Marina Sukhorukova: Russian national and international guidelines for antimicrobial susceptibility testing: key principles and frequently asked questions

1. РОССИЙСКИЕ И МЕЖДУНАРОДНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ:
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ И ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ
Мурманск , 10 сентября 2019 г.

2. МЕЖДУНАРОДНЫЕ И НАЦИОНАЛЬНЫЕ СТАНДАРТЫ ОЦЕНКИ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Институт клинических
лабораторных
стандартов (CLSI)Европейский комитет по определению
чувствительности к антимикробным препаратам

3. Россия США Европа
(МУК 4.2-2004) (CLSI-2014) (EUCAST-2014)
Антибиотик S R S R S R
Имипенем 4 16 1 4 2 >8
Меропенем 4 16 1 4 2 >8
Эртапенем 2 8 0,5 2 0,5 >1
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Enterobacteriaceae К КАРБАПЕНЕМАМ
Методические указания МУК 4.2.1890-04
CLSI Document M100-S24, 2014
EUCAST Breakpoints V4.0, 2014
Пограничные значения МПК, мг/л
Полная ясность?

4. Россия США Европа
(МУК 4.2-2004) (CLSI-2014) (EUCAST-2014)
Антибиотик S R S R S R
Имипенем 4 16 1 4 2 >8
Меропенем 4 16 1 4 2 >8
Эртапенем 2 8 0,5 2 0,5 >1
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Enterobacteriaceae К КАРБАПЕНЕМАМ
Методические указания МУК 4.2.1890-04
CLSI Document M100-S24, 2014
EUCAST Breakpoints V4.0, 2014
Пограничные значения МПК, мг/л
Полная ясность?

5. www.eccmidlive.org

6. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
www.femb.ru

7. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
 Имплементация рекомендаций Европейского комитета по
определению чувствительности (EUCAST), начиная с версии 4.0
с учетом ситуации в России
 Зарегистрированы в федеральной электронной медицинской
библиотеке: впервые 15 ноября 2014
 Версия 2015-02 – имплементация изменений и дополнений
рекомендаций EUCAST 2015 – 09.02.2016
 Версия 2018-03 – все изменения документов EUCAST до 2018 г.
включительно; подготовлена и прошла этап открытого
обсуждения
 Версия 2019-04 – подготовлена

8. Раздел I. Методология оценки чувствительности бактерий к
антибактериальным препаратам
 Процедуры определения чувствительности (материалы и методы: инокулюм,
среды и параметры тестирования)
 Параметры контроля качества и допустимые значения МПК ( зон подавления
роста) для контрольных штаммов микроорганизмов
Раздел II. Пограничные значения МПК и диаметров зон подавления
роста для определения клинических категорий чувствительности
бактерий к антимикробным препаратам
 Пограничные значения МПК ( зон подавления роста) для каждой комбинации
микроорганизм – антибиотик, которые позволяют отнести микроорганизм к категориям:
чувствительности (S), умеренной резистентности (I), или резистентности (R), в соответствии
с ожидаемой клинической эффективностью
Раздел III. Экспертные правила оценки чувствительности к
антимикробным препаратам
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

9. Раздел 1. Методология оценки чувствительности бактерий к
антибактериальным препаратам
1. Приготовление и хранение питательных сред
2. Приготовление инокулята
3. Инокуляция чашек с МХА и МХА-П
4. Нанесение дисков с антибиотиками
5. Инкубация
6. Контроль качества проведения исследования после инкубации
7. Учет результатов определения чувствительности
8. Интерпретация результатов
9. Контроль качества
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ ДДМ
ШАГИ ПРОЦЕССА

10. УЧЕТ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
3.8 Учет результатов определения чувствительности ДДМ –
общие рекомендации и частные случае

11. УЧЕТ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
3.8 Учет результатов определения чувствительности ДДМ –
общие рекомендации и частные случаи

12. 3.8 Учет результатов определения чувствительности ДДМ –
общие рекомендации и частные случаи
УЧЕТ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

13. Раздел II. Пограничные значения МПК и диаметров зон подавления
роста для определения клинических категорий чувствительности
бактерий к антимикробным препаратам
Содержание
 Пограничные значения МПК ( зон подавления роста) для каждой комбинации
микроорганизм – антибиотик, которые позволяют отнести микроорганизм к категориям:
чувствительный (S), умеренно резистентный (I), или резистентный (R), в соответствии
с ожидаемой клинической эффективностью
Подготовлен на основании:
EUCAST Clinical Breakpoints – bacteria (начиная с версии 4.0, 2014)
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

14. Пояснения
«-» – определение чувствительности не рекомендуется: представители вида
характеризуются природной резистентностью к АМП. Изоляты оцениваются как Р
без предварительного тестирования
«НД» - нет доказательств эффективности терапии инфекции, вызванной данным
мо. В отчет может содержать значение МПК, кот. не будет сопровождаться
клинической интерпретацией (Ч, УР, Р)
«НП» – не применимо
Ва – в процессе валидации
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Раздел I

15. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Раздел II

16. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
К АНТИБИОТИКАМ
(КЛИНИЧЕСКИЕ/МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ)
Основные изменения по сравнению с МУК 4.2.1890-04 / CLSI
 Формат представления пограничных концентраций
• (для МПК: Ч ≤ и Р >), для d зон: Ч≥ и Р <)
 Содержание АМП в диске (напр., цефтазидим, цефотаксим, и др.)
 Питательная среда (для привередливых бактерий)
 Контрольные штаммы и контрольные диапазоны значений (Ø зон
подавления роста и МПК)
 Пограничные концентрации для отдельных комбинаций
микроорганизм-антибиотик

17. ДОПОЛНЕНИЯ И ИЗМЕНЕНИЯ
ОТНОСИТЕЛЬНО документа EUCAST

18. ПОНЯТИЯ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
ПРИНЦИПЫ ФОРМИРОВАНИЯ КРИТЕРИЕВ
ИНТЕРПРЕТАЦИИ

19. КАК ФОРМИРУЮТСЯ (И ПОЧЕМУ ИЗМЕНЯЮТСЯ)
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ?
 Биологические: анализ распределения значений МПК антибиотика в
популяции штаммов МО «дикого типа» или обладающих факторами
устойчивости – установление эпидемиологических точек отсечения
(ECOFF)
 ФК/ФД индексы: сопоставление МПК и кинетических параметров
антибиотиков (Сmax/МПК, AUC/МПК, TС>МПК) на основании данных ФК
антибиотика у человека и моделирования инфекций у животных и в
системах in vitro - для оценки вероятности достижения
терапевтического эффекта. Коррекция ПК при необходимости
 Клинические: оценка клинической эффективности АБ при
определенном уровне резистентности возбудителя по данным
клинических исследований. Коррекция ПК при необходимости

20. EUCAST: микробиологическая резистентность и
эпидемиологические пограничные концентрации
(ECOFF)
ECOFF - Epidemiological cut-off value
Эпидемиологическая точка отсечения
«Дикий тип» «Недикий тип»

21. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
«ДИКИЙ ТИП» /WILD TYPE (WT)
 МО, не обладающие приобретенными механизмами
резистентности к данному АМП
«НЕДИКИЙ ТИП» / NON-WILD TYPE (NWT)
 МО, обладающие мутационными или другими
приобретенными механизмами резистентности к данному АМП
Критерий – сравнение значений МПК данного МО и
эпидемиологической точки отсечения (ECOFF), установленной
фенотипическими методами
www.eucast.org

22. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ТОЧКИ ОТСЕЧЕНИЯ (ECOFF)
ECOFF - Epidemiological cut-off value
 Определяют статистическими методами на основании анализа
характера распределения МПК антибиотика в отношении
репрезентативной выборки изолятов соответствующего вида
«Дикий тип» – ≤ мг/л или d
«Недикий тип» – > мг/л или d
 Постоянный видовой признак. Не зависят от изменяющихся
обстоятельств (источника, времени выделения и т.д.)
 Используются при разработке клинических пограничных
концентраций и являются чувствительным предиктором развития
резистентности
www.eucast.org

23. ECOFF
(МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОГРАНИЧНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ)
• специфичны для комбинации микроорганизм-антибиотик
• не обеспечивают информации о вероятном клиническом
исходе
• используются в эпидемиологических исследованиях для
выявления субпопуляции резистентных м/о, которые могут
свидетельствовать о начале распространения
резистентности на широкую популяцию
• должны быть установлены на уровне, позволяющем
выделить истинно резистентную субпопуляцию
www.eucast.org

24. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОГРАНИЧНЫЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
Классификация изолята с использованием микробиологических
пограничных концентраций как «чувствительный» in vitro, не
обязательно означает, что вызванная им инфекция будет отвечать на
терапию данным препаратом in vivo. Это связано с влиянием ФК и
ФД параметров препарата, локализации инфекции и некоторых
других факторов, имеющих более важное значение, чем сама по себе
МПК
Поэтому для практических целей более важным является
установление клинически значимых пограничных концентраций

25. КАК ФОРМИРУЮТСЯ (И ПОЧЕМУ ИЗМЕНЯЮТСЯ)
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ?
 Биологические: анализ распределения значений МПК антибиотика
в популяции штаммов МО «дикого типа» или обладающих
факторами устойчивости – установление эпидемиологических
точек отсечения (ECOFF)
 ФК/ФД индексы: сопоставление МПК и кинетических параметров
антибиотиков (Сmax/МПК, AUC/МПК, TС>МПК) на основании данных ФК
антибиотика у человека и моделирования инфекций у животных и
в системах in vitro - для оценки вероятности достижения
терапевтического эффекта. Коррекция ПК при необходимости
 Клинические: оценка клинической эффективности АБ при
определенном уровне резистентности возбудителя по данным
клинических исследований. Коррекция ПК при необходимости

26. 2) %T > МПК
ФК/ФД ИНДЕКСЫ ОЦЕНКИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ /
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
1) Смакс / МПК
3) ПФК / МПК
КонцентрацияАМП
Время
T > МПК
МПК
С > МПК
Смакс
ПФК > МПК
(Фармакодинамика (от греч. pharmakon – лекарство, dynamis – сила, возможность, способность)
– раздел фармакологии, изучающий эффекты ЛС и механизмы их действия

27. Jacobs M. Int J Infect Dis. 2003 Suppl 1:S13-20
Craig WA. Diagn Microbiol Infect Dis. 1996 25:213-17
Dagan R. et al. J Antimicrob Chemother. 2001 47:129-40
КАК ПРЕДСКАЗАТЬ ЭРАДИКАЦИЮ БАКТЕРИЙ С ПОМОЩЬЮ
ФК/ФД ИНДЕКСОВ?

28. КАК ФОРМИРУЮТСЯ (И ПОЧЕМУ ИЗМЕНЯЮТСЯ)
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ?
 Биологические: анализ распределения значений МПК антибиотика в
популяции штаммов МО «дикого типа» или обладающих факторами
устойчивости – установление эпидемиологических точек отсечения
(ECOFF)
 ФК/ФД индексы: сопоставление МПК и кинетических параметров
антибиотиков (Сmax/МПК, AUC/МПК, TС>МПК) на основании данных ФК
антибиотика у человека и моделирования инфекций у животных и в
системах in vitro - для оценки вероятности достижения
терапевтического эффекта. Коррекция ПК при необходимости
 Клинические: оценка клинической эффективности АБ при
определенном уровне резистентности возбудителя по данным
клинических исследований. Коррекция ПК при необходимости

29.  “Произвольные концентрации, используемые для разграничения
между чувствительными, умеренно-резистентными /
чувствительными при увеличенной экспозиции и резистентными
МО”
 Показывают, при каком значении МПК вероятность клинической
эффективности исследуемого АМП в стандартных дозах значимо выше, чем
вероятность клинической неэффективности
 Оценивается на основании сравнения МПК (ø зоны подавления роста) АМП,
выявленными фенотипическими методами, со значением пограничных(ой)
концентраций(и)
 Пограничные концентрации являются предметом постоянного анализа и могут
изменяться при изменений определенных условиях (режима дозирования,
пути введения, выявления новых м-мов резистентности)
 Первично – значение МПК (мг/л)
Пограничные значения для других методов – корреляция с пограничными
значениями МПК
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОГРАНИЧНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ

30. ECOFF
Пограничные концентрации
EUCAST и CLSI, 2018
Пограничные концентрации
CLSI, 2010
Пограничные концентрации устанавливаются человеком (регулирующими
инстанциями) с целью оценки вероятности клинической эффективности,
не для выявления резистентности

31. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ:
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Регулярный пересмотр рекомендаций (стандартов) –
объективная необходимость (в связи с накоплением новых
клинических и лабораторных данных)
 Версия 2019-04 – ?
 Изменение определений клинический категорий – S (Ч), I
(У), R (Р)
 Учет режимов дозирования АМП