Получение и описание клеточных субстратов, использованных в производстве биотехнологических/биологических средств (ICH Q5D)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ПОЛУЧЕНИЕ И ОПИСАНИЕ КЛЕТОЧНЫХ СУБСТРАТОВ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В
ПРОИЗВОДСТВЕ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Q5D
Текущая версия (этап 4)
От 16 июля 1997 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. Q5D
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь
2005 г.
Q5D Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
10
января
1997 г.
Q5D
Текущая версия (этап 4)
Q5D Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
16
июля
1997 г.
Q5D

3. ПОЛУЧЕНИЕ И ОПИСАНИЕ КЛЕТОЧНЫХ СУБСТРАТОВ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В
ПРОИЗВОДСТВЕ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 16 июля 2004 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................4
1.1 Цель ..............................................................................................................................................4
1.2 Научное обоснование..................................................................................................................4
1.3 Сфера применения ......................................................................................................................4
2. Руководство .........................................................................................................................................4
2.1 Источники, история и наработка клеточного субстрата .........................................................5
2.1.1 Введение...............................................................................................................................5
2.1.2 Происхождение, источники и история клеток .................................................................5
2.1.3 Наработка клеточного субстрата.......................................................................................6
2.2 Банки клеток................................................................................................................................6
2.2.1 Система банков клеток .......................................................................................................6
2.2.2 Процедуры ведения банков клеток....................................................................................7
2.3 Общие принципы установления характеристик и испытания банков клеток.......................8
2.3.1 Испытания на подлинность................................................................................................9
2.3.1.1 Клетки метазоа ................................................................................................................9
2.3.1.2 Микробные клетки..........................................................................................................9
2.3.2 Испытание на чистоту.........................................................................................................9
2.3.2.1 Клетки метазоа ................................................................................................................9
2.3.2.2 Микробные клетки........................................................................................................10
2.3.3 Стабильность клеточного субстрата ...............................................................................10
2.3.4 Испытания кариологии и туморогенности .....................................................................11
3. Глоссарий...........................................................................................................................................12
Приложение 1: субстраты из первичных клеток....................................................................................14
I. Введение.........................................................................................................................................14
II. Ткани-источники и прочее сырье ................................................................................................14
III. Приготовление субстратов из первичных клеток ..................................................................14
IV. Испытания субстратов из первичных клеток .........................................................................14

4. ПОЛУЧЕНИЕ И ОПИСАНИЕ КЛЕТОЧНЫХ СУБСТРАТОВ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В
ПРОИЗВОДСТВЕ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цель
Целью настоящего документа является представление руководства по надлежащим стандартам
получения клеточных линий человека и животных и микробных клеток, используемых в
производстве биотехнологических/биологических препаратов, описанных в разделе 1.3 «Сфера
применения», а также для создания и характеристики банков клеток, используемых в
производстве. Таким образом, документ представляет собой рекомендации об объеме сведений,
которые необходимо представить в регистрационных досье таких препаратов.
1.2 Научное обоснование
Исторически сложилось, что в отношении качества биологических препаратов, полученных из
клеток, возникли некоторые опасения вследствие присутствия посторонних контаминантов или в
и силу свойств клеток, использованных в производстве препарата. Препараты, полученные по
технологии рекомбинантной ДНК (рДНК), также вызывают опасения относительно качества в
части экспрессирующей конструкции, содержащейся в клеточном субстрате. Таким образом,
доказано, что свойства клеточного субстрата и явления, с ним связанные, могут повлиять на
качество и безопасность препарата, следовательно, эффективный контроль качества таких
препаратов требует надлежащего контроля всех аспектов работы с клеточным субстратом.
Настоящий документ дополняет остальные руководства, чтобы достичь всестороннего подхода к
вопросам качества биологической составляющей обработки продуктов, полученных из культур
микробных клеток или клеток metazoa.
1.3 Сфера применения
Настоящее руководство распространяется на все клеточные субстраты, полученные из системы
банков клеток. Под «клеточным субстратом» в настоящем документе понимаются микробные
клетки или клеточные линии, выведенные из источников человеческого или животного
происхождения, которые обладают всем потенциалом, необходимым для наработки в условиях
in vivo или ex vivo требуемых биотехнологическх/биологических препаратов для медицинского
применения. Реактивы для диагностического применения in vitro в настоящем документе не
рассматриваются. Источники клеточных линий животного происхождения включают все
организмы, принадлежащие metazoa. В документе рассматриваются как непрерывные клеточные
линии с неопределенной продолжительностью жизни in vitro, так и диплоидные клетки с конечной
продолжительностью жизни in vitro. К микробным клеткам относятся бактерии, грибы, дрожжи и
прочие одноклеточные формы жизни.
Под «биотехнологическими/биологическими средствами» понимаются все препараты,
приготовленные из клеток, культивированных (высаженных) из банков клеток, за исключением
метаболитов микробов, таких как антибиотики, аминокислоты, углеводы и прочие
низкомолекулярные соединения. Банки клеток, использованные в производстве препаратов для
генной терапии и вакцин, подпадают под требования настоящего документа. Некоторые
биологические препараты, например, вирусные вакцины, изготавливаются из культур первичных
клеток, полученных непосредственно из тканей или органов животных. Банки клеток не являются
источниками первичных клеток, поэтому они не рассматриваются в настоящем документе. Однако
прочие положения, которые могут затрагивать первичные клетки, рассматриваются в Приложении
1 к настоящему документу.
2. РУКОВОДСТВО

5. 2.1 Источники, история и наработка клеточного субстрата
2.1.1 Введение
Необходимо представить подкрепляющую документацию, в которой содержится описание
истории клеточного субстрата, использованного в производстве биотехнологического/
биологического средства, а также всех родительских клеточных линий, из которой он был
полностью или частично получен. События, произошедшие в ходе фаз исследования и разработки
клеточного субстрата, могут внести существенный вклад в анализ рисков, обусловленных
использованием этого конкретного клеточного субстрата в производстве. Представляемые в этой
связи сведения нацелены на содействие общему анализу, обеспечивающему качество и
безопасность лекарственного препарата.
На протяжении всей разработки необходимо осуществлять тщательное документирование
манипуляций над клеточным субстратом. Описание истории клеток — один из множества
инструментов, используемых для описания свойств клеточного субстрата. Недостатки в
документации, описывающей историю, в целом, сами по себе не являются препятствием к
регистрации препарата, однако значительные упущения приведут к повышенной зависимости от
других методов характеристики свойств клеточного субстрата.
2.1.2 Происхождение, источники и история клеток
Необходимо указать источник клеток (лабораторная или культурная коллекция), из которых
получен клеточный субстрат с приведением соответствующих ссылок на научную литературу.
Предпочтительны сведения, полученные напрямую из лаборатории-источника. В отсутствие такой
возможности допускается ссылаться на литературные данные.
В отношении клеточных линий человека следует описать следующие характеристики
первоначального донора: ткань или орган происхождения, этническая и географическая
принадлежность, возраст, пол и общее физиологическое состояние. Необходимо описать
состояние здоровья и медицинский анамнез донора (при их наличии), а также результаты всех
тестов на патогенные агенты. Кроме того, на продолжительность жизни клеток in vitro
диплоидных фибробластов человека может повлиять возраст донора, в связи с чем необходимо
представить такие сведения. К значимым характеристикам источника клеточных линий человека
относятся: вид животных, породы, условия разведения, ткань- или орган-источник,
географическое происхождение, возраст и пол, результаты тестов на патогенные агенты и общее
физиологическое состояние донора.
В отношении микроорганизмов производители должны указать вид, штамм и установленные
генотпические и фенотипические характеристики организма, из которого получен клеточный
субстрат. Необходимо также описать патогенность, токсигенность и прочие сведения о
биологической опасности (при их наличии).
Историю культивирования клеток необходимо документировать. Необходимо описать метод,
использованный для выделения клеток, а также процедуры культивирования клеток in vitro и все
процедуры создания клеточной линии (например, использование физических, химических или
биологических методов или добавление нуклеотидных последовательностей). Необходимо
описать все имевшие место генетические манипуляции или селекцию. Необходимо представить
все имеющиеся сведения о подлинности, свойствах и результатах испытаний таких клеток на
эндогенные и посторонние агенты.
В целях определения возраста культуры непрерывных клеточных линий metazoa, как правило,
вычисляют либо количество удвоений популяции, либо количество субкультивирований при
определенном коэффициенте разведения, либо время в днях. В отношении диплоидных клеточных
линий, продолжительность жизни in vitro которых ограничена, необходимо указать точное
количество удвоений популяции на протяжении всех этапов исследования, разработки и
производства. В отношении микробных клеток достаточно указать частоту субкультивирований
после наработки клеточного субстрата.
Заявители должны представить подробный анализ процедур наработки клеточных субстратов,
которые могли подвергнуть их воздействию инфекционных агентов. Необходимо описать
компоненты среды культивирования, в частности, представить сведения об экспозиции на клетки

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097