Документ описывает инновационный патент на противогрибковую фармакологическую композицию флуконазола для перорального применения в виде таблеток, разработанную для лечения грибковых инфекций. Композиция включает активное вещество флуконазол, наполнители и молекулярно инкапсулированный гепатопротектор бифендат, что снижает токсичность и улучшает терапевтическую эффективность препарата. Результаты экспериментальных исследований показывают высокую противогрибковую активность новой композиции и благоприятный профиль безопасности.

1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 29369
(51) A61K 31/4196 (2006.01)
A61P 31/10 (2006.01)
МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2014/0060.1
(22) 20.01.2014
(45) 25.12.2014, бюл. №12
(72) Пичхадзе Гурам Михайлович; Сатпаева
Эльмира Маратовна; Мурзагулова Кунназ
Баймухановна; Ким Марина Емельяновна
(73) Республиканское государственное предприятие
на праве хозяйственного ведения "Казахский
национальный медицинский университет им.
С.Д. Асфендиярова" Министерства здравоохранения
Республики Казахстан; Товарищество с
ограниченной ответственностью" Фармацевтическая
компания "Ромат"
(56) Lab-0099-6.1 Pfizer Roerig. Division of Pfizer,
Inc, NY, NY 10017, 2004
(54) ПРОТИВОГРИБКОВАЯ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКЯ КОМПОЗИЦИЯ
ФЛУКОНАЗОЛА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ В ВИДЕ ТАБЛЕТОК
(57) Изобретение относится к медицине и
фармацевтической промышленности, может быть
использовано в медицинских учреждениях для
лечения грибковых инфекций и при промышленной
технологии лекарств.
Противогрибковая фармакологическая
композиция флуконазола для перорального
применения в виде таблеток состоит из активного
действующего вещества флуконазола, наполнителей
микрокристаллической целлюлозы, дигидрофосфата
кальция безводного и опудривающих веществ
магния стеарата и аэросила, дезинтегратора и
оболочки, при этом композиция дополнительно
содержит в качестве гепатопротектора бифендат в
молекулярно инкапсулированной форме с β -
циклодекстрином, в качестве пролонгатора
содержит Metolose 90 SH-1500SR (ГПМЦ),
дезинтегратора содержит натрия крахмала гликолят,
оболочку ReadiLycoatR
, содержащую в составе
модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,
стеариновую кислоту, при следующем соотношении
компонентов, мас.% :
Флуконазол 43-53
Молекулярно-инкапсулированный
бифендат с β-циклодекстрином 16,42-20,3
Микрокристаллическая целлюлоза 8,65 - 10,68
Кальция дигидрофосфат безводный 5,19- 6,41
Metolose 90 SH-1500SR (ГПМЦ) 8,61 - 10,68
Натрия крахмала гликолят (Glycolys) 2,88 -3,56
Магния стеарат 0,289 -0,356
Аэросил 0,289 -0,356
Оболочка ReadiLycoatR
, содержащая 0, 30 - 0,36.
в составе модифицированный гороховый
крахмал, сорбитол, стеариновую кислоту
Анализ результатов экспериментальных
исследований показал, что вновь полученный
противогрибковый препарат флуконазол для
перорального применения в виде таблеток обладает
высокой противогрибковой активностью и
благоприятным профилем безопасности. (19)KZ(13)A4(11)29369

2. 29369
2
Изобретение относится к медицине и
фармацевтической промышленности, может быть
использовано в медицинских учреждениях для
лечения грибковых инфекций и при промышленной
технологии лекарств.
Известен противогрибковый препарат для
перорального применения в виде капсул на основе
флуконазола, включающий следующие компоненты,
в масс. %:
Флуконазол 30-85
Лактоза 5-25
Натрия лаурил сульфат 0,1 - 1,0
Дигидрофосфат кальция 5,0-30
Прежелатизированный крахмал 0,5 -30
Магния стеарат 0,1-2,0
Аэросил коллоидный 0,1-2,0.
(Капсулы флуконазола с улучшенным
высвобождением. Евразийский патент №008585,
МПК А61K 31/4196; А61K 9/16, А61K 9/48, Опубл.
2007.06.29).
Препарат получают формированием на
гидрофобной поверхности частиц флуконазола
гидрофильного поверхностного слоя смесью
лактозы и натрия лаурил сульфата. Затем
полученный гранулят смешивают с наполнителями,
дезинтегратором и скользящими веществами,
перемешивают и фасуют в капсулы.
Недостатки известного препарата - он токсичен,
при приеме препарата в организме быстро
достигается максимальная концентрация,
приближенная к токсической, вызывая
нежелательные побочные токсические реакции от
его применения. Использование лаурилсульфата
вызывает аллергию у рабочих в процессе
производства данного препарата.
Наиболее близким по технической сущности и
достигаемому результату к заявляемому
техническому решению является противогрибковый
оригинальный препарат Дифлюкан (торговое
название) для перорального применения в виде
таблеток в дозировке 50, 100, 150 и 200 мг.
Действующее вещество - флуконазол. Владелец
оригинального препарата - Pfizer, US). [Lab-0099-6.1
Pfizer Roerig. Division of Pfizer, Inc, NY, NY 10017,
2004]
Таблетки, покрытые оболочкой, содержат в
своем составе следующие вспомогательные
вещества: наполнители - микрокристаллическая
целлюлоза; дигидрофосфат кальция безводный;
связывающее вещество - повидон, дезинтегратор -
кроскармелоза натрия, опудривающие вещества -
магния стеарат и аэросил.
Состав оболочки: пигмент алюминия FD$C Red
No.40, стеарат магния. [Lab-0099-6.1 Pfizer Roerig.
Division of Pfizer, Inc, NY, NY 10017, 2004]
Препарат получают смешиванием флуконазола с
наполнителями микрокристаллической целлюлозой
и дигидрофосфатом кальция безводным, увлажняют
водным раствором повидона. Увлажненную массу
сушат, высушенную массу гранулируют.
Полученный гранулят смешивают с
дезинтегратором - кроскармелозой натрия в течение
10-15 минут, затем опудривают смесью магния
стеарата и аэросила в соотношении 1:1 и
таблетируют. Ядра таблеток помещают в коутер и
покрывают пленочной оболочкой состава: пигмент
алюминия FD$C Red No.40, стеарат магния.
Фармакокинетические исследования показали,
что после перорального введения флуконазол
быстро всасывается из желудочно-кишечного
тракта. Абсолютная биодоступность составляет
примерно 90%. Максимум концентрации
флуконазола в крови возрастает линейно с
введенной дозой. Концентрация в плазме достигает
максимума через 1-2 часа после введения.
Основным недостатком известного препарата
является его высокая токсичность.
Задача изобретения заключается в разработке
высокоэффективного, безопасного
противогрибкового препарата для перорального
применения в виде таблеток с контролируемым
высвобождением и пролонгированным действием.
Технический результат состоит в использовании
такого состава лекарственного препарата, который
снижает токсичность на 60% в сравнении с
оригинальным препаратом (LD50 2125,2 ± 19,6 мг/кг
на мышах) и повысить терапевтическую
эффективность.
Технический результат достигается созданием
фармакологической композиции флуконазола за
счет состава, обеспечивающего контролируемое
высвобождение и пролонгированное действие.
Токсичность снижена за счет введения в
фармакологическую композицию флуконазола
молекулярно инкапсулированного бифендата с (3 -
циклодектрином и эффекта контролируемой
пролонгации, достигаемой за счет введения в состав
пролонгатора Metolose 90 SH-1500SR (ГПМЦ).
Постепенное пролонгированное воздействие
снижает токсическое действие, поскольку не
происходит быстрого нарастания токсического
эффекта на организм больного.
Противогрибковая фармакологическая
композиция флуконазола для перорального
применения в виде таблеток состоит из активного
действующего вещества флуконазола, наполнителей
микрокристаллической целлюлозы, дигидрофосфата
кальция безводного и опудривающих веществ
магния стеарата и аэросила, дезинтегратора и
оболочки, при этом композиция дополнительно
содержит в качестве гепатопротектора бифендат в
молекулярно инкапсулированной форме с
β - циклодекстрином, в качестве пролонгатора
содержит Metolose 90 SH-1500SR (ГПМЦ),
дезинтегратора содержит натрия крахмала гликолят,
оболочку ReadiLycoatR
, содержащую в составе
модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,
стеариновую кислоту, при следующем соотношении
компонентов, мас.% :
Флуконазол 43 -53
Молекулярно-инкапсулированный
бифендат с β-циклодекстрином 16,42-20,3
Микрокристаллическая целлюлоза 8,65 - 10,68
Кальция дигидрофосфат безводный 5,19- 6,41
Metolose 90 SH-1500SR (ГПМЦ) 8,61-10,68
Натрия крахмала гликолят (Glycolys) 2,88-3,56

3. 29369
3
Магния стеарат 0,289 -0,356
Аэросил 0,289 -0,356
Оболочка ReadiLycoatR
, содержащая 0,30-0,36
в составе модифицированный гороховый
крахмал, сорбитол, стеариновую кислоту.
Препарат получают следующим образом.
Предварительно просеянные порошки бифендата и
β - циклодектрина подвергают компактированию
роликовым компактером под давлением 20 тонн, к
полученному грануляту прибавляют действующее
вещество флуконазол, перемешивают 10 минут,
прибавляют наполнители дигидрофосфат кальция
безводный и микрокристаллическую целлюлозу и
перемешивают 10 мин. К полученному грануляту
прибавляют пролонгатор Metolose 90 SH-1500SR
(ГПМЦ) и еще перемешивают 10 мин, затем к
полученному грануляту прибавляют дезинтегратор
натрия крахмала гликолят (Glycolys) и
перемешивают до однородного состояния,
опудривают смесью аэросила и магния стерата в
соотношении 1:1 и готовую массу таблетируют
прямым прессованием. Ядра таблетки покрывают
оболочкой ReadiLycoatR
, содержащую в составе
модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,
стеариновую кислоту.
Препарат производят при следующем
предпочтительном соотношении компонентов в
таблетке, в мг:
Флуконазол 150
Молекулярно-инкапсулированный
Бифендат с β-циклодекстрином 60
Микрокристаллическая целлюлоза 27
Кальция гидрофосфат безводный 18
Metolose 90 SH-1500SR (ГПМЦ) 30
натрия крахмала гликолят (Glycolys) 10
магния стеарат 2,0
аэросил 2,0
Оболочка ReadiLycoatR
, содержащая 3,0
в составе модифицированный гороховый
крахмал, сорбитол, стеариновую кислоту.
Пример 1. Предварительно просеянные порошки
бифендата и β - циклодекстрина подвергают
компактированию роликовым компактером под
давлением 20 тонн, к полученному грануляту в
количестве 600 г прибавляют флуконазол 1500г,
перемешивают 10 минут и последовательно
прибавляют 180 г кальция гидрофосфата
безводного, 270 г микрокристаллической целлюлозы
и перемешивают 10 мин. Затем к полученному
грануляту прибавляют 300 г Metolose 90 SH-1500SR
(ГПМЦ), 100 г натрия крахмала гликолята (Glycolys)
и перемешивают до однородного состояния в
течении 15 минут. Полученную смесь опудривают
смесью аэросила и магния стерата в соотношении
1:1 и готовую массу таблетируют прямым
прессованием. Таблетки покрывают оболочкой
ReadiLycoatR
, содержащую в составе
модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,
стеариновую кислоту. Получают 9550 стандартных
двояковыпуклых таблеток, покрытых пленочной
оболочкой. Таблетки выпускаются в дозах 50, 100,
150 и 200 мг.
Данная противогрибковая фармакологическая
композиция позволяет снизить токсичность(LD50
2125,2 ± 19,6 мг) и повысить эффективность
препарата, так как β - циклодекстрин способствует
повышению всасываемости препарата.
Эффект контролируемого высвобождения и
пролонгации доказан сравнительными
исследованиями профилей растворения
оригинального препарата Дифлюкан и
разработанной фармакологической композиции.
Тест выполняли в аппарате с лопастной
мешалкой согласно Европейской фармакопее при
50 об/мин. В качестве среды для растворения
использовали 900 мл дистиллированной воды.
Таблица 1
Профиль растворения таблеток Дифлюкана, дозировка 150 мг наработанных
авторами данного изобретения.
Растворение, в %
Время, мин 5 10 15 20 30 45
Лекарственные единицы
1 91,79 98,00 99,05 99,20 99,65 99,98
2 90,75 99,57 101,72 102,76 102,98 103,00
3 91,75 89,80 99,72 101,76 102,28 102,95
4 90,65 99,40 99,75 : 102,24 102,67 102,90
5 90,55 98,57 100,72 101,76 102,06 102,50
6 90,75 99,77 101,75 102,76 102,88 103,95
Среднее, в % 91,04 97,02 100,45 101,75 102,09 102,55
Таблица 2
Профиль растворения таблеток Флуконазола с контролируемым высвобождение и пролонгированным
действием, дозировка 150 мг
Растворение, в %
Время, мин 45 60 120 180 240
Лекарственные
единицы
1 51,6% 57,4 % 73,7 % 86,6 % 99,7 %

4. 29369
4
Растворение, в %
Время, мин 45 60 120 180 240
2 54,15 58,20 74,05 87,00 99,65
3 52,12 57,20 74,25 86,10 99,15
4 50,78 58,20 75,00 87,15 99,98
5 55,27 60,35 76,45 88,54 100,2
6 55,12 59,67 77,52 88,00 100,5
Среднее, % 53,19 58,50 75,16 87,23 99,91
Существенными отличиями заявляемого
препарата от прототипа является дополнительное
введение в состав молекулярно инкапсулированного
бифендата с β-циклодекстрином, пролонгатора
Metolose 90 SH-1500SR (ГПМЦ) и оболочки
ReadiLycoatR
, содержащей в составе
модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,
стеариновую кислоту.
Бифендат - гепатопротектор, нерастворимое в
воде вещество. Впервые молекулярным
инкапсулированием переведен в растворимую
форму.
Эти отличия в составе позволяют снизить
токсичность (LD50 2125,2 ± 19,6 мг на мышах) и
повысить эффективность препарата.
Доклинические исследования препарата под
условным шифром ФС-5 проведены на острую
токсичность и специфическую активность в
сравнении с известным препаратом Дифлюкан.
Исследования по токсичности проведены на
белых мышах. Животные распределяют по группам
случайным образом, массой 18,0-24,0 г. В качестве
критерия приемлемой рандомизации считали
отсутствие внешних признаков заболевания и
гомогенность групп по массе тела (±20%).
Эксперименты включали 3 группы:
1 группа - Контроль
2 группа - Флуконазол - оригинал (дифлюкан)
под условным шифром Ф-1
3 группа - Флуконазол под условным шифром
Ф-5
В течение двух недель велось наблюдение за
общим состоянием, поведением, двигательной
активностью животных. В первый день после
введения фармакологических веществ животные
находились под непрерывным наблюдением. О
токсичности фармакологических веществ судили по
клиническим симптомам интоксикации (общее
состояние животных, двигательная активность,
реакции на звуковые и световые раздражители,
состояние кожного и волосяного покровов, окраска
слизистых оболочек, визуальные проявления
патологических симптомов), потребление кормов и
воды, смертности и показателям общего состояния и
массы тела животных до начала и в течение
эксперимента.
Проводили расчет ЛД 50. При определении
острой токсичности применяли изучаемые вещества
в 4-6 различных дозах. Каждая доза испытывалась
на 6 мышах. Контрольные животные получали
физиологический раствор в объеме до 1 мл.
Результаты исследования показали, что при
однократном пероральным введении образцов
препарата Ф-1 (Дифлюкан) мышам в дозе 5000 мг/кг
наблюдался 100% падеж среди животных. При
уменьшении дозы образца Ф-1 до 1500 мг/кг в
группе мышей в течение часа пало 76,9% животных.
При введении вещества в дозе 1400-1450 мг/кг
наблюдался 50% падеж мышей в течение суток.
В дозе 2500 мг/кг наблюдался 100% падеж среди
животных, которым вводились образцы Ф-5. В дозе
2200 мг/кг у этих групп животных наблюдался до
50% падеж мышей в течение суток. При этом имели
место незначительные симптомы интоксикации и
были отмечены вялость и снижение двигательной
активности. Через определенное время
интенсивность и характер двигательной активности,
координация движений, тонус скелетных мышц
восстановились до прежнего уровня.
Показатели ЛД 50 при энтеральном пути
введении лекарственных форм (под условным
шифром) флуконазола следующие: Ф-1 - 1324±27,7;
Ф-5 - 2125±19,6. Токсичность снижена на 60%.
Были проведены исследования антифунгальной
активности образцов вновь полученной
лекарственной форм флуконазола в отношении
возбудителей грибковых инфекций человека.
Навески образцов препарата растворяли в
стерильной воде (при перемешивании) с
получением концентрации 1 мг/мл.
Изучение антифунгальной активности
исследуемой лекарственной формы флуконазола
проводили двумя методами - методом диффузии в
агар и методом двукратных серийных разведений. В
качестве дерматофитов были использованы два
клинических штамма патогенных грибов,
вызывающих трихофитию человека Trichophyton
rubrum 1433 и Tr. rubrum 1733. Штаммы были
выделены от больных и являются вирулентными для
человека. Все полученные результаты были
статистически обработаны. Препарат под условным
шифром Ф-5 имеет минимальную подавляющую
концентрацию 1 мг/мл, что на порядок меньше в
сравнении с оригинальным препаратом.
Таким образом, анализ результатов
экспериментальных исследований показал, что
вновь полученный противогрибковый препарат
флуконазол для перорального применения в виде
таблеток обладает высокой противогрибковой
активностью и благоприятным профилем
безопасности.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Противогрибковая фармакологическая
композиция флуконазола для перорального

5. 29369
5
применения в виде таблеток, состоящая из
активного действующего вещества флуконазола,
наполнителей микрокристаллической целлюлозы и
кальция дигидрофосфата безводного,
дезинтегратора и опудривающих веществ магния
стеарата и аэросила, и оболочки, отличающаяся
тем, что композиция дополнительно содержит
бифендат в молекулярно инкапсулированной форме
с р-циклодекстрином, в качестве пролонгатора
содержит Metolose 90 SH-1500SR (ГПМЦ), в
качестве дезинтегратора содержит натрия крахмала
гликолят, при следующем соотношении, мас.% :
Флуконазол 43-53
Молекулярно-инкапсулированный
Бифендат с β-циклодекстрином 16,42-20,3
Микрокристаллическая целлюлоза 8,65-10,68
Кальция дигидрофосфат безводный 5,19-6,41
Metolose 90 SH-1500SR ( ГПМЦ) 12,98-16,02
Натрия крахмала гликолят (Glycolys) 2,88-3,56
Магния стеарат 0,289-0,356
Аэросил 0,289-0,356
Оболочка 0,30-0,362.
2. Противогрибковая фармакологическая
композиция по п.1 отличающаяся тем, что
оболочка ReadiLycoat® содержит в составе
модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,
стеариновую кислоту.
Верстка Ж. Жомартбек
Корректор К. Нгметжанова