Dokumen tersebut membahas tentang post antibiotic effect (PAE), yaitu waktu yang dibutuhkan untuk tumbuhnya kembali organisme setelah pemberian antibiotik sampai hilangnya pengaruh antibiotik. Dokumen ini juga menjelaskan berbagai faktor yang mempengaruhi besarnya PAE seperti tipe organisme, tipe antibiotik, konsentrasi antibiotik, lamanya terpapar antibiotik, dan kombinasi antibiotik. Selain itu, dibahas pula

1. POST ANTIBIOTIC EFFECTPOST ANTIBIOTIC EFFECT
PROGRAM PENDIDIKANPROGRAM PENDIDIKAN
SPESIALIS FARMASI RUMAH SAKITSPESIALIS FARMASI RUMAH SAKIT
FAKULTAS FARMASIFAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYAUNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA

2. DEFINISI PAEDEFINISI PAE
 Waktu yang dibutuhkan untuk melihatWaktu yang dibutuhkan untuk melihat
tumbuhnya kembali kehidupan organismetumbuhnya kembali kehidupan organisme
setelah pemberian antibiotik sampai dengansetelah pemberian antibiotik sampai dengan
hilangnya pengaruh antibiotik.hilangnya pengaruh antibiotik.
Svensson,E. Antimicrobial Agents Jan 1997.p107-111

4. Post-Antibiotic Effect (PAE)Post-Antibiotic Effect (PAE)
1
10
100
1000
10000
0 1 2 3 4 5 6
Time (hours)
Removal of
Antibiotic
ViableCount(cfu/ml)
Control
1.6 hours to increase 1 log10
1 log10 increase
3.1 hours to increase 1 log10
Antibiotic
Induced death
PAE = 3.1 - 1.6 = 1.5 hours
Due to antibiotic effect only Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother
1995;39:650–655

5. Quantification of Post-Antibiotic EffectQuantification of Post-Antibiotic Effect
(PAE)(PAE)
Persamaan umum untuk PAE adalah :Persamaan umum untuk PAE adalah :
PAE (jam) = T - CPAE (jam) = T - C
T = waktu yang diperlukan oleh CFU untuk bertambah jumlahnya sebesarT = waktu yang diperlukan oleh CFU untuk bertambah jumlahnya sebesar
1 log1 log1010 (10-fold) diatas jumlah yang terlihat segera setelah pemberian obat(10-fold) diatas jumlah yang terlihat segera setelah pemberian obat
C = waktu yang dibutuhkan untuk mencapai peningkatan jumlah hitungC = waktu yang dibutuhkan untuk mencapai peningkatan jumlah hitung
sebesar 1 logsebesar 1 log1010 dalam kultur kontrol tanpa perlakuandalam kultur kontrol tanpa perlakuan
PAE menyatakan waktu untuk mencapai pertumbuhan logaritmikPAE menyatakan waktu untuk mencapai pertumbuhan logaritmik
normalnormal
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655

6. PAE dari Beberapa AntibiotikPAE dari Beberapa Antibiotik
 PAE merupakan waktu dari recovery seluler setelah terjadiPAE merupakan waktu dari recovery seluler setelah terjadi
pengembalian, kerusakan atau upaya dari mikroba mencapaipengembalian, kerusakan atau upaya dari mikroba mencapai
tempat kerjatempat kerja
 Beta Lactam : waktu interaksi ikatan kovalen antara beta laktamBeta Lactam : waktu interaksi ikatan kovalen antara beta laktam
dan PBP untuk terjadi penggabungan.dan PBP untuk terjadi penggabungan.
 Aminoglikosida: waktu yang diperlukan untuk membuat ribosomAminoglikosida: waktu yang diperlukan untuk membuat ribosom
baru.baru.
 Makrolide, tetracycline, chloramfenicol: waktu yang diperlukanMakrolide, tetracycline, chloramfenicol: waktu yang diperlukan
untuk berdisosiasi dari antimikroba /komplek ribosom.untuk berdisosiasi dari antimikroba /komplek ribosom.
 Fluoroquinolon: waktu yang dibutuhkan untuk berdisosiasiFluoroquinolon: waktu yang dibutuhkan untuk berdisosiasi
Fluoroquinolon dengan DNA/ komplek gyrase DNA.Fluoroquinolon dengan DNA/ komplek gyrase DNA.
Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

7. Faktor yang mempengaruhi PAE:Faktor yang mempengaruhi PAE:
 Tipe Organisme; Cth: Strep.Faecalis dg Fluoroquinolon PAEnyaTipe Organisme; Cth: Strep.Faecalis dg Fluoroquinolon PAEnya
ant.1,5-3 jam sedangkan dg aminoglikosida tdk mempyi PAEant.1,5-3 jam sedangkan dg aminoglikosida tdk mempyi PAE
 Tipe Antibiotik; Aminoglik thp P.Aeroginosa PAEnya > 3jam,Tipe Antibiotik; Aminoglik thp P.Aeroginosa PAEnya > 3jam,
sedangkan thp enterobacter cloase PAEnya hanya 2 jam.sedangkan thp enterobacter cloase PAEnya hanya 2 jam.
 Konsentrasi Antimikroba, ada 3 kategori:Konsentrasi Antimikroba, ada 3 kategori:
- Dgn conc.dependent kecil sdh bersifat bacterisidDgn conc.dependent kecil sdh bersifat bacterisid
(aminoglikosida, beta-lactam)(aminoglikosida, beta-lactam)
- Dgn Conc. Dependent agak bsr : mis.Aminoglikosida dg E.coli :Dgn Conc. Dependent agak bsr : mis.Aminoglikosida dg E.coli :
1mg/L dan Aminoglikosida dg P. aeruginosa :64 mg/l1mg/L dan Aminoglikosida dg P. aeruginosa :64 mg/l
- Konsentrasi bacteriostatik: adalah konsentrasi yang diberikan 5-Konsentrasi bacteriostatik: adalah konsentrasi yang diberikan 5-
10 kali MIC10 kali MIC
Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

8.  Lamanya terpapar antibiotik : digambarkan dgLamanya terpapar antibiotik : digambarkan dg
AUC yang menyatakan hubungan antaraAUC yang menyatakan hubungan antara
konsentrasi dg waktu.konsentrasi dg waktu.
 Kombinasi AntimikrobaKombinasi Antimikroba
 Inokulm (CFU/ml)Inokulm (CFU/ml)
 MediumMedium
 Efek leukosit (Pale :Post Antibiotik LeucositEfek leukosit (Pale :Post Antibiotik Leucosit
Effect) : stlh PAE terjadi peningkatan leukositEffect) : stlh PAE terjadi peningkatan leukosit
berkaitan dengan peningkatan fagisotosis danberkaitan dengan peningkatan fagisotosis dan
pembunuhan bakteri intraseluler selama tidakpembunuhan bakteri intraseluler selama tidak
ada pengaruh antimikroba.ada pengaruh antimikroba.
Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

9. Farmakokinetik dan FarmakodinamikFarmakokinetik dan Farmakodinamik
 Farmakokinetik (PK) berhubungan denganFarmakokinetik (PK) berhubungan dengan
seberapa lama suatu antibiotika berada dalamseberapa lama suatu antibiotika berada dalam
tubuh, sedangkan Farmakodiamik (PD)tubuh, sedangkan Farmakodiamik (PD)
menjelaskan hubungan antara konsentrasimenjelaskan hubungan antara konsentrasi
antibiotik dengan efek antimikrobanyaantibiotik dengan efek antimikrobanya
Bauer, LA, Applied Clin PharmacokineticsBauer, LA, Applied Clin Pharmacokinetics

10.  Parameter PK menyatakan besaran kadar antibiotik dalamParameter PK menyatakan besaran kadar antibiotik dalam
serum darah. 3 Parameter PK yang utama adalah :serum darah. 3 Parameter PK yang utama adalah :
- kons serum puncak (Cmax)- kons serum puncak (Cmax)
- Conc.Minimum (Cmin)- Conc.Minimum (Cmin)
- Luas Area dibawah kurva (AUC)- Luas Area dibawah kurva (AUC)
Parameter tersebut memberikan gambaran besaran kadarParameter tersebut memberikan gambaran besaran kadar
obat dalam serum, tetapi tidak bisa menggambarkanobat dalam serum, tetapi tidak bisa menggambarkan
gambaran aktivitas antimikroba dari antibiotikgambaran aktivitas antimikroba dari antibiotik
 Penggabungan parameter PK dengan MIC menghasilkanPenggabungan parameter PK dengan MIC menghasilkan
3 parameter PK/PD, yang dapat memberikan gambaran3 parameter PK/PD, yang dapat memberikan gambaran
besaran aktivitas suatu antibiotik.besaran aktivitas suatu antibiotik.
Bauer, LA, Applied Clin PharmacokineticsBauer, LA, Applied Clin Pharmacokinetics

11. 3 Parameter tersebut adalah :3 Parameter tersebut adalah :
- Rasio Peak/MIC- Rasio Peak/MIC
- T>MIC- T>MIC
- rasio 24h-AUC/MIC- rasio 24h-AUC/MIC
 Rasio Peak/MIC didapat dengan membagiRasio Peak/MIC didapat dengan membagi
Cpmax dengan MIC. T>MIC (time above MIC)Cpmax dengan MIC. T>MIC (time above MIC)
adalah persentase dari suatu interval dosis yangadalah persentase dari suatu interval dosis yang
kadar serum obatnya melampaui MIC. Rasiokadar serum obatnya melampaui MIC. Rasio
24h-AUC/MIC ditentukan dengan membagi24h-AUC/MIC ditentukan dengan membagi
AUC selama 24 jam dengan MIC.AUC selama 24 jam dengan MIC.
Bauer, LA, Applied Clin PharmacokineticsBauer, LA, Applied Clin Pharmacokinetics

12. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

13.  Tiga sifat Farmakodinamik antibiotik yang dapatTiga sifat Farmakodinamik antibiotik yang dapat
memberikan gambaran aktivitas antimikroba antibiotikmemberikan gambaran aktivitas antimikroba antibiotik
adalah :adalah :
- time-dependence- time-dependence
- concentration-dependence- concentration-dependence
- dan persistent effects.- dan persistent effects.
 Kecepatan aktivitas membunuh mikroba ditentukanKecepatan aktivitas membunuh mikroba ditentukan
baik oleh waktu yang diperlukan untuk membunuhbaik oleh waktu yang diperlukan untuk membunuh
mikroba (time-dependent), atau pengaruh darimikroba (time-dependent), atau pengaruh dari
peningkatan konsentrasi (concentration-dependent).peningkatan konsentrasi (concentration-dependent).
 Persistent effects terdiri dari Post-Antibiotic EffectPersistent effects terdiri dari Post-Antibiotic Effect
(PAE). PAE adalah hambatan pertumbuhan bakteri(PAE). PAE adalah hambatan pertumbuhan bakteri
yang persisten setelah paparan antibiotikyang persisten setelah paparan antibiotik
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

14. Dengan parameter tersebut, antibiotik dapat dibagi dalam 3Dengan parameter tersebut, antibiotik dapat dibagi dalam 3
katagori :katagori :
Pola Aktifitas Antibiotik Tujuan Terapi Parameter PK/PD
Type I Aminoglikosida Maximize conc. 24 jam AUC/MIC peak/MIC
Conc.dependent killing Daptomycin
and prolonged persistent Fluoroquinolon
effect Ketolides
Type II Carbapenems Maximizes duration T> MIC
Time dependent killing and Cephalosporin of Exposures
minimal persistent effecf Erythromycin
Linezolid
Penicillins
Type III Azithromycin Maximizes amount 24 jam AUC/MIC
Time dependent killing and Clndamycin of drug
Moderate to prolonged Oxazolidinones
persistent effect Tetracycline
Vancomycin
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

15.  Type I AntibiotikType I Antibiotik
((Aminoglikosida, Daptomycin, Fluoroquinolon)Aminoglikosida, Daptomycin, Fluoroquinolon)
pemberian dosis yang ideal adl conc.max krnpemberian dosis yang ideal adl conc.max krn
semakin tinggi conc. Semakin luas dan semakinsemakin tinggi conc. Semakin luas dan semakin
cepat derajat pembunuhannya. Sehingga ratio 24cepat derajat pembunuhannya. Sehingga ratio 24
jam AUC/MIC dan Ratio Puncak/MIC :jam AUC/MIC dan Ratio Puncak/MIC :
penentu yg utama dari efikasi antibiotik.penentu yg utama dari efikasi antibiotik.
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

16. Untuk Aminoglikosida yang plg baik jika rasioUntuk Aminoglikosida yang plg baik jika rasio
puncak/MIC sekitar 8-10 untuk mencegahpuncak/MIC sekitar 8-10 untuk mencegah
resistensi.resistensi.
Floroquinolone vs bakteri gr -, optimal rasioFloroquinolone vs bakteri gr -, optimal rasio
AUC/MIC selama 24 jam sekitar 125. Vs gr +,AUC/MIC selama 24 jam sekitar 125. Vs gr +,
sepertinya 40 lbh optimal. Bgmpun jg, rasiosepertinya 40 lbh optimal. Bgmpun jg, rasio
AUC/MIC selama 24 jam utk floroquinolonesAUC/MIC selama 24 jam utk floroquinolones
bervariasi di berbagai literatur.bervariasi di berbagai literatur.
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

17.  Antibiotik tipe 2
(β-lactams, clindamycin, erythromycin & linezoid)
Menunjukkan yg berlawanan. Dosis regimen
yang ideal adalah memaksimalkan durasi dari
paparan.T> MIC merupakan parameter yg
berhubungan dg efikasi. Untuk beta lactam
dan eritromycin, Conc. Max kllling terlihat
ketika diatas MIC yaitu sekitar 70% dari
interval dosis.
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

18.  Antibiotik tipe 3
Vancomycin, tetracyclin, Azitromycin dan Dalfopristyn-quinopristyn
Antibotik ini berupa campuran, mempunyai time
dependent killing dan efek persistent yang
sedang. Dosis regimen yang ideal adalah
memaksimalkan jumlah obat yang diterima.
Sehingga rasio AUC/MIC selama 24 jam
merupakan parameter yang berhubungan dg
efikasi. Untuk vancomycin ratio AUC/MIC
sekitar 125.
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

19. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review

20. Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44
Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4 (Suppl. 2):S27–S41
Vesga et al. 37th ICAAC 1997
ParameterParameter
correlatingcorrelating
with efficacywith efficacy T>MICT>MICAUC:MICAUC:MICCCmaxmax:MIC:MIC
ContohContoh CarbapenemsCarbapenems
CephalosporinsCephalosporins
MacrolidesMacrolides
PenicillinsPenicillins
AzithromycinAzithromycin
FluoroquinolonesFluoroquinolones
KetolidesKetolides
AminoglycosidesAminoglycosides
FluoroquinolonesFluoroquinolones
Organism killOrganism kill Time-dependentTime-dependentConcentration-Concentration-
dependentdependent
Concentration-Concentration-
dependentdependent
TherapeuticTherapeutic
goalgoal
Optimise durationOptimise duration
of exposureof exposure
MaximiseMaximise
exposureexposure
MaximiseMaximise
exposureexposure
Pharmacodynamic parametersPharmacodynamic parameters
predictive of outcomepredictive of outcome

21. 0
Cmax:MIC
Concentration
Time (hours)
MIC
Cmax = Maximum plasma concentration
CCmaxmax:MIC:MIC
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655

22. Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99
Respon klinik (%)
Cmax :MIC
0
20
40
60
80
100
2 4 6 8 10 12
55
65
70
83
89 92
Aminoglycosida : hubungan antara rasioAminoglycosida : hubungan antara rasio
CCmaxmax:MIC dan respon klinik:MIC dan respon klinik

23. Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629
Probability of resolution (%)
First Cmax:MIC ≥10 gives
≥90% probability of WBC
and temperature resolution
Probability of temperature resolution by Day 7
Probability of white blood cell (WBC) count resolution
by Day 7
0
0
20
40
60
80
100
5 10 25 3015 20
First Cmax:MIC
Optimising aminoglycoside therapyOptimising aminoglycoside therapy
for nosocomial pneumoniafor nosocomial pneumonia

24. Once-daily regimen
Conventional (three-times daily regimen)
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655
Concentration (mg/L)
0
8
14
4
6
10
12
Time (hours)
0 12 24204 8 16
2
Once-daily vs conventional three-timesOnce-daily vs conventional three-times
daily aminoglycoside regimensdaily aminoglycoside regimens

25. Parameter PK berhubungan dgParameter PK berhubungan dg
klinikklinik
 Beta lactam PAEnya berkurang terutamaBeta lactam PAEnya berkurang terutama
terhadap basil gram negatif sehingga dianjurkanterhadap basil gram negatif sehingga dianjurkan
pemberian dosis regimen dengan intervalpemberian dosis regimen dengan interval
beberapa kali sehari multiple dose daily (MDD)beberapa kali sehari multiple dose daily (MDD)
 Aminoglikosida, quinolon : PAEnya panjang danAminoglikosida, quinolon : PAEnya panjang dan
mengikuti kinetika dosis dependent, hal inimengikuti kinetika dosis dependent, hal ini
dianjurkan menggunakan dalam dosis besardianjurkan menggunakan dalam dosis besar
dengan interval pemberian yang diperpanjang /dengan interval pemberian yang diperpanjang /
single dose daily (SDD).single dose daily (SDD).
Zhaenal GG., Pharmacokinetics Contributions to post antibiotik effect,1994

26.  Setelah I jam paparan, rata-rata PAE adalah 1.5Setelah I jam paparan, rata-rata PAE adalah 1.5
± 0.1 jam untuk tobramycin dan 3.0 ± 0.1 jam± 0.1 jam untuk tobramycin dan 3.0 ± 0.1 jam
untuk rifampicinuntuk rifampicin
Li, RC. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 904–908

27.  PAE untuk E. coli ATCC 25922 adalah sbb: (pdPAE untuk E. coli ATCC 25922 adalah sbb: (pd
kons 8 kali MIC): aztreonam, 0.52 jam;kons 8 kali MIC): aztreonam, 0.52 jam;
ceftazidime, 0.61 jam; cefuroxime, 0.9 jam;ceftazidime, 0.61 jam; cefuroxime, 0.9 jam;
imipenem, 2.0 jam; dan piperacillin, 0.75 jam.imipenem, 2.0 jam; dan piperacillin, 0.75 jam.
 Pada kons 32 kali MIC, besaran PAE adalahPada kons 32 kali MIC, besaran PAE adalah
sbb: aztreonam,0.64 jam; ceftazidime, 1.2 jam;sbb: aztreonam,0.64 jam; ceftazidime, 1.2 jam;
cefuroxime, 2.6 jam; imipenem, 4.5 jam; dancefuroxime, 2.6 jam; imipenem, 4.5 jam; dan
piperacillin, 0.78 jam.piperacillin, 0.78 jam.
Hanberger, H. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 1990, p. 102-106

28.  Berdasarkan hasil dari penelitian dg judul IncreasedBerdasarkan hasil dari penelitian dg judul Increased
Amikacin dosage requirements in burn patients receivingAmikacin dosage requirements in burn patients receiving
a once-daily regimen., International journal ofa once-daily regimen., International journal of
antimicrobial agents 28 (2006)226-230:antimicrobial agents 28 (2006)226-230:
Pada Pasien Luka bakar terjadi perubahanPada Pasien Luka bakar terjadi perubahan
farmakokinetik ,dosis 15 mg/KgBB tidakfarmakokinetik ,dosis 15 mg/KgBB tidak
menghasilkan Cmaks, sehingga Cmaks:MIC 6-8menghasilkan Cmaks, sehingga Cmaks:MIC 6-8
tidak tercapai. Pemberian 20mg/KgBB rata-ratatidak tercapai. Pemberian 20mg/KgBB rata-rata
Cmax 48,3±10,8mg/l dan ratio Cmaks/MICCmax 48,3±10,8mg/l dan ratio Cmaks/MIC
6±1,35. Pasien dg luka bakar 15% dan6±1,35. Pasien dg luka bakar 15% dan
Clearence Cr 120ml/mnt membutuhkan dosisClearence Cr 120ml/mnt membutuhkan dosis
lebih dari 20mg/KgBB untuk mencapai Cmakslebih dari 20mg/KgBB untuk mencapai Cmaks

29.  Penelitian meta-analysis menunjukkan bahwaPenelitian meta-analysis menunjukkan bahwa
terapi dgn dosis tunggal aminoglikosida lebihterapi dgn dosis tunggal aminoglikosida lebih
efektif, kurang nefrotoksis dan ototoksikefektif, kurang nefrotoksis dan ototoksik
daripada dosis ganda.daripada dosis ganda.
Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53:1141-50.Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53:1141-50.

30. DAFTAR PUSTAKADAFTAR PUSTAKA
 Rybak, MJ,Ebert S.C Antimicrobial pharmacodynamics. In Carter B L,Rybak, MJ,Ebert S.C Antimicrobial pharmacodynamics. In Carter B L,
Pharmacotherapy self Program, 2 nd Ed, Modul 3 Infecton Disease : American CollegePharmacotherapy self Program, 2 nd Ed, Modul 3 Infecton Disease : American College
Of Clinical Pharmacy, 1995:1-13Of Clinical Pharmacy, 1995:1-13
 Zhanel GG.craig W.A Pharmacokinetics Contributions To post Antibiotic Effects.Zhanel GG.craig W.A Pharmacokinetics Contributions To post Antibiotic Effects.
Clin.Pharmacokinetic 1994; 27 (5):377-92Clin.Pharmacokinetic 1994; 27 (5):377-92
 Reese Re, Betts RF., Handbook OfReese Re, Betts RF., Handbook Of AntibioticsAntibiotics Rd. Little Brown and Company 1993:Rd. Little Brown and Company 1993:
226-50226-50
 Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy ReviewPharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach to Antibiotik Therapy Review
 David P.Nicolau., Presentation Pharmacokinetic/Pharmacodynamic and clinicalDavid P.Nicolau., Presentation Pharmacokinetic/Pharmacodynamic and clinical
implications, Antimicrobial agents chemotherapy, 1995implications, Antimicrobial agents chemotherapy, 1995
 J.M. Konil, et al., Increased Amikacin dosage requirements in burn patients receiving aJ.M. Konil, et al., Increased Amikacin dosage requirements in burn patients receiving a
once daily regimen., International journal of antimicrobial agents 28 (2006)226-230once daily regimen., International journal of antimicrobial agents 28 (2006)226-230
 Ferriols-Lisart, Rafael; Alos-Alminana, Manuel. Effectiveness and safety of once-dailyFerriols-Lisart, Rafael; Alos-Alminana, Manuel. Effectiveness and safety of once-daily
aminoglycosides: A meta-analysis. Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53:1141-50aminoglycosides: A meta-analysis. Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53:1141-50
 Hanberger, H, et al. Postantibiotic Effect of ,3-Lactam Antibiotics on Escherichia coliPostantibiotic Effect of ,3-Lactam Antibiotics on Escherichia coli
Evaluated by Bioluminescence Assay of Bacterial ATP.Evaluated by Bioluminescence Assay of Bacterial ATP. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Jan. 1990, p. 102-106
 Li, RC. Post-antibiotic effect induced by an antibiotic combination:influence of mode,
sequence and interval of exposure Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54,
904–908