Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы (ICH E10)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
ВЫБОР КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И
СВЯЗАННЫЕ С НИМ ВОПРОСЫ
E10
Текущая версия (этап 4)
От 20 июля 2000 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. E10
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь
2005 г.
E10 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
7
мая
1999 г.
E10
Текущая версия (этап 4)
E10 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
20
июля
2000 г.
E10

3. ВЫБОР КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И
СВЯЗАННЫЕ С НИМ ВОПРОСЫ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 20 июля 2000 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................6
1.1 Общая схема и цель руководства...............................................................................................6
1.2 Предназначение контрольной группы ......................................................................................7
1.2.1 Рандомизация.......................................................................................................................7
1.2.2 Ослепление ..........................................................................................................................8
1.3 Виды контроля.............................................................................................................................8
1.3.1 Параллельный контроль с плацебо....................................................................................9
1.3.2 Параллельный контроль с отсутствием лечения..............................................................9
1.3.3 Параллельный контроль доза–эффект...............................................................................9
1.3.4 Активный (положительный) параллельный контроль.....................................................9
1.3.5 Внешний контроль (включая исторический)..................................................................10
1.3.6 Множественный контроль................................................................................................10
1.4 Цели клинических исследований и связанные с ним вопросы.............................................10
1.4.1 Доказательства эффективности .......................................................................................10
1.4.2 Сравнительная эффективность и безопасность..............................................................11
1.4.3 Объективность сравнений ................................................................................................11
1.4.3.1 Доза.................................................................................................................................11
1.4.3.2 Популяция пациентов ...................................................................................................11
1.4.3.3 Выбор и сроки конечных точек ...................................................................................12
1.5 Аналитическая чувствительность............................................................................................12
1.5.1 Аналитическая чувствительность в исследованиях не меньшей эффективности и
эквивалентности................................................................................................................................12
1.5.1.1 Ретроспективное подтверждение чувствительности к эффектам лекарственного
препарата и выбор границ не меньшей эффективности............................................................13
1.5.1.2 Надлежащее проведение исследования ......................................................................15
1.5.2 Чувствительность в исследованиях, направленных на подтверждение превосходства
17
2. Подробное обсуждение видов контроля.........................................................................................17
2.1 Плацебо контроль......................................................................................................................17
2.1.1 Описание (см. раздел 1.3.1)..............................................................................................17
2.1.2 Способность минимизировать систематические ошибки .............................................18
2.1.3 Этические аспекты............................................................................................................18
2.1.4 Польза плацебо-контролируемых исследований и надежность выводов в
определенных ситуациях..................................................................................................................18

4. 2.1.5 Модификации дизайна и комбинирование с другими видами контроля для решения
этических и практических вопросов и разногласий по выводам..................................................19
2.1.5.1 Дополнительные группы контроля..............................................................................19
2.1.5.1.1 Трехсторонние исследования, плацебо и активный контроль............................19
2.1.5.1.2 Дополнительные дозы.............................................................................................19
2.1.5.1.3 Факторные дизайны ................................................................................................19
2.1.5.2 Прочие модификации дизайна исследования.............................................................20
2.1.5.2.1 Плацебо-контролируемое включенное исследование, заместительная терапия...
...................................................................................................................................20
2.1.5.2.2 «Ранний выход», неотложная терапия ..................................................................20
2.1.5.2.3 Ограниченный период применения плацебо........................................................21
2.1.5.2.4 Рандомизированная отмена....................................................................................21
2.1.5.2.5 Иные дизайны исследования..................................................................................22
2.1.6 Преимущества плацебо-контролируемых исследований..............................................22
2.1.6.1 Возможность подтверждения эффективности............................................................22
2.1.6.2 Измерение «абсолютной» эффективности и безопасности.......................................22
2.1.6.3 Экономичность/продуктивность..................................................................................22
2.1.6.4 Минимизация влияния, вызванного ожиданиями субъектов и исследователей.....22
2.1.7 Недостатки плацебо-контролируемых исследований....................................................22
2.1.7.1 Этические аспекты (см. разделы 2.1.3 и 2.1.4) ...........................................................22
2.1.7.2 Практические вопросы: пациенты и врачи.................................................................23
2.1.7.3 Обобщаемость ...............................................................................................................23
2.1.7.4 Отсутствие сравнительных сведений..........................................................................23
2.2 Параллельный контроль с отсутствием лечения (см. раздел 1.3.2)......................................23
2.3 Параллельный контроль доза–эффект (см. раздел 1.3.3).......................................................23
2.3.1 Описание............................................................................................................................23
2.3.2 Способность минимизировать систематические ошибки .............................................24
2.3.3 Этические аспекты............................................................................................................24
2.3.4 Польза исследований доза–эффект и надежность выводов в определенных ситуациях
.............................................................................................................................................24
2.3.5 Модификации дизайна и комбинирование с другими видами контроля для решения
этических и практических вопросов и разногласий по выводам..................................................24
2.3.6 Преимущества исследований доза–эффект ....................................................................25
2.3.6.1 Экономичность/продуктивность..................................................................................25
2.3.6.2 Возможные этические преимущества .........................................................................25
2.3.7 Недостатки исследований доза–эффект..........................................................................25
2.4 Активный контроль (см. раздел 1.3.4).....................................................................................25
2.4.1 Описание............................................................................................................................25
2.4.2 Способность минимизировать систематические ошибки .............................................26
2.4.3 Этические аспекты............................................................................................................26
2.4.4 Польза исследований с активным контролем и надежность выводов в определенных
ситуациях ...........................................................................................................................................26

5. 2.4.5 Модификации дизайна и комбинирование с другими видами контроля для решения
этических и практических вопросов и разногласий по выводам..................................................26
2.4.6 Преимущество исследований с активным контролем ...................................................27
2.4.6.1 Этические и практические преимущества ..................................................................27
2.4.6.2 Содержание информации .............................................................................................27
2.4.7 Недостатки исследований с активным контролем.........................................................27
2.4.7.1 Содержание информации .............................................................................................27
2.4.7.2 Большие простые исследования ..................................................................................27
2.5 Внешний контроль (включая исторический, см. раздел 1.3.5) .............................................27
2.5.1 Описание............................................................................................................................27
2.5.2 Способность минимизировать систематические ошибки .............................................28
2.5.3 Этические аспекты............................................................................................................29
2.5.4 Польза внешнего контроля и надежность выводов в определенных ситуациях.........29
2.5.5 Модификации дизайна и комбинирование с другими видами контроля для решения
этических и практических вопросов и разногласий по выводам..................................................30
2.5.6 Преимущества исследований с историческим контролем ............................................30
2.5.7 Недостатки исследований с историческим контролем..................................................30
3. Выбор параллельного контроля.......................................................................................................30
Таблица 1 Преимущества отдельных видов параллельного контроля в различных ситуациях....32
Рисунок 1 Выбор параллельного контроля в целях подтверждения эффективности.....................33

6. ВЫБОР КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И
СВЯЗАННЫЕ С НИМ ВОПРОСЫ
1. ВВЕДЕНИЕ
Выбор контрольной группы при планировании клинического исследования всегда является
ключевым решением. Этот выбор влияет на выводы, получаемые по результатам проведенного
клинического исследования; его этическую приемлемость; степень минимизации систематических
ошибок, которые могут возникать в ходе проведения исследования и анализа его результатов;
группы набираемых субъектов и скорость их набора; вид исследуемых конечных точек;
публичную и научную правдоподобность результатов; приемлемость результатов регуляторными
органами и многие другие стороны исследования, его проведение и интерпретацию результатов.
1.1 Общая схема и цель руководства
Целью настоящего руководства является описание общих принципов выбора контрольной группы
для клинических исследований, направленных на подтверждение эффективности лекарственного
препарата, и анализ вопросов, затрагивающих дизайн и проведение таких исследований. В
настоящем руководстве отсутствуют регуляторные требования, но представлено описание свойств
различных дизайнов исследования. Общие принципы, описанные в настоящем руководстве,
справедливы для каждого контролируемого исследования, но выбор контрольной группы имеет
особое значение для клинических исследований, проводимых в рамках разработки лекарственного
препарата и направленных на подтверждение его эффективности. Выбор контрольной группы
необходимо рассматривать в свете доступной стандартной терапии, достаточности данных,
обосновывающих выбранный дизайн, и исходя из этических соображений.
В настоящем руководстве сначала описывается предназначение контрольных групп и их виды,
наиболее часто используемые для подтверждения эффективности. Затем рассматриваются
ключевые стороны дизайна и его интерпретация, связанные с проведением исследований с
активным контролем в целях обоснования эффективности путем подтверждения не меньшей
эффективности или эквивалентности контролю (см. раздел 1.5). В некоторых случаях
подтверждение не меньшей эффективности не может служить обоснованием эффективности. В
частности, чтобы сделать заключение, что подтверждение не меньшей эффективности является
доказательством эффективности, исследование должно обладать способностью дифференцировать
эффективный лекарственный препарат от менее эффективного или неэффективного.
Далее в руководстве более подробно описываются исследования с каждым видом контрольной
группы (см. разделы 2–2.5.7) с освещением следующих аспектов:
 Их способности минимизировать систематические ошибки
 Этические и практические аспекты, обусловленные их использованием
 Польза и качество выводов в определенных ситуациях
 Модификации дизайна исследования или комбинирование с другими видами контроля для
решения этических и практических вопросов и разногласий по выводам
 Общие преимущества и недостатки
Ряд других руководств ICH неразрывно связан с настоящим руководством:
 E3: Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях
 E4: Данные о зависимости доза–эффект в целях обоснования регистрации лекарственных
препаратов
 E5: Этнические факторы, влияющие на приемлемость зарубежных клинических данных
 E6: Good Clinical Practice: Consolidated Guideline
 E8: Общие вопросы клинических исследований
 E9: Статистические принципы клинических исследований

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097