Nöroendokrin tümör

1. Nöroendokrin Tümörlerde Tedavi
Yaklaşımı
Dr. Hakan Yanar
Çapa Onkoloji Günleri 2012
14-16 Aralık 2012, Antalya

2. NET tanımlamalar
• 1907 Oberndorfer:“ ince barsak karsinoid”
• Argentafinoma: enterokromafin hc ler,
gümüş boyama
• 1969 Pears, APUDOMA: APUD (Amine
Precursor Uptake and Decarboxylation) hc
den kaynaklanan tm
• Langley, 1994: Nöroendokrin hücre tanımı

3. • Diffuz nöroendokrin sistem (DNES): GIS
mukozası ve pankreas adacıklarındaki spesifik
nöronal ve endokrin özellikleri taşıyan
hücrelerden oluşur.
• DNES hc leri: kromogranin ve sinaptofizin gibi
nöroendokrin belirleyicileri, peptit hormon ve
aminler salgılar
• GEP-NET lerin kaynağı bu DNES hücreleri

4. DNES

5. Indium-11 oktreotid sintigrafisi: İnce
bağırsak NET ve KC metaztazları
SPECT/BT füzyon görüntüleri

6. GEP-NET
• 100.000 de 5-10
• 50-60 yaş
• %40-60 asemptomatik
• %15-20 senkron metakron tm
• %2 multisentrik (ince bağırsak NET leri %30
multisentrik)

7. • NET: %66 GIS, %31 bronkopulmoner sistem,
%3 pankreas, hepatobiliyer, over vd.
• GEP-NET: %30 ince barsak, %14 rektum, %8
kolon, %5 mide, %5 apendiks

8. İnsidans 100,000 – Tüm malign neoplazmlar
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
1985
1984
1983
1982
1981
1980
1979
1978
1977
1976
1975
1974
1973
0
0.00
100
1.00
200
2.00
300
3.00
400
4.00
500
5.00
600
6.00
İnsidans 100,000 - NET
Tüm malign neoplazmlar
Nöroendokrin tümörler
Yao JC . J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072

9. Scherülp H, et al. W J Gastrointest Endosc 2010

13. WHO classification of tumours of the digestive system 2010; Ed: Bosman FT,
Carneiro F, Hruban RH, Theise ND

16. Gastrik NET (karsinoidler)
-Otoimmun metaplastik atrofik gastrit (AMAG)
-%5’inde mide karsinoid tümör gelişir
Burkitt MD, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24, 1305–1320

17. Gastrik NET (karsinoidler)
Tip I %60-80 Tip II %8-10 Tip III %20-25
Tip A kronik atrofik gastrit
MEN-1 Zollinger Ellison
Sporadik
ile ilişkili
Sendromu ile ilişkili
Küçük, multisentrik ve
fundus yerleşimli
%90 multipl ve %80 iki
cm'den küçük
Proliferasyon indexi düşük N gastrik pH, N gastrinemi
Nadir metastaz Sık metastaz, kötü prognoz
-<6 adet, periodik
Küçük (<1 cm) lezyonlar
>2 cm, total subtotal
endoskopik eksizyon
endoskopik mukozektomi
gastektomi, lenf nodu
-Rekürren tm lerde ve
diseksiyonu
persistan gastrin li
hastalarda antrektomi,

18. Scherübl H et al. Enddoscopy 2010; 42: 664–671

19. TİP 1 VE 2
• Asemptomatik
TİP 3 VE 4
Gastrik NET
• Sıklıkla semptomatik
• Abdominal şikayetler
• Gis kanama
• Kronik diyare
• Kilo kaybı

20. Mide karsinoidlerinde TNM sınıflaması
AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010)

21. NET EUS
• Mukozal veya submukozal lezyonlar
• Hipoekoik, heterojen (tuz-biber görünümü)
• Tedavi planını belirlemede yararlıdır
• >1 cm lezyonlarda önerilir (derinliği belirler)

25. Submukozaya sınırlı, m.propria yı tutmamış
polipoid lezyon EMR

26. PNET
• Fonksiyonel tümörlerin %50 si insülinoma
– Sporadik hastalıkta en sık fonksiyonel PNET insülinoma
– MEN1 li hastada en sık fonksiyonel PNET gastrinoma
• Çoğu non fonksiyonel tümörler malign (%60-90).

28. GEP-NET prognostik faktörler
• Tümörün evresi
• Tümör çapı
• Ki 67 indeksi
• İleri yaş
• Lokalizasyon
• Karsinoid sendrom
• Kan ve idrarda tm belirteçleri (plazma
kromogranin A, İdrar 5-HIAA)

29. Abdominal NET li hastalarda
cerrahi tedavi
• (1) Primer tümör ve bölgesel lenf nodlarının
küratif yada palyatif amaçlı rezeksiyonu
• (2) Sitoredüksiyon amaçlı bölgesel yada
metastazların rezeksiyonu
• (3) Palyasyon amaçlı rezeksiyon (kanama,
obstrüksiyon, perforasyon)
• (4) MEN sendromu ile ilişkili lezyonların
rezeksiyonu

30. MEN1’li hastalarda GEPNET için
cerrahi yöntemler
Hanazaki K, 2012, Surg Today

31. Cerrahi tedavi
• Açık- laparoskopik
• İntra-operatif US
• Benign lezyonlarda enükleasyon UYGUN
– Bazen distal pankreatektomi
– Pankreas başında lokalize ise enükleasyon
– Whipple nadir malign yada çok büyük tümörlerde
• Tümör bulunamazsa körlemesine distal pankreatektomi
ÖNERİLMEZ
– Selektif venöz örnekleme insülin düzeyi
• Gastrinoma: Thompson procedure: Tm enükleasyonu,
duodenotomi, lenf nodu diseksiyonu ±dalak koruyucu
splenektomi

32. Apendiks endokrin tümörleri
• (1) benign yada bilinmeyen davranışlı iyi
diferansiye endokrin tümör
• (2) iyi diferansiye endokrin karsinom
• (3) goblet cell karsinom=adenocarcinoid yada
müsinöz

33. Apendiks iyi diferansiye endokrin
tümör/karsinom
• Senkron metakron tümör % 29
• Meme, servix, endometrium, vd.
• Hayat boyu izlem
• Herhangi bir lokalizasyon ≤ 2 cm, 3 mm’ e
kadar subserosa or mesoappendix
invazyonu→ Takip
• > 2 cm, derin mesoappendix invazyonu ,
rekürrens sık, sağ hemikolektomi

34. Apendiks iyi diferansiye endokrin
tümör/karsinom
• Seroza invazyonu lenf nodu metastazı ile
korele değil, sağkalımla ilişkisiz
• Mezoapendiks invazyonu lenfatik metastazla
ilişki var
• Vasküler invazyon= %30 lenf nodu metastazı

35. Apendiks iyi diferansiye endokrin
tümör/karsinom
> 2 cm tümör→ →
• Kontrastlı CT
• PET-CT
• somatostatin reseptör sintigrafisi
• Chromogranin A: apendiks endokrin tm lerini
goblet hc karsinoidlerden ayırır, takipte
metastazı gösterebilir
• 5-HIAA

36. Goblet cell karsinom=adenocarcinoid
yada müsinöz
• Daha agresiv seyirli, müsin üretimi
• Tanı sırasında eş zamanlı uzak metastaz 11%
• Çoğu metastaz overlere lokalize
• Karsinomatoz peritonei
• BT, MR
• (SRS): rezidüel hastalık ve abdominal yumuşak
doku metastazında yüksek sensitiviteye sahip
• CEA, CA-19-9, CA-125

37. Goblet cell karsinom=adenocarcinoid
yada müsinöz
• <1 cm lokalize tümör seroza, mezoapandiks,
çekum invazyonu Ø →apendektomi
• Kadın hasta GCC, yaştan bağımsız → salpingo-ooferektomi
• İleri peritoneal hastalıkta Sitoredüktif cerrahi,
HIPEC sağ kalımı artırır

38. Rektal karsinoid
• İyi diferasiye tümör, EUS ta muscularis propria
invazyonu yok yada patolojik lenf nodu
saptanmadı ise lokal eksizyon
• Primer tümörün bölgesel lenf nodları ile
birlikte rezeksiyonu, LAR, total mezorektal
eksizyon
• 2.5 cm den büyük tümörler kötü prognozlu

39. Uzak metastaz ve yaygın hastalıkta
cerrahi
• Endokrin semptomlarda düzelme, oral pasaj
• GEPNET hepatik metastazlarda agresif cerrahi
uzun dönem sağkalımı artırır
• Özellikle MEN1 ilişkili gastrinomada cerrahi
sonuçlar konservatif ilaç tedavisine göre daha
iyi
• Sitoredüktif cerrahi
• Karaciğer transplantasyonu: unrezektabl
metastatik GEPNET

40. • Metastatik hastalıkta hepatik debulking
esnasında kolesistektomi eklenmelidir
• “uzun dönem octreotide tedavisi” → kolesistit
• yttrium 90 microsphere embolizasyonu ve
kemoembolizasyon → biliyer nekroz

41. Olgu sunumu (1)

42. • 69 y, K
• 3 aydır karın ağrısı
• Batın BT-anjiografi: Pankreas kuyruk
lokalizasyonunda, heterojen iç yapılı kistik-solid
lezyon

44. • Gly: 112mg/dl, serum insulin 8 mU/ml, C-peptid:
210 pmol/L, proinsulin: 6 pmol/L
• Serum gastrin:N,
• CEA 1.39, AFP 4.01, CA19-9 8.29,
• Kalsitonin: N, Ca: 8.4
• Serum kromogranin A: N

45. Ek hangi tetkikleri istersiniz?
• PET
• MR
• SRS
• Anjiografi
• Sintigrafi

46. Kime PET ?
• Proliferasyon aktivitesi yüksek,
• Somatostatin reseptörü taşımayan,
• Ki 67 indexi yüksek,
• Kromogranin A ile boyanmayan az diferansiye tm
lerde
“primer tümör ve metastazı lokalize eder”
• SRS (-) tm ler
• (+) tutulum = kötü prognoz

47. SRS endikasyonları
• Metastaz ile başvuran hastada primer odak
belirlenmesi
• Primer tümör ve metastaz araştırması ile
evreleme
• Cerrahi sonrası ve takipte yeniden evreleme
• Somatostatin analogları ile tedavi kararının
verilmesi
• Tedavi etkinliğini değerlendirme
• Radyonüklid tedavi düşünülen hastalar

48. Ne önerirsiniz?
• Takip, kime takip?
• Cerrahi, ne zaman cerrahi?

49. PNET
Cerrahi endikasyon
• Fonksiyonel-non fonksiyonel
• Tümör çapı > 2 cm

50. • The European Neuroendocrine Tumor Society
(ENETS) Guideline → non-fonksiyonel PNET, >2
cm → Cerrahi
• Thompson et al. → >1 cm tümör → Cerrahi
• Imamura et al. >1 cm tümör → Cerrahi
<1 cm tümör → Yakın gözlem
• 2-3 cm tümörler 8 yıllık takipte %23 hapatik
metastaz!!!

51. MEN1’li hastalarda GEPNET için cerrahi
endikasyonlar
(1) Gastrinoma ve insulinoma gibi fonksiyonel
tümörler
(2) Non-fonksiyonel 1-2 cm malign potensiyeli
olan tümör
(3) > 2m non-fonksiyonel tümör
Kesin cerrahi endikasyon için biogenic
markerlar gerekli!

52. • Ameliyat:
• Laparoskopik distal pankreatektomi

53. video

54. • Küçük tm lerde, ameliyat sırasında yardımcı
yöntem
• Per op US
• Gama prob

55. Patoloji
• Nöroendokrin tümör, Grade II (WHO 2010)
• İyi diferansiye nöroendokrin tümör, davranışı
belirsiz grup (WHO 2004)

56. • Mikroskopik Bulgular:
– Tümör çapı: 3 cm
– Nekroz: Görülmedi
– Lenfovasküler invazyon:
Yok
– Perinöral invazyon: Yok
– Mitoz: 1/10 BBA
– Cerrahi sınırlar: Tümör
görülmedi
• İmmün histokimyasal
bulgular:
– Kromogranin A: Difüz
kuvvetli (+)
– Beta-Katenin: (-)
– Vimentin: (-)
– Cd 10: (-)
– Ki-67 proliferasyon
indeksi: %5

57. Kromogranin Sinaptofizin

58. • Ek tedavi öneriniz?
• KT?
• RT?
• Somatostatin?

59. Takip
– Asemptomatik hasta
• 3-6 ayda bir tümör markerları ile gözlem
• Klinik çalışmalar??

62. Olgu sunumu (2)

63. • 40, E
• 1 yıldır, karın ağrısı, şişkinlik
• FM: özellik yok
• Gastroskopi & biopsi: Mide korpusta 1 cm
polip, atrofik gastrit, fundusta 2 adet polip
• Serum gastrin: 128 pmol/L (N: 35-114),
• Kromogranin 40 nmol/L (N:<100)

65. Öneriniz?
• Endo ultrason
• Wedge rezeksiyon
• Takip
• Total gastrektomi, lenfadenektomi

66. EUS: Transmural invazyon Ø

68. • Octreotid scan negatif
• Takip