водства могут потребоваться дополнительные
руководства в форме пояснительных писем или
разъяснительных документов. Дополняющее
руководство должно быть опубликовано Ко-
миссией и на веб-сайте Европейского агентства
по лекарственным средствам и принято долж-
ным образом во внимание при сертификации
Европейским директоратом по качеству лекар-
ственных средств и здравоохранению (EDQM).
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
ТГЭ-релевантные виды животных. «ТГЭ-
релевантными видами животных» являются
крупный рогатый скот, овцы, козы и животные,
естественным образом восприимчивые к инфи-
цированию агентами трансмиссивной губчатой
энцефалопатии или восприимчивые к инфици-
рованию пероральным путем, за исключением
человека (7
) и нечеловекообразных приматов
(8
).
7
Комитетом по лекарственным препаратам для медицин-
ского применения и его рабочей группой по биологиче-

4. 4
Материалы. В настоящем руководстве осве-
щаются материалы, полученные от «ТГЭ-
релевантных видов животных», используемые
для получения:
— фармацевтических субстанций,
— вспомогательных веществ и адъювантов, и
— сырья и исходных материалов, и реактивов,
используемых в производстве (например,
бычий сывороточный альбумин, ферменты,
питательные среды, включая используемые
для приготовления рабочих банков клеток и
новых главных банков клеток для лекар-
ственных препаратов, подаваемых на реги-
страцию).
Настоящее руководство также распространяет-
ся на материалы, напрямую соприкасающиеся с
оборудованием, используемым при производ-
стве лекарственного препарата, и соприкасаю-
щиеся с лекарственным препаратом, которые в
связи с этим обладают способностью к конта-
минации.
Материалы, используемые для квалификации
(аттестации) площадки и оборудования, такие
как питательные среды, используемые в экспе-
риментах по наполнению [питательной] средой
в целях валидации процессов асептического
наполнения, следует проверять на соответствие
настоящему руководству при условии того, что
компонент или компоненты получены из тка-
ней с необнаруживаемой инфекционностью
(ткани категории IC), при выявлении риска пе-
рекрестной контаминации с потенциально ин-
фекционными тканями (см. раздел 3.3) и при
получении материалов из стран с ничтожным
риском БГЭ или контролируемым риском БГЭ
(категории A и B соответственно, см. раздел
3.2). Эти сведения необходимо включить в ре-
гистрационное досье и проверить в ходе рутин-
ной инспекции на соответствие надлежащей
производственной практике (GMP).
Прочие материалы, такие как чистящие сред-
ства, смягчители и лубриканты, соприкасаю-
щиеся с лекарственным препаратом в ходе ру-
ским препаратам изданы регуляторные руководства и
выражения позиций по вопросам БКЯ и вБКЯ, обуслов-
ленных лекарственным препаратами из тканей человека.
Эти руководства размещены по адресу
http://www.ema.europa.eu.
8
Свиньи и птицы — виды животных, представляющие
наибольший интерес с позиций производства лекарствен-
ных препаратов, в естественных условиях не восприимчи-
вы при пероральном пути передачи. Таким образом, они
не являются ТГЭ-релевантными видами животных в
определении настоящего руководства. Кроме того, к ТГЭ-
релевантным видам животным в определении настоящего
руководства не относятся собаки, кролики и рыбы.
тинного производства или на завершающем
этапе или в первичной упаковке, считаются со-
ответствующими настоящему руководству, ес-
ли они являются (жировыми) производными,
приготовленными с использованием строгих
физико-химических процессов, описанных в
разделе 6.
Посевные материалы, банки клеток и ру-
тинная ферментация/производство (9
). В це-
лях соблюдения нормативных требований по-
севные материалы и главные банки клеток, све-
дения о которых приведены в регистрационных
досье, поданных после 1 июля 2000 г. (для ле-
карственных препаратов для медицинского
применения) и после 1 октября 2000 г. (для ве-
теринарных лекарственных препаратов), долж-
ны соответствовать настоящему руководству.
Главные посевные материалы и главные банки
клеток
— вакцинных антигенов,
— биотехнологических лекарственных препа-
ратов, описанных в Дополнении к Регла-
менту (EC) № 726/2004 Европейского пар-
ламента и Совета (10
), и
— прочих лекарственных препаратов, в произ-
водстве которых используются посевные
материалы и главные банки клеток,
которые уже были разрешены для производства
компонента зарегистрированного лекарствен-
ного препарата, должны соответствовать насто-
ящему руководству, даже если они включены в
регистрационные досье после 1 июля 2000 г.
(для лекарственных препаратов для медицин-
ского применения) и после 1 октября 2000 г.
(для ветеринарных лекарственных препаратов).
Необходимо подтвердить соответствие настоя-
щему руководству главных банков клеток и
главных посевных материалов, созданных до 1
июля 2000 г. (для лекарственных препаратов
для медицинского применения) и до 1 октября
2000 г. (для ветеринарных лекарственных пре-
паратов), но еще не разрешенных в качестве
компонента зарегистрированного лекарствен-
ного препарата. Если полное документальное
подтверждение для некоторого сырья или ис-
ходных материалов или реактивов, используе
9
См. также: Выражение позиции по оценке риска переда-
чи агентов губчатой энцефалопатии животных посред-
ством главных посевных материалов, используемых в
производстве ветеринарных вакцин (EMEA/CVMP/019/01
- февраль 2001 г., принято Комитетом по ветеринарным
лекарственным препаратам (КВЛП) в июле 2001 г. (OJ C
286, 12.10.2001, p. 12)).
10
OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097