Документ представляет собой руководство по лекарственным препаратам, полученным из плазмы, с акцентом на сбор, производство и контроль качества. Особое внимание уделяется вирусной безопасности препаратов и обновлению законодательной базы, касающейся этого процесса. Включены рекомендации по отбору доноров, тестированию исходного материала и валидации процессов для минимизации риска вирусной передачи.

1. 1
21 июля 2011 г.
EMA/CHMP/BWP/706271/2010
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Руководство по лекарственным препаратам, полученным из плазмы
Проект согласован Рабочей группой по биологическим препаратам февраль 2009 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 19 марта 2009 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 30 сентября 2009 г.
Проект согласован Рабочей группой по биологическим препаратам июнь 2011 г.
Утверждение КМЛП 21 июля 2011 г.
Вступление в силу 1 февраля 2012 г.
Настоящее руководство заменяет Руководство по лекарственным препаратам, полученным из
плазмы CPMP/BWP/269/95, rev.3 от 25 января 2001 (Doc. Ref. CPMP/BWP/269/95).
Ключевые слова лекарственный препарат, полученный из плазмы, сбор и контроль исходных
материалов (мастер-файл плазмы), производство, контроль качества,
валидация процесса, вирусная безопасность и стабильность

2. Руководство по лекарственным препаратам, полученным из плазмы
Содержание
Сводное резюме...........................................................................................................................................4
1. Введение (предпосылки) ....................................................................................................................4
2. Сфера применения ..............................................................................................................................6
3. Правовая основа ..................................................................................................................................6
4. Исходный материал ............................................................................................................................7
4.1. Факторы риска.............................................................................................................................7
4.2. Отбор доноров и испытание исходного материала..................................................................7
4.2.1. Критерии отбора и исключения.........................................................................................8
4.2.2. Испытания............................................................................................................................8
4.3. Отслеживание..............................................................................................................................8
4.4. Меры, принимаемые после сбора, включая процедуры ретроспективного анализа ............9
5. Производство.....................................................................................................................................11
5.1. Риск, возникающий в ходе обработки.....................................................................................11
5.2. Пулы плазмы..............................................................................................................................11
5.3. Промежуточные продукты.......................................................................................................11
5.4. Процесс производства...............................................................................................................12
5.4.1. Циклы (процедуры) фракционирования/очистки ..........................................................13
5.4.2. Процедуры инактивации/элиминации вирусов..............................................................14
5.4.3. Валидация процесса..........................................................................................................14
6. Контроль качества.............................................................................................................................15
6.1. Внутрипроизводственные контроли........................................................................................15
6.2. Контроль качества препаратов.................................................................................................15
7. Исследования стабильности.............................................................................................................16
8. Посторонние агенты .........................................................................................................................16
8.1. План процесса производства....................................................................................................16
8.1.1. Включение эффективных этапов инактивации/элиминации вирусов в процесс
производства......................................................................................................................................16
8.1.2. Вклад процессов разделения в элиминацию вирусов....................................................17
8.1.3. Влияние этапов инактивации/элиминации вирусов на препарат .................................17
8.2. Процедуры инактивации/элиминации вирусов......................................................................17
8.2.1. Преципитация этанолом...................................................................................................17
8.2.2. Нагревание в водном растворе.........................................................................................18
8.2.3. Нагревание лиофилизированных препаратов.................................................................18
8.2.4. Обработка растворителем/детергентом ..........................................................................18
8.2.5. Фильтрация вирусов .........................................................................................................18
8.2.6. Низкая pH...........................................................................................................................19
8.3. Факторы, требующие учета при рассмотрении отдельных классов препаратов ................19
8.3.1. Факторы свертывания.......................................................................................................19

3. 8.3.2. Иммуноглобулины ............................................................................................................19
8.3.3. Альбумин ...........................................................................................................................20
8.3.4. Р/Д плазма..........................................................................................................................20
8.4. Выбор вирусов для валидационных исследований................................................................20
8.5. Затруднения при планировании и проведении валидационных исследований на вирусы 22
8.6. Стратегия внедрения в процесс дополнительных этапов инактивации и элиминации
вирусов...................................................................................................................................................22
8.7. Повторная валидация................................................................................................................22
8.8. Изучение сокращения содержания агентов ТГЭ....................................................................23
9. Оценка риска вирусной передачи (ранее — руководство CPMP/BWP/5180/03)........................23
9.1. Введение.....................................................................................................................................23
9.2. Общие принципы оценки рисков.............................................................................................23
9.3. Применение данной главы .......................................................................................................25
10. Препараты, полученные из плазмы, используемые в производстве и приготовлении
лекарственных препаратов или в качестве дополнительного производного крови в медицинских
изделиях .....................................................................................................................................................26
10.1. Связь со сведениями, полученными после сбора...............................................................26
10.2. Качество и спецификации ....................................................................................................26
10.3. Синхронизация дат истечения сроков годности ................................................................27
10.4. Альбумин ...............................................................................................................................27
Дополнение I. Таблица правовой основы...............................................................................................28
Дополнение II. Перечень опубликованных статей по препаратам крови............................................30
Дополнение III. Перечень общих методов..............................................................................................31

4. Сводное резюме
Настоящее руководство содержит рекомендации по сбору исходного материала, производству и
контролю качества лекарственных препаратов, полученных из плазмы. Уделяется особое
внимание вирусной безопасности этих препаратов.
Настоящий 4-й пересмотр включает обновление законодательной базы, а также обновление
специфичных рекомендаций, затрагивающих:
 Директиву 2002/98/EC и ассоциированные с ней технические Директивы 2004/33/EC,
2005/61/EC и 2005/62/EC;
 Сбор и испытание исходного материала, включая ссылку на руководство по МФП;
 Обнаружение РНК ВГC с помощью ТАН, ставшей обязательным требованием при испытании
пула плазмы за счет введения в действие статьи Ph. Eur. «Плазма человека для
фракционирования», вследствие чего Дополнения III–V 3-го пересмотра настоящего
руководства, содержавшие сведения о предпосылках внедрения ТАН РНК ВГC, были удалены:
 Дополнение III: внутривенные иммуноглобулины — испытания амплификации
нуклеиновых кислоты в целях обнаружения РНК ВГC (CPMP/117/95);
 Дополнение IV: реализации рекомендации CHMP/117/95 «Внутривенные
иммуноглобулины — испытания амплификации нуклеиновых кислот в целях обнаружения
РНК ВГC» (CPMP/BWP/391/95);
 Дополнение V: внедрение технологии амплификации нуклеиновых кислот (ТАН) в целях
обнаружения РНК вируса гепатита C в пулах плазмы (CPMP/BWP/390/97). Дополнение к
руководству по лекарственным препаратам, полученным из плазмы (CPMP/BWP/269/95).
 В отношении содержимого Дополнений III–V интересующийся читатель может обратиться к
3-му пересмотру настоящего руководства, опубликованному на веб-сайте EMA
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC5000036
1 3.pdf
 Исключение требования о проведении испытания на АЛТ из статьи Ph. Eur. «Плазма человека
для фракционирования»:
 Дополнение VI к Руководству по лекарственным препаратам, полученным из плазмы:
позиция относительно испытания на АЛТ (CPMP/BWP/385/99; поправка от сентября
1999 г.)» включала научное обоснование исключения требования о проведении испытания
на АЛТ. Оно было исключено из настоящего дополнения в рамках 4-го пересмотра и было
опубликовано на веб-сайте EMA
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC5000
0379 6.pdf
 Включение в основной текст Руководства по оценке риска вирусной передачи — новая глава 6
Руководства по лекарственным препаратам, полученным из плазмы (CPMP/BWP/5180/03);
 Ссылку на руководство по замене испытания пирогенности на кроликах альтернативным для
лекарственных препаратов, полученных из плазмы (EMEA/CHMP/BWP/452081/2007),
испытанием.
Ссылки на соответствующие руководства всегда предполагают действующие версии этих
руководств.
1. Введение (предпосылки)
Плазма человека содержит множество белков, которые, после выделения, очистки и включения их
в лекарственные препараты, играют большую роль в медицине. Препараты, полученные из
плазмы, являются сохраняющей жизнь терапией, однако количество плазмы для
фракционирования ограничено числом доноров. В связи с этим, в целях обеспечения наилучшего
использования донорской крови/плазмы обмен промежуточными продуктами между
производителями или использование вариантного процесса производства (см. ниже) возможно.

5. Несмотря на то что терапевтическое применение переливания крови восходит к началу 20-го века,
широкое применение лекарственных препаратов, выделенных из плазмы человека, началось лишь
в 1940 гг. после внедрения технологии фракционирования плазмы, изобретенной Коном и
коллегами.
Совершенствование технологии очистки белков и молекулярного разделения позволили получить
большое разнообразие препаратов, медицинское назначение которых охватило широкую область,
их терапевтическая ценность не вызывает сомнений. Вместе с тем, хорошо известно о потенциале
вирусной передачи, и в связи с большим числом донаций, объединяемых в пул, одна
контаминированная серия препарата, полученного из плазмы, контаминация которой может быть
обусловлена одной донацией, возможна передача вирусного заболевания большому числу
реципиентов. Установление в середине 1980-х гг. того, что лекарственные препараты, полученные
из плазмы, в особенности концентраты факторов свертывания, стали причиной массированной
передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатита C (ранее называемого гепатитом ни
A, ни B), привело к крупным изменениям в процессах производства с внедрением специальных
этапов инактивации или элиминации этих и других гемоконтактных вирусов. В 1990-х и начале
2000-х гг. в определенных лекарственных препаратах, полученных из плазмы, обнаруживались
инфекционные безоболочечные вирусы. В связи с этим недавние усовершенствования процессов
были направлены на дальнейшее сокращение содержания безоболочечных вирусов, таких как
гепатит A (ВГA) и парвовирус B19 (B19V).
К мерам, принимаемым для предотвращения инфицирования, относятся отбор доноров, скрининг
отдельных донаций и пулов плазмы на инфекционные маркеры известных вирусов и валидация
процесса производства на предмет инактивации и элиминации вирусов. Начиная с 1990-х гг. меры,
направленные на минимизацию контаминации исходной плазмы, были улучшены за счет
совершенствования наборов для серологических тестов и использования технологии
амплификации нуклеиновых кислот (ТАН) с целью обнаружения вирусной ДНК и РНК, тем
самым сократив серонегативное окно, в течение которого, инфицированные донации не
обнаруживаются.
Недавние случаи подтвержденной ятрогенной вариантной болезни Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ)
вследствие переливания крови у человека в Соединенном Королевстве стали сильным
подтверждением того, что вБКЯ передается при переливании крови. После выявления первых
случаев вБКЯ в 1998 г. КМЛП ввел предупредительные меры по минимизации риска передачи
инфекционности через лекарственные препараты, полученные из плазмы, которые постоянно
пересматриваются и обновляются по мере необходимости.
В ЕС юридическое основание минимальных стандартов качества и безопасности исходного
материала лекарственных препаратов, полученных из плазмы, создавалось параллельно с
фармацевтическим законодательством, поэтому в фармацевтическую Директиву 2001/83/EC в
действующей редакции были заложены специальные нормы. В данном законодательстве была
предусмотрена возможность централизованной сертификации мастер-файла плазмы.
В 2003 г. Европейский парламент и Совет приняли рамочную Директиву 2002/98/EC,
«Устанавливающую стандарты качества и безопасности при сборе, испытании, обработке,
хранении и дистрибуции крови и компонентов крови человека…», также известную как
«Директива о крови». Тем самым, начиная с 8 февраля 2005 г. Директива 2002/98/EC, внесшая
изменения в Директиву 2001/83/EC, устанавливает требования к сбору и испытаниям крови и
компонентам крови человека, независимо от целей их применения. В развитие этой Директивы
Комиссией были приняты технические Директивы 2004/33/EC, 2005/61/EC и 2005/62/EC. Кроме
того, Советом Европы составлено «Руководство по приготовлению, применению и обеспечению
качества компонентов крови», содержащее комплекс мер, направленных на обеспечение
безопасности, эффективности и качества компонентов крови.
Настоящее руководство охватывает:
Лекарственные препараты, содержащих в качестве фармацевтических субстанций белки,
полученные из плазмы.
Исследуемые лекарственные препараты, содержащие в качестве фармацевтических субстанций
белки, полученные из плазмы.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097