Những vấn đề có thể gặp ở trẻ bạch cầu cấp đang hóa trị liệu

1. Case ls:
Bệnh nhi nam, 12 T, đã được chẩn đoán :Bạch cầu cấp dòng lympho B đã
hóa trị hai lần tại bệnh viện Nhi Đồng 2 Tp HCM, được xuất viện về nhà
để chờ hóa trị lần tiếp theo. Giữa lúc dịch Covid 19 đang căng thẳng, bệnh
nhân không thể đi cách ly tập trung, nên được đưa vào khu điều trị dịch
tễ bệnh viện nhi của tỉnh, là một bác sĩ lâm sàng những gì bạn cần biết
trên một bệnh nhi vừa trải qua đợt hóa trị sẽ gặp phải những vấn đề gì?
Bs.Nhữ Thu Hà
Hóa trị liệu (chemotherapy)
Mục đích của hoá trị liệu là đem lại sự lui bệnh, tức là, loại trừ hoàn toàn bệnh
trong ít nhất 1 tháng. Thách thức của trị liệu ung thư là ngăn chặn sự tái phát
có thể xảy ra ở tại chỗ hoặc ở khoảng cách xa (di căn) so với khối u nguyên
phát. Để giải quyết vấn đề này, các chiến lược bổ sung được áp dụng trước
hoặc theo sau đợt lui bệnh.
***Vì vậy, hoá trị liệu được phân loại theo thời điểm như sau:
Hoá trị cảm ứng (Induction chemotherapy): là phép điều trị khởi đầu nhằm
mục đích làm giảm tế bào ung thư đáng kể, và lý tưởng là đạt được lui bệnh
hoàn toàn. Kết quả của hoá trị cảm ứng có thể là 1 đáp ứng hoàn toàn- bệnh
biến mất trong 1 tháng; đáp ứng 1 phần- thể tích khối u giảm 50% hoặc hơn;
bệnh ổn định – thể tích khối u giảm dưới 50% và không phát sinh ở vị trí mới
trong vòng ít nhất 1 tháng; hoặc bệnh tiến triển – thể tích khối u tăng 25%
hoặc hơn, hoặc có bằng chứng bệnh phát sinh ở vị trí mới.
Hoá trị củng cố/ tăng cường (consolidation/ intensification
chemotherapy): Quản lý sự lui bệnh sau đợt lui bệnh ban đầu để kéo dài thời
gian không có bệnh và thời gian sống. Trong khi hoá trị củng cố sử dụng
cùng các thuốc như bước hoá trị cảm ứng tạo được sự lui bệnh, liệu pháp
tăng cường sử dụng các thuốc không đề kháng chéo với hoá trị cảm ứng.
Hoá trị bổ trợ (adjuvant chemotherapy): được đưa ra tiếp theo điều trị tại
chỗ như phẫu thuật hoặc xạ trị, được dùng để điều trị bệnh ở mức độ vi thể và
ngăn ngừa tái phát tại chỗ.
Hoá trị tân bổ trợ (neoadjuvant chemotherapy): được đưa ra trước khi điều
trị tại chỗ nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, chẳng hạn làm nhỏ khối u trước
phẫu thuật.
Hoá trị duy trì (maintenance chemotherapy): hoá trị với liều thấp, kéo dài
được thực hiện trên các bệnh nhân ngoại trú hoặc ngoài cộng đồng để kéo dài
thời gian lui bệnh và đạt được mục tiêu điều trị.
Một số trẻ ALL/LBL gặp phải những tác động có hại đáng kể trong lúc hóa trị
liệu cảm ứng (induction chemotherapy). Độc tố có thể do những tác nhân hóa
trị liệu hoặc từ sự loại bỏ nhanh gánh nặng khối u ( hội chứng ly giải u). Những
ảnh hưởng có hại đe dọa đến tính mạng của liệu pháp cảm ứng bao gồm hội
chứng ly giải u (tumor lysis syndrome), huyết khối (thrombosis), xuất huyết
(bleeding) và nhiễm trùng (infection).Những tác dụng phụ khác bao gồm viêm
niêm mạc (mucositis), viêm tụy(pancreatitis) và tăng đường huyết máu

2. (hyperglycemia). Những ảnh hưởng muộn của hóa trị liệu sẽ được thảo luận
riêng.
1. Hội chứng ly giải u (tumor lysis syndrome): Hội chứng ly giải u cấp là
danh pháp liên quan tới 1 nhóm những biến chứng chuyển hóa có thể xảy
ra sau điều trị những rối loạn u. Bao gồm tăng phosphate máu
(hyperphosphatemia), hạ can xi máu (hypocalcemia) : do sự kết tủa
calcium phosphate, tăng uric máu (hyperuricemia), tăng kali máu
(hyperkalemia) và suy thận cấp (acute renal failure). Sự ly giải tế bào
bạch cầu nhanh chóng sau hóa trị (chemotherapy) có thể gây sản xuất quá
nhiều và bài tiết quá nhiều acid uric. Sự kết tụ acid uric trong ống thận có
thể gây suy thận thiểu niệu (oliguric) hoặc vô niệu (anuric) được biết
bệnh thận acid uric.
Trong một nghiên cứu 328 trẻ ALL/LBL , 4 yếu tố nguy cơ dưới đây được xác
định là những yếu tố tiên đoán độc lập (independent) với hội chứng ly giải u
trong phân tích đa biến (multivariate analysis)
● Tuổi >10 (Age >10 years)
● Lách lớn(Splenomegaly)
●U trung thất (Mediastinal mass)
● Số lượng bạch cầu ban đầu >20,000/microL(Initial white blood cell
count >20,000/microL)
Sự vắng mặt của tất cả 4 yếu tố nguy cơ đó cho biết một nguy cơ thấp để phát
triển hội chứng ly giải u, với giá trị tiên đoán âm( negative predictive value)
98% và độ nhạy (sensitivity) 96%
Các phác đồ dự phòng để ngăn ngừa bệnh thận cấp tính do axit uric ở trẻ em bị
ALL / LBL bao gồm sử dụng thuốc để giảm sản xuất axit uric (allopurinol hoặc
rasburicase, một loại uricase tái tổ hợp xúc tác quá trình oxy hóa axit uric thành
hợp chất hòa tan nhiều hơn allantoin), và truyền dịch(intravenous hydration)
tích cực .
Lọc máu (hemodialysis) có thể cần thiết để loại bỏ acid uric và phosphate dư
thừa ở những bệnh nhân suy thận cấp và những bệnh nhân không thể đạt được
sự bài niệu phù hợp .
Những ảnh hưởng có hại của rasburicase bao gồm những phản ứng dị ứng
(allergic reactions) như phản vệ (anaphylaxis), tán huyết (hemolysis),
hemoglobin niệu, methemoglobine máu và ảnh hưởng tới sự đo lường acid uric.
Thuốc này thì chống chỉ định (contraindicated) ở những bệnh nhân thiếu G6PD
vì có thể gây tán huyết nặng.
2. Huyết khối (Thrombosis)
Những trường hợp huyết khối, bao gồm huyết khối xoang màng cứng (dural
sinus thrombosis) với xuất huyết , huyết khối tĩnh mạch sâu (deep vein
thrombosis) và thuyên tắc phổi (pulmonary embolism), đã được báo cáo với
những phác đồ hóa trị cảm ứng ALL/LBL bao gồm tất cả những loại

3. asparaginase.Huyết khối là một biến chứng chính có thể đe dọa tính mạng (life-
threatening) và tác động vào điều trị trong tương lai. Trong những phác đồ điều
trị hiện đại, tỷ lệ những biến chứng huyết khối trong những trẻ ALL/LBL nhận
asparaginase đã biến đổi trong những nghiên cứu từ thấp 1.8% đến cao 15% ở
những trẻ với những yếu tố nguy cơ prothrombotic. Nguy cơ huyết khối tăng
cao xảy ra cùng với tuổi tăng và sự hiện diện của một catheter tĩnh mạch trung
tâm.
Trong một nghiên cứu tiền cứu trẻ em và thanh thiếu niên ALL/LBL, huyết khối
xảy ra 63/1038 (6%) và phổ biến nhất ở trẻ >=15 tuổi (21%). Hầu hết huyết
khối gặp trong tình huống sử dụng asparaginase . 9 trẻ đã chết trong 30 ngày
huyết khối với 4 trẻ tử vong nguyên nhân trực tiếp do huyết khối. Hơn thế,
khoảng một nửa bệnh nhân sống sót sau huyết khối phải trì hoãn hoặc hiệu
chỉnh liều điều trị asparaginase về sau.
***Tiền cứu (prospective study) : là nghiên cứu thu thập thông tin về đối
tượng nhiều lần (thời điểm hiện tại và tương lai).
Một phân tích tổng hợp (meta-analysis) 2006 1752 trẻ ALL/LBL đã báo cáo
5.2 % bệnh nhân đã hình thành huyết khối tại vài thời diểm trong quá trình điều
trị ( từ lúc bắt đầu đến khi kết thúc giai đoạn duy trì) Hầu hết (83 %) các sự kiện
này xảy ra trong quá trình điều trị cảm ứng(induction therapy) .
4 yếu tố nguy cơ dưới đây cho huyết khối đã được xác định:
● Điều trị với asparaginase(Treatment with asparaginase)
● Sử dụng cùng với steroids(Concomitant use of steroids)
● Những bất thường di truyền tăng đông máu(Thrombophilic genetic
abnormalities)
● Hiện diện của những đường tĩnh mạch trung tâm(Presence of central
venous lines)
Trong phân tích tổng hợp 2006 đã không đánh giá tác động của nhóm máu ABO
lên nguy cơ huyết khối, một phân tích tiền cứu lớn sau đó đã báo cáo sự liên
quan giữa nhóm non-O blood & tuổi và tăng nguy cơ huyết khối. Loại non-
O blood là yếu tố nguy cơ đã biết cho VTE ở người trưởng thành.
Một phân tích hồi cứu (retrospective analysis) 336 trẻ được thu thập liên tục bị
ALL/LBL đã điều trị theo các phác đồ nghiên cứu Berlin-Frankfurt-Munster
(BFM) khác nhau cho thấy một tỷ lệ thấp hơn thuyên tắc huyết khối
(thromboembolism) khi asparaginase được sử dụng kết hợp với
dexamethasone thay vì prednisone (1.8 vs 10.4 %). Những kết quả của nghiên
cứu này bị giới hạn do số lượng bệnh nhân nhỏ (n=56) trong nhóm điều trị
dexamethasone, cần được nghiên cứu kỹ lưỡng hơn trong các thử nghiệm tiền
cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn.
***Cơ chế asparaginase gây huyết khối:
Asparaginase làm giảm asparagine huyết tương, do vậy ức chế sự tổng hợp
protein trong tế bào bạch cầu và tổng hợp nhiều protein huyết tương.
Tác động về sau gây thiếu hụt albumin, globulin gắn thyroxine, những protein
đông máu khác nhau, bao gồm prothrombin, yếu tố V, VII, VIII, IX, X, XI,

4. fibrinogen, antithrombin, protein C, protein S, và plasminogen. Những thiếu hụt
này gây ra sự kéo dài prothrombin time, activated partial thromboplastin time
(aPTT), thrombin time và giảm fibrinogen máu và nồng độ fibrinogen thường ít
hơn 100 mg/dL.
E. coli-asparaginase và Erwinia-asparaginase dường như có nguy cơ huyết khối
nặng ngang nhau, bao gồm xuất huyết hệ thống thần kinh trung ương.
3. Chảy máu (Bleeding)
Xuất huyết ở trẻ ALL/LBL thường do giảm tiểu cầu (thrombocytopenia).
Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu <10,000/microL có nguy cơ cao nhất.
Trẻ giảm tiều cầu chủ yếu xuất huyết da hoặc niêm mạc, xuất huyết tạng
(visceral bleeding) nghiêm trọng thì không thường thấy. Xuất huyết nội sọ thì
hiếm nhưng đe dọa tính mạng. Điều trị hoặc dự phòng chảy máu như vậy bằng
cách truyền tiểu cầu.
Những bệnh nhân phải điều trị kháng sinh kéo dài có thể bị chảy máu thứ phát
do bệnh đông máu phụ thuộc vitamin K. Những bệnh nhân tăng PT được điều
trị vitamin K đường uống hoặc IV (intravenous) : 2.5-5 mg uống/ngày hoặc nếu
chảy máu 1 liều 1-2 mg IV duy nhất.
4. Nhiễm trùng (Infection)
Trẻ được chẩn đoán ALL/LBL gần đây giảm bạch cầu hạt (neutropenic) và bạch
cầu lympho về chức năng tại thời điểm chẩn đoán và phát triển sự ức chế tủy
(myelosuppression) thêm nữa sau hóa trị . Những trẻ này dễ nhiễm trùng hệ
thống, nấm, nhiễm virus (varicella-zoster, herpes simplex virus). Sự nhiễm
trùng giải thích cho phần lớn tử vong liên quan tới điều trị ở những trẻ này.
Trong 1 đánh giá hồi cứu (retrospective review) 425 trẻ đã nhận liệu pháp
cảm ứng (induction therapy) cho ALL/LBL tại một trung tâm Canada cấp 3 duy
nhất, 20% bệnh nhân trải qua ít nhất một đợt nhiễm trùng được ghi nhận
(documented).
Giảm bạch cầu hạt (neutropenia) thì phổ biến gần gấp đôi ở những người bị
nhiễm trùng so với những người không bị nhiễm trùng. Những bệnh nhân có
bệnh từ trước (như hội chứng Down, bệnh tim bẩm sinh, hội chứng suy giảm
miễn dịch đã có từ trước) có nguy cơ bị nhiễm trùng cao nhất.
85 trẻ nhiễm trùng có 65 nhiễm trùng do vi khuẩn , 15 virus và 5 do nấm. Tử
vong do nhiễm trùng thì rất nhỏ (3/425, hoặc 1 %) bao gồm tử vong cả do
nhiễm cả nấm (Candida albicans) và vi khuẩn (Bacillus cereus).
chết
Chi tiết về tử vong do nhiễm trùng (infection-related deaths) cũng sẵn có từ thử
nghiệm hồi cứu UKALL 2003, đã báo cáo 75 TH chết do sepsic trong 3126 trẻ
(2.4%) được chẩn đoán ALL/LBL gần đây, chiếm 64 % tử vong do điều trị
(treatment-related mortality):
● Mặc dù tử vong do nhiễm trùng phổ biến nhất trong liệu pháp cảm ứng
(48%), nó cũng xảy ra trong giai đoạn củng cố (consolidation) :9%,tăng
cường trì hoãn (delayed intensification):23% và liệu pháp duy trì
(maintenance therapy): 20%. Hội chứng Down liên quan với nguy cơ tử

5. vong tăng đáng kể do sepsis (odds ratio 12) trong tất cả giai đoạn của điều
trị.
●Hầu hết tử vong xảy ra ở những bệnh nhân giảm bạch cầu hạt và trong
vòng 48h từ khi biểu hiện sepsis.
●Hầu hết tử vong do sepsis với một tác nhân được xác định do VK (68%),
với những tác nhân nấm (20%) và virus (12%) ít phổ biến. VK được xác
định thường gặp nhất : Pseudomonas, E. coli, and Enterococcus.
Vì nhiễm trùng có khả năng đe dọa tính mạng trong bất kì phase nào của liệu
pháp, sốt ở trẻ đang hóa trị liệu phải được đánh giá và được điều trị tích cực. Sử
dụng liệu pháp kháng khuẩn (antimicrobial therapy) dự phòng được khuyến cáo,
nhưng liệu pháp cụ thể khác nhau tùy hoàn cảnh và cơ sở (institution).Ví dụ, sử
dụng kháng sinh (sulfamethoxazole-trimethoprim, dapsone,hoặc pentamidine)
cho dự phòng viêm phổi Pneumocystis hầu hết phố biến trong sự quản lý bệnh
nhân đang hóa trị liệu, trong khi sử dụng thuốc kháng nấm (antifungals) và
kháng virus( antiviral) thì được cá nhân hóa hơn.
Vai trò của những yếu tố kích thích cụm (colony-stimulating factors -
CSF): G-CSF và GM-CSF để ngăn ngừa hoặc quản lý những biến chứng
nhiễm trùng trong hóa trị cảm ứng ALL/LBL vẫn chưa được nghiên cứu rõ.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên , bắt chéo 287 trẻ ALL/LBL nguy cơ cao, sử
dụng dự phòng G-CSF giai đoạn giảm bạch cầu hạt được rút ngắn, nhưng không
giảm tỷ lệ sốt giảm bạch cầu hạt (febrile neutropenia), nhiễm khuẩn nặng hoặc
sự cần thiết nhập viện (hospitalization),khả năng sống sót tổng thể sau 6 năm
không bị ảnh hưởng. Một đánh giá hệ thống đã đưa ra những kết luận tương tự.
**In medicine, a crossover study or crossover trial is a longitudinal study in
which subjects receive a sequence of different treatments (or exposures).
5. Bệnh lý thần kinh (Neuropathy)
Hầu như tất cả bệnh nhân dùng vincristin đều bị bệnh thần kinh ở một mức độ
nào đó và khoảng 25 - 30 % trẻ được điều trị ALL / LBL sẽ phát triển bệnh
thần kinh ngoại biên có ý nghĩa lâm sàng (bệnh lý thần kinh ngoại vi) cần giảm
liều hoặc ngững điều trị (treatment discontinuation).
Tỷ lệ có thể cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có khuynh hướng di truyền ( ).
Bệnh lý thần kinh ảnh hưởng cả sợi cảm giác và vận động có thể biểu hiện như
dị cảm (paresthesias), mất các phản xạ (loss of reflexes), yếu, và những bệnh lý
thần kinh tự chủ, bao gồm liệt dây thanh âm.
Những bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh nhẹ thường tiếp tục nhận đủ liều
vincristine, nhưng khi triệu chứng tăng nặng và ảnh hưởng tới những hoạt động
cuộc sống thường ngày, sự giảm liều hoặc ngưng thuốc có thể cần thiết. Bệnh
thần kinh Vincristine thì thường hồi phục nhưng sự cải thiện thì dẫn dần và có
thể mất nhiều tháng.
6. Phản vệ (Anaphylaxis)
Một số thuốc hóa trị liệu và hỗ trợ , như asparaginas,epipodophyllotoxins
(etoposide và etopophosphamide), và uricase có thể gây ra những phản ứng dị
ứng nghiêm trọng, như phản vệ .Những thuốc dùng để điều trị phản vệ nên được

6. chuẩn bị sẵn khi những thuốc trên được sử dụng.Những phản ứng phản vệ với
PEG-asparaginase có thể bị trì hoãn nhiều giờ. Vì sự chậm trễ này , một giai
đoạn quan sát sau khi dùng PEG-asparaginase đã trở nen phổ biến tại rất nhiều
cơ sở (institutions).
7. Sực ức chế trục HPA (HPA axis suppression)
Sử dụng corticosteroids hàng ngày trong liệu pháp cảm ứng dẫn đến sự ức chế
trục hạ đồi tuyến yên thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis)
ở hầu hết bệnh nhân. Một nghiên cứu 64 trẻ đã cho thấy hơn 80% trẻ bị ức chế
đáng kể sự giải phóng cortisol do sự kích thích ACTH (adrenocorticotropic
hormone). Trong nghiên cứu này, tất cả trẻ đã hồi phục chức năng thượng thận
khoảng 10 tuần sau khi liệu pháp hóa trị cảm ứng.
Vì gần như tất cả bệnh nhân đều bị suy thượng thận trong những ngày đầu sau
khi dừng điều trị glucocorticoid, khuyến cáo rằng trẻ nhiễm trùng, chấn thương
hoặc phẫu thuật xảy ra trong hoặc trong thời gian ngắn sau liệu pháp cảm ứng
cần được điều trị glucocorticoid thay thế.
Trong khi phần lớn hồi phục chức năng trục HPA trong một vài tuần sau khi
dừng corticosteroid, sự ức chế trục HPA kéo dài tới 34 tuần trong một phân tích.
Vì lý do này, glucocorticoid thay thế sau chấn thương, nhiễm trùng hoặc phẫu
thuật nên được cân nhắc tủy tường trường hợp (case-by-case) cho trẻ ALL/LBL
sau hóa trị cảm ứng.