[Guideline on The Non-clinical Studies Required Before First Clinical Use of Gene Therapy Medicinal Products]
Руководство по доклиническим исследованиям, необходимым до первого клинического применения лекарственных препаратов для генной терапии
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положенияPHARMADVISOR
[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты
Руководство по производству и контролю качества моноклональных антителPHARMADVISOR
[Guideline On Development, Production, Characterisation and Specifications For monoclonal Antibodies and Related Products]
Руководство по разработке, производству, установлению характеристик и спецификациям моноклональных антител и родственных препаратов
Наблюдение за пациентами, получившими лекарственные препараты для генной терапииPHARMADVISOR
[Guideline on Follow-up of Patients Administered With Gene Therapy Medicinal Products]
Руководство по последующему наблюдению за пациентами, получившими лекарственные препараты для генной терапии
Использование исходных материалов и промежуточных продуктов нерекомбинантного...PHARMADVISOR
[Use of starting materials and intermediates collected from different sources in the manufacturing of biological medicinal products]
Руководство по использованию исходных материалов и промежуточных продуктов, полученных из различных источников, в производстве нерекомбинантных биологических лекарственных препаратов
Доклинические и клинические исследования биоаналогов — общие положенияPHARMADVISOR
[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты
Руководство по производству и контролю качества моноклональных антителPHARMADVISOR
[Guideline On Development, Production, Characterisation and Specifications For monoclonal Antibodies and Related Products]
Руководство по разработке, производству, установлению характеристик и спецификациям моноклональных антител и родственных препаратов
Наблюдение за пациентами, получившими лекарственные препараты для генной терапииPHARMADVISOR
[Guideline on Follow-up of Patients Administered With Gene Therapy Medicinal Products]
Руководство по последующему наблюдению за пациентами, получившими лекарственные препараты для генной терапии
Использование исходных материалов и промежуточных продуктов нерекомбинантного...PHARMADVISOR
[Use of starting materials and intermediates collected from different sources in the manufacturing of biological medicinal products]
Руководство по использованию исходных материалов и промежуточных продуктов, полученных из различных источников, в производстве нерекомбинантных биологических лекарственных препаратов
Клиническое изучение фармакокинетики терапевтических белковPHARMADVISOR
[Guideline on the Clinical Investigation of the Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins]
Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков
"Новая технологическая платформа для проведения доклинических и клинических испытаний лекарственных препаратов" - доклад д.м.н., ведущего научного сотрудника, клинического фармаколога
Сарвилиной Ирины Владиславовны на III съезде фармакологов России"Фармакология – практическому здравоохранению", Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007 года
Доклинические фармакологические и токсикологические испытаниям вакцинPHARMADVISOR
[Pre-clinical pharmacological and toxicological testing of vaccines]
Руководство по доклиническим фармакологическим и токсикологическим испытаниям вакцин
Доклиническая и клиническая сопоставимость биотехнологических лекарственных п...PHARMADVISOR
[Guideline on Comparability of Biotechnology-derived Medicinal Products After a Change in The Manufacturing Process Non-clinical and Clinical Issues]
Руководство по сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов после изменения процесса производства: доклинические и клинические вопросы
Пределы содержания остаточных металлических катализаторов в спецификацииPHARMADVISOR
[Specification limits for residues of metal catalysts]
Руководство по предельному содержанию остаточных металлических катализаторов и металлических реагентов в спецификации
Требования к внутривенным липосомальным препаратамPHARMADVISOR
[Data requirements for intravenous liposomal products developed with reference to an innovator liposomal product]
Пояснительное письмо по требованиям к данным для внутривенных липосомальных препаратов, разрабатываемых по аналогии инновационного липосомального препарата
Требования к клинической документации ингаляционных препаратовPHARMADVISOR
[Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents]
Руководство по требованиям к клинической документации перорально ингалируемых препаратов (ПИП), включая требования к подтверждению терапевтической эквивалентности двух ингаляционных препаратов для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых и для лечения бронхиальной астмы у детей и подростков
В презентации Елена Ивановна Саканян обозначила порядок работы над фармакопеей Евразийского экономического союза: «Фармакопейные статьи (общие и частные), одобренные Фармакопейным комитетом Союза.
[Directive 2004/23/EC of The European Parliament and of The Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing,
preservation, storage and distribution of human tissues and cells]
Директива 2004/23/EC Европейского Парламента и Совета от 31 ноября 2004 г. об установлении стандартов качества и безопасности при донорстве, заготовке, испытании, консервации, хранении и дистрибуции тканей и клеток человека
Руководство по удобочитаемости маркировки и листка-вкладышаPHARMADVISOR
[Guideline on the readability of the labeling and package leaflet of medicinal product for human use]
Руководство по удобочитаемости маркировки и листка-вкладыша лекарственных препаратов для медицинского применения
Клиническое изучение фармакокинетики терапевтических белковPHARMADVISOR
[Guideline on the Clinical Investigation of the Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins]
Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков
"Новая технологическая платформа для проведения доклинических и клинических испытаний лекарственных препаратов" - доклад д.м.н., ведущего научного сотрудника, клинического фармаколога
Сарвилиной Ирины Владиславовны на III съезде фармакологов России"Фармакология – практическому здравоохранению", Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007 года
Доклинические фармакологические и токсикологические испытаниям вакцинPHARMADVISOR
[Pre-clinical pharmacological and toxicological testing of vaccines]
Руководство по доклиническим фармакологическим и токсикологическим испытаниям вакцин
Доклиническая и клиническая сопоставимость биотехнологических лекарственных п...PHARMADVISOR
[Guideline on Comparability of Biotechnology-derived Medicinal Products After a Change in The Manufacturing Process Non-clinical and Clinical Issues]
Руководство по сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов после изменения процесса производства: доклинические и клинические вопросы
Пределы содержания остаточных металлических катализаторов в спецификацииPHARMADVISOR
[Specification limits for residues of metal catalysts]
Руководство по предельному содержанию остаточных металлических катализаторов и металлических реагентов в спецификации
Требования к внутривенным липосомальным препаратамPHARMADVISOR
[Data requirements for intravenous liposomal products developed with reference to an innovator liposomal product]
Пояснительное письмо по требованиям к данным для внутривенных липосомальных препаратов, разрабатываемых по аналогии инновационного липосомального препарата
Требования к клинической документации ингаляционных препаратовPHARMADVISOR
[Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents]
Руководство по требованиям к клинической документации перорально ингалируемых препаратов (ПИП), включая требования к подтверждению терапевтической эквивалентности двух ингаляционных препаратов для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых и для лечения бронхиальной астмы у детей и подростков
В презентации Елена Ивановна Саканян обозначила порядок работы над фармакопеей Евразийского экономического союза: «Фармакопейные статьи (общие и частные), одобренные Фармакопейным комитетом Союза.
[Directive 2004/23/EC of The European Parliament and of The Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing,
preservation, storage and distribution of human tissues and cells]
Директива 2004/23/EC Европейского Парламента и Совета от 31 ноября 2004 г. об установлении стандартов качества и безопасности при донорстве, заготовке, испытании, консервации, хранении и дистрибуции тканей и клеток человека
Руководство по удобочитаемости маркировки и листка-вкладышаPHARMADVISOR
[Guideline on the readability of the labeling and package leaflet of medicinal product for human use]
Руководство по удобочитаемости маркировки и листка-вкладыша лекарственных препаратов для медицинского применения
Руководство по подходу, основанному на рисках ЛППТPHARMADVISOR
[Risk-based approach according to Annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products]
Руководство по подходу, основанному на рисках согласно части IV дополнения I к Директиве 2001/83/EC, применяемому к лекарственным препаратам для передовой терапии
Лекарственные препараты для лечения рассеянного склерозаPHARMADVISOR
[Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of Multiple Sclerosis]
Руководство по клиническим исследованиям лекарственных препаратов для лечения рассеянного склероза
Директива Комиссии 2005/28/EC [Commission Directive 2005/28/EC]PHARMADVISOR
[Commission Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products]
Директива Комиссии 2005/28/EC от 8 апреля 2005 г., закладывающая принципы и руководства надлежащей клинической практики в отношении исследуемых лекарственных препаратов для медицинского применения, а также требования к лицензированию производства и импорта таких лекарственных препаратов
Стабильность лекарственных препаратов, готовых к применениюPHARMADVISOR
[Note for Guidance On In-use Stability Testing of Human Medicinal Products]
Руководство по испытанию лекарственных препаратов для медицинского применения, готовых к применению, на стабильность
Руководство по изменению условий отпуска лекарственных препаратов для медицин...PHARMADVISOR
[Guideline on changing the classification for the supply of a medicinal product for human use]
Руководство по изменению условий отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения
Доклиническая оценка безопасности комбинированных препаратовPHARMADVISOR
[Nonclinical Safety Evaluation of Drug or Biologic Combinations]
Доклиническая оценка безопасности комбинированных лекарственных/биологических препаратов
Правила составления комбинированных ОХЛПPHARMADVISOR
[Policy on combined Summaries of Product Characteristics (SmPCs)]
Правила составления комбинированных общих характеристик лекарственного препарата (ОХЛП)
Требования к документации по качеству исследуемых лекарственных препаратовPHARMADVISOR
[Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials]
Руководство по требованиям к химической и фармацевтической документации по качеству, затрагивающей исследуемые в клинических исследованиях лекарственные препараты
Бычья сыворотка в производстве лекарственных препаратовPHARMADVISOR
[Use of bovine serum in the manufacture of human biological medicinal products]
Руководство по использованию бычьей сыворотки в производстве биологических лекарственных препаратов для медицинского применения
[Guideline on the categorisation of New Applications (NA) versus Variations Applications (V)]
Руководство по категоризации заявлений о расширении регистрации (ЗР) и заявлений о внесении изменений (И)
Составление спецификаций на родственные примеси в антибиотикахPHARMADVISOR
[Guideline on Setting Specifications for Related Impurities in Antibiotics]
Руководство по составлению спецификаций на родственные примеси в антибиотиках
Доклинические и клинические исследования биоаналогичных инсулиновPHARMADVISOR
[Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant human soluble insulin]
Дополнение к руководству по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические вопросы. Руководство по аналогичным лекарственным препаратам, содержащим рекомбинантный растворимый инсулин человека
[Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures]
Руководства по подробной категоризации изменений, реализации процедур, предусмотренных главами II, IIa, III и IV Регламента Комиссии (EC) № 1234/2008 от 24 ноября 2008 г. об экспертизе изменений условий регистрации лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения, и по документации, представляемой в соответствии с этими процедурами
Качество иммуноглобулинов и иммуносыворотокPHARMADVISOR
[Production and quality control of animal immunoglobins and immunosera for human use]
Руководство по производству и контролю качества иммуноглобулинов и иммуносывороток животных для медицинского применения
Cтратегии выявления и ослабления рисков в клинических исследованиях, впервые ...PHARMADVISOR
Руководство по стратегиям выявления и ослабления рисков исследуемых лекарственных препаратов в клинических исследованиях, впервые проводимых у человека
[Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins]
Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков
Доклинические и клинические исследования биоаналогичного соматропинаPHARMADVISOR
[Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing somatropin]
Дополнение к руководству по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические вопросы. Руководство по аналогичным лекарственным препаратам, содержащим соматропин
Антимикробная терапия инфекций респираторного тракта с позиций национальной б...Igor Guchev
How to implement national safety rules while treating
Принципы обеспечения национальной безопасности при составлении клинических руководств и стандатров
Доклинические и клинические исследования биоаналогичных инсулинов, 1-й пересмотрPHARMADVISOR
[Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues]
Руководство по доклинической и клинической разработке аналогичных биологических лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина человека
Клиническое изучение лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмыPHARMADVISOR
[Clinical Investigation of Medicinal Products in the treatment of Asthma]
Руководство по клиническому изучению лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы
[Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use]
Руководство по оценке иммуногенности моноклональных антител, предназначенных для клинического применения in vivo
Фармацевтическая разработка биологических препаратовPHARMADVISOR
[Development Pharmaceutics for Biotechnological and Biological Products - Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics]
Фармацевтическая разработка биотехнологических и биологических препаратов - дополнение к руководству по фармацевтической разработке
Качество биоаналогов — общие положенияPHARMADVISOR
[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Quality Issues]
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества
Доклинические и клинические исследования биоаналогичных эритропоэтиновPHARMADVISOR
[Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins]
Руководство по доклинической и клинической разработке аналогичных биологических лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантные эритропоэтины
Испытание известных фармацевтических субстанций и соответствующих им готовых ...PHARMADVISOR
[Guideline on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products]
Руководство по испытанию на стабильность: испытание известных фармацевтических субстанций и соответствующих им готовых препаратов на стабильность
Химическая структура и свойства новой фармацевтической субстанцииPHARMADVISOR
[Chemical structure and properties criteria to be considered for the evaluation of new active substance (NAS) status of chemical substances]
Пояснительное письмо по критериям на основе химической структуры и свойств, подлежащим учету при оценке статуса новой фармацевтической субстанции химических веществ
2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ, НЕОБХОДИМЫМ
ДО ПЕРВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение (предпосылки) ....................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................3
4. Основной текст руководства..............................................................................................................3
4.1. Общие принципы ........................................................................................................................3
4.2 Минимальные требования к доклиническим исследованиям ЛПГТ до их первого
клинического применения у человека...................................................................................................4
4.3 Доклинические исследования в зависимости от типа препарата для ГТ или
использованного вектора........................................................................................................................7
4.3.1 Плазмиды .............................................................................................................................7
4.3.2 Вирусные векторы...............................................................................................................7
4.3.3 Невирусные векторы...........................................................................................................8
4.3.4 Генетически модифицированные соматические клетки..................................................8
Глоссарий.....................................................................................................................................................9
Ссылки........................................................................................................................................................11
3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Настоящее руководство описывает научные принципы и содержит рекомендации заявителям,
разрабатывающим лекарственные препараты для генной терапии (ГТЛП). Оно сосредоточено на
доклинических исследованиях, необходимых до первого применения ГТЛП у человека.
1. ВВЕДЕНИЕ (предпосылки)
Лекарственные препараты для генной терапии (ГТЛП) включают множество разнообразных
препаратов, таких как плазмидная ДНК, вирусные и невирусные векторы, генетически
модифицированные вирусы и генетически модифицированные клетки, разработанные для лечения
или профилактики различных заболеваний человека. ГТЛП характерны особые аспекты
безопасности, требующие их оценки перед клиническим применением в целях защиты субъектов,
которым они предназначаются. Общие рекомендации заявителям регистрации ГТЛП в ЕС
содержатся в Руководстве по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных
препаратов для переноса генов (CPMP/BWP/3088/99). Однако в нем отсутствуют указания
относительно исследований, требуемых до первого применения ГТЛП у человека, и исследований,
проведение которых допускается отложить до более поздних фаз клинической разработки.
В Руководстве по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических
исследований и регистрации лекарственных препаратов (ICH M3) перечислены исследования,
требуемые до первого клинического применения лекарственного препарата. Однако документ
ICH M3 касается лишь разработки стандартных лекарственных препаратов и, таким образом,
признает, что описанная парадигма оценки безопасности может не всегда подходить или быть
значимой для ГТЛП.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящее руководство описывает научные принципы и содержит рекомендации заявителям,
разрабатывающим лекарственные препараты для генной терапии (ГТЛП) в целях внедрения
гармонизированного подхода в ЕС. Оно сосредоточено на доклинических исследованиях,
необходимых до первого применения ГТЛП у человека.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами и с частью IV
Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, Регламентом (EC) № 726/2004 и
Регламентом (EC) по передовой терапии (№ 1394/2007).
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ РУКОВОДСТВА
4.1. Общие принципы
Большинство биологических эффектов ГТЛП обусловлено системой доставки/вирусной
частицей/вирусом, трансгеном(ами)/экспрессирующим вектором и продуктом(ами) гена(ов). В
связи с чем ожидается, что исследования, описанные ниже, будут, в отсутствие обоснования
обратного, включать изучение как вирусной частицы/системы доставки, так и
терапевтического(их) трансгена(ов), включенных в ГТЛП.
Данные, полученные от других «аналогичных» препаратов, могут оказаться ценными, но, как
правило, недостаточны для начала клинического применения. В качестве научного основания
планирования соответствующих исследований может быть использован предыдущий как
доклинический, так и клинический опыт с аналогичными ГТЛП. В силу особых характеристик
каждого ГТПЛ окончательное решение относительно программы доклинических исследований до
первого клинического применения и ее достаточность следует принимать в индивидуальном
порядке.
Заявитель должен обосновать релевантность животной(ых) модели(ей), включая стадии развития в
соответствии с предполагаемым клиническим применением, принимая во внимание модель,
использованную для изучения фармакологических эффектов и терапевтической функции
4. 4
экспрессируемого гена. Выбранная(ые) животная(ые) модель(и) должна(ы), насколько это
возможно, позволять оценить фармакологические эффекты, ожидаемые у человека.
Исследования необходимо спланировать и провести в целях установления следующего:
фармакодинамической «проверки концепции» на доклинической(их) модели(ях)
биораспределения ГТЛП
рекомендаций относительно начальной дозы и схемы повышения дозы, которые будут
использованы в предлагаемом клиническом исследовании
выявления потенциальных органов-мишеней токсичности
выявления потенциальных органов-мишеней биологической активности
выявления параметров, подлежащих мониторингу в предлагаемом клиническом исследовании
выявления специальных критериев отбора пациентов
4.2 Минимальные требования к доклиническим исследованиям ЛПГТ до их первого
клинического применения у человека
Основная цель оценки доклинических данных при генной терапии заключается в получении
достаточных сведений для правильной оценки рисков применения препарата у человека.
Исследования допускается проводить в качестве самостоятельных или комбинируя их с другими
исследованиями.
Фармакодинамическая «проверка концепции» на доклинической(их) модели(ях)
В исследованиях необходимо получить доклиническое подтверждение, обосновывающее
потенциальный клинический эффект или, по меньшей мере, связанное с биологическим эффектом/
молекулярным механизмом действия [необходимо провести in vivo и (или) in vitro исследования,
особенно при отсутствии релевантных моделей заболевания in vivo]. В целях изучения
потенциальных клинических эффектов приветствуется использование гомологичных животных
моделей. Необходимо подтвердить экспрессию и, если предполагается, специальный контроль
экспрессии и продукции «правильного» продукта трансгена в соответствующем органе-мишени.
Если на основании данных по качеству ГТЛП предполагается продукция какого-либо аномального
продукта гена, необходимо оценить биологические последствия его образования.
Биораспределение
В исследованиях необходимо получить данные по всем органам, независимо от того, являются ли
они мишенями, в соответствии с рекомендациями дополнения A Руководства по токсичности при
многократном введении (CPMP/SWP/1042/99), они должны включать изучение персистенции,
мобилизации и распространения ГТЛП. В целом, для этой цели достаточно данных, полученных
от трансгена/экспрессирующего вектора. Время наблюдения должно охватывать персистенцию
сигнала (т.е. продолжительность экспрессии трансгена и его активность) и включать, если
применимо, временные точки, в которых сигнал не обнаруживается. Дозы должны имитировать
клиническое применение с достаточным запасом безопасности.
Данные, полученные в этих исследованиях, могут вносить вклад в оценку экологического риска
(ОЭР).
Исследования по определению дозы
Решение о первой дозе у человека должно основываться на следующем:
основании применения ГТЛП у человека: обосновании, что перенос генов предназначен для
модификации течения заболевания (например, перманентная замена дефектного гена) или
обеспечения защиты человека от инфекций
первичных биологических эффектах, отмеченных у животных, в исследованиях с дизайном, в
которых доза и режим дозирования подтверждают предпосылки, на которых базируются
основания
5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097