Tổng hợp một số amide là dẫn xuất của 3 aminocoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP
CHUYÊN NGÀNH HOÁ HỮU CƠ
CHUYÊN NGÀNH HOÁ HỮU CƠ
Tên đề tài:
TP. Hồ Chí Minh, năm 2013
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
SVTH: NGUYỄN THỊ MỸ ANH
Khóa: 2009 - 2013
TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE
LÀ DẪN XUẤT CỦA

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành tốt đề tài tốt nghiệp này, em xin chân thành cảm ơn thầy
Nguyễn Tiến Công, người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình hoàn thành đề tài.
Bên cạnh đó, em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đối với các thầy cô đang
công tác tại khoa Hoá học, các thầy cô phụ trách phòng thí nghiệm khoa Hoá
trường Đại học Sư phạm TP. HCM đã cho em vốn tri thức, giúp đỡ và tạo
điều kiện cho em hoàn thành đề tài thuận lợi.
Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Trần Thị Minh Định và các anh chị, các
bạn sinh viên Phòng thí nghiệm Vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư
phạm TP. HCM đã hướng dẫn và giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình đo hoạt
tính sinh học.
Cuối cùng xin được cảm ơn các anh chị sinh viên khoá K34, các bạn
sinh viên K35, K36 phòng Tổng hợp hữu cơ và tập thể lớp K35C đã đồng
hành, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn
thành đề tài.
Xin gửi lời tri ân sâu sắc và lời chúc sức khoẻ đến tất cả quý thầy cô, các
anh chị và các bạn.
Nguyễn Thị Mỹ Anh.

MỤC LỤC
MỤC LỤC........................................................................................................1
Danh mục các bảng.........................................................................................3
Danh mục các hình vẽ.....................................................................................3
LỜI MỞ ĐẦU..................................................................................................4
PHẦN I. TỔNG QUAN ..................................................................................6
I.1. Tổng quan về coumarin ...........................................................................6
I.1.1. Giới thiệu chung ................................................................................6
I.1.2. Một số phương pháp tổng hợp...........................................................7
I.2. Tổng quan về aminocoumarin.................................................................9
I.2.1. Tổng quan về 3-aminocoumarin........................................................9
I.2.2. Tổng quan về 4-aminocoumarin......................................................14
I.3. Tổng quan về amide ..............................................................................19
PHẦN II. THỰC NGHIỆM .........................................................................23
II.1. Sơ đồ tổng hợp .....................................................................................23
II.2. Quy trình tổng hợp các chất .................................................................23
II.2.1. Tổng hợp acetylglycine (1) ............................................................23
II.2.2. Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2) ...........................................24
II.2.3. Tổng hợp 3-aminocoumarin (3).....................................................25
II.2.4. Tổng hợp các amide của 3-aminocoumarin (4a-c) ........................26
II.3. Xác định Rf, nhiệt độ nóng chảy và cấu trúc các hợp chất..................27
II.3.1. Đo Rf ..............................................................................................27
II.3.2. Nhiệt độ nóng chảy ........................................................................28
II.3.3. Phổ hồng ngoại (IR).......................................................................28

II.3.4. Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR) ...........................................28
II.3.5. Phổ khối lượng ion phân tử phân giải cao (HR-MS).....................28
II.4. Đo hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất.........................................28
PHẦN III. KẾT QUẢ - THẢO LUẬN........................................................30
III.1. Tổng hợp acetylglycine (1).................................................................30
III.1.1. Phương trình phản ứng: ................................................................30
III.1.2. Nhận xét:.......................................................................................30
III.2. Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2) ................................................31
III.2.1. Phương trình phản ứng .................................................................31
III.2.2. Nhận xét........................................................................................31
III.2.3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton (1
H-
NMR) ........................................................................................................32
III.3. Tổng hợp 3-aminocoumarin (3)..........................................................36
III.3.2. Nhận xét........................................................................................36
III.3.3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton (1
H-
NMR) ........................................................................................................37
III.4. Tổng hợp các amide của 3-aminocoumarin........................................39
III.4.2. Nhận xét........................................................................................39
III.4.3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-
NMR) và phổ khối lượng (HR-MS) .........................................................41
III.5. Bảng tóm tắt kết quả ...........................................................................47
III.6. Kết quả đo hoạt tính kháng khuẩn ......................................................49
PHẦN IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................51
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................52

Danh mục các bảng
Bảng 1.1. Kết quả kháng khuẩn của các dẫn xuất của 3-aminocoumarin ......12
Bảng 1.2. Kết quả kháng nấm của các dẫn xuất của 3-aminocoumarin .........12
Bảng 1.3. Kết quả kháng khuẩn của các dẫn xuất của 4-aminocoumarin ......15
Bảng 2.1. Tính chất vật lý của các amide (4a-c).............................................27
Bảng 3.1. Các tín hiệu đặc trưng trên phổ IR của hợp chất (4a-c) .................42
Bảng 3.2. Các tín hiệu trên phổ 1
H-NMR của các hợp chất (4a-c).................46
Bảng 3.3. Bảng tóm tắt kết quả phổ hồng ngoại (IR) của các chất.................47
Bảng 3.4. Bảng tóm tắt kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1
H-NMR) của
các chất............................................................................................................48
Bảng 3.5. Bảng tóm tắt kết quả phổ HR-MS của các chất .............................49
Bảng 3.6. Đường kính vô khuẩn của các amide (D-d, mm) ...........................49
Danh mục các hình vẽ
Hình 3. 1. Phổ hồng ngoại của 3-acetylaminocoumarin (2)...........................32
Hình 3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 3-acetylaminocoumarin (2)........33
Hình 3.3. Phổ hồng ngoại của 3-aminocoumarin (3)......................................37
Hình 3.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 3-aminocoumarin (3)..................38
Hình 3.5. Phổ hồng ngoại của (4b) .................................................................41
Hình 3.6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của (4a) .............................................44

LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, ngành hoá học, đặc biệt là hoá học hữu cơ đã
có những bước phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp đã được tổng
hợp và nghiên cứu cấu trúc kĩ càng, đồng thời cũng ứng dụng vào nhiều lĩnh
vực trong đời sống. Trong đó, hóa dược chiếm một phần không nhỏ trong các
nghiên cứu ứng dụng của hóa học hữu cơ.
Cùng với sự phát triển của xã hội, nhiều loại bệnh đang được nghiên cứu
và tìm ra thuốc chữa trị. Ngành hoá học hữu cơ đã và đang có những đóng
góp rất lớn trong việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả
năng chống lại các căn bệnh gây ảnh hưởng xấu đến sức khoẻ và tính mạng
con người.
Qua các nghiên cứu, người ta nhận thấy nhóm chức amide có nhiều tác
động đến sức khoẻ và được ứng dụng để trị nhiều căn bệnh từ thông thường
như trị cảm cúm, trị mất ngủ,… đến các bệnh nguy hiểm như ung thư,
HIV/AIDS,… Ngoài ra, các hợp chất chứa dị vòng coumarin cũng tỏ ra có
hoạt tính mạnh trong điều trị các bệnh: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm,
chống đông máu, chống oxi hoá, giảm đau,… Các aminocoumarin còn có tác
dụng tích cực trong điều trị ung thư, thoái hoá thần kinh, bệnh tim mạch,…
Từ những ứng dụng quan trọng trên và với mong muốn góp phần vào
việc nghiên cứu thêm về cấu tạo và hoạt tính của các dị vòng coumarin chứa
nhóm chức amide, chúng tôi quyết định chọn đề tài “TỔNG HỢP MỘT SỐ
AMIDE LÀ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN”.

Nhiệm vụ của đề tài:
Đi từ chất đầu là glycine và anhydride acetic, chúng tôi tiến hành các
phản ứng để tổng hợp chất chìa khoá là 3-aminocoumarin, sau đó tiến hành
chuyển hoá 3-aminocoumarin thành các amide thông qua phản ứng với các
chloride acid.
Phương pháp nghiên cứu:
Tiến hành các phản ứng, thu được các sản phẩm. Việc nghiên cứu cấu
trúc và tính chất của các sản phẩm dựa trên các chất trên dựa vào việc xác
định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng
hưởng từ hạt nhân (1
H-NMR) và phổ ion phân tử (HR-MS). Sau khi xác định
cấu trúc, sẽ tiến hành khảo sát hoạt tính hoạt tính sinh học của các sản phẩm
amide.

PHẦN I. TỔNG QUAN
I.1. Tổng quan về coumarin
I.1.1. Giới thiệu chung
Coumarin, hay còn gọi là benzo-𝛼-pyrone, là một họ hợp chất rất phong
phú và có vai trò quan trọng trong công nghiệp hương liệu, dược phẩm và mĩ
phẩm. Cấu trúc của coumarin gồm một vòng pyrone gắn với vòng benzene và
nhóm carbonyl tại vị trí carbon số 2. Những nghiên cứu về coumarin đã được
tiến hành từ hơn 200 năm trước (Vogel tổng hợp được lần đầu tiên vào năm
1820). Qua đó người ta đã có nhiều hiểu biết và ứng dụng của nhóm hợp chất
này. Coumarin (tên hệ thống: 2H-chromen-2-one) có công thức phân tử là
C9H6O2, khối lượng phân tử M=146 đvC. Công thức cấu tạo của coumarin:
O O
1
2
3
45
6
7
8
Phân tích bằng tia X, người ta nhận thấy coumarin có cấu tạo gần như
phẳng. Độ dài liên kết (pm) và sự phân bố electron như sau [2]:
O O
(+0,068)
(-0,173)
(-0,075)
(-0,1126)
(-0,058)
(-0,174) (-0,701)
(+1,129)
O O
136,9
136,8
139,1
138,3
137,8
143,1
143,1 134,4
134,4
120,4
136,7
Các hợp chất mang vòng coumarin thường hấp thụ tia cực tím ở bước
sóng khoảng 320 nm. Tuy nhiên, bước sóng chính xác còn phụ thuộc vào các
nhóm thế gắn trên vòng coumarin.
Coumarin có nhiều đồng phân. Một số đồng phân thường gặp nhất là:
• Chromone (tên hệ thống là 4H-chromen-4-one):

O
O
• Isocoumarin (tên hệ thống là 1H-isochromen-1-one):
O
O
Coumarin và các dẫn xuất của comarin được tìm thấy trong nhiều loài
thực vật. Trong đó, chúng được phân lập chủ yếu từ các loài Umbellifferae,
Rutaceae và Leguminoase. Một điều thú vị là một số vi khuẩn có khả năng tự
sản xuất ra các isocoumarin. Hơn 1000 dẫn xuất của coumarin đã được tổng
hợp và ứng dụng trong các ngành hương liệu, mỹ phẩm. Không chỉ vậy, các
dẫn xuất coumarin đang ngày càng được quan tâm nghiên cứu ứng dụng vào
các sản phẩm dược phẩm: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, chống đông
máu, chống oxi hoá, giảm đau,…
I.1.2. Một số phương pháp tổng hợp
I.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin
Theo phương pháp Perkin, vòng coumarin được hình thành nhờ vào quá
trình phản ứng giữa salicylaldehyde và anhydride acetic ở nhiệt độ cao khi có
mặt chất xúc tác natri acetate [8].
O OOH
COONa
CHO
OH
+ (CH3CO)2O
H+
CH3COONa
Santana đã dùng phương pháp này để tổng hợp nên dị vòng coumarin.
Phản ứng xảy ra giữa dẫn xuất của salicylaldehyde và 3,5-
dimethyloxyphenylacetic khi có mặt DCC trong dung môi DMSO sẽ sinh ra
sản phẩm như sau [17]:

O
OH
OH
O
OO
O
R
R
O
O
O
O O
OH
OH
R
HI
acid acetic
DCC, DMSO
+
R = H, OMe, OH
I.1.2.2. Tổng hợp theo phương pháp Pechmann
Theo phương pháp Pechmann, phản ứng ngưng tụ vòng coumarin được
xảy ra nhờ vào phản ứng giữa phenol và một 𝛽-keto ester, ví dụ như ethyl
acetoacetate hay methyl acetoacetate. Phản ứng này thường dùng thêm các
xúc tác dị thể như HClO4.SiO2.
OH
OR
OO
O O
+
HClO4.SiO2
130oC 30-90 phút
R = Et hay Me
Khi Thimons tiến hành giữa resorcinol và ethyl acetoacetate trong dung
môi toluene, xúc tác acid cũng cho sản phẩm là vòng coumarin [17]:
HO OH
O
OO
OHO O
+
Nafion 417 hay Amberlyst IR 120
Toluene
I.1.2.3. Tổng hợp theo phương pháp Knoevenagel
Nhìn chung, phản ứng Knoevenagel xảy ra giữa một salicylaldehyde
mang nhóm thế và hợp chất methylene hoạt động khi có mặt xúc tác amine.
Heravi đã tiến hành tổng hợp coumarin theo phương pháp này khi cho 2-

hydroxybenzaldehyde hay hydroxynaphthaldehyde phản ứng với acid malonic
và đã thu được sản phẩm như sau[17]:
H
O
OH OR R O
zeolite
+
R = H, OMe, NO2
COOH
COOH
I.2. Tổng quan về aminocoumarin
Aminocoumarin là dẫn xuất có chứa nhóm amine của coumarin. Các
aminocoumarin được nghiên cứu khá rộng rãi trong những năm gần đây vì nó
có nhiều ứng dụng. Một số aminocoumarin thường thấy nhất là 3-
aminocoumarin, 4-aminocoumarin, 6-aminocoumarin, 7-amino coumarin.
I.2.1. Tổng quan về 3-aminocoumarin
3-aminocoumarin được quan tâm nghiên cứu nhiều. Một số dẫn xuất loại
này đã được sử dụng làm thuốc với tên gọi novobiocin, chlorobiocin,
coumercym,…. Chúng tác động rất lớn đến sự phân chia, sao chép AND của
vi khuẩn.
3-aminocoumarin đã được Frank William Linch tổng hợp từ năm 1912.
O
H
N
O
CH3
O
O O
HClH2C COOH
NH2
Ac2OCHO
OH
+
AcONa
(25-30%)
NH2
Cách thứ nhất được thực hiện dựa theo phản ứng Perkin. Nguyên liệu
dùng để tiến hành thí nghiệm là salicylaldehyde và glycine với sự có mặt của
anhydride acetic. Hiệu suất của phản ứng mang lại rất thấp, chỉ khoảng 25-
30%.

O
H
N
O
CH3
O
O O
HCl
+
(65%)
NH2
O
O
O
NH2OH.HCl
O
NOH
O
PCl3 hay PCl5
Cách thứ hai là tổng hợp từ 3-acetylcoumarin và hydroxylamine
hydrochloride. Sản phẩm oxime sinh ra tiếp tục cho phản ứng với trichloride
phosphor hoặc pentachloride phosphor theo phản ứng chuyển vị Beckmann
thì cho sản phẩm 3-aminocoumarin với hiệu suất chung khoảng 65%.
Với 2 cách như trên, mặc dù sản phẩm được tạo thành nhưng hiệu suất
vẫn chưa cao như mong muốn nên Linch đã cải tiến bằng cách làm theo cách
thứ nhất nhưng có sử dụng pyperidine làm xúc tác [11,18-19]. Hiệu suất của
phản ứng này đạt khoảng 75-80%.
Gần đây nhất, tác giả [15] còn tổng hợp 3-aminocoumarin từ
salicylaldehyde và ethyl isocyanoacetate, có mặt xúc tác CuI và pyperidine,
phản ứng cho hiệu suất khoảng 80%.
O
H
N
O
H
O
O O
HCl
CuI, pyperidine
CHO
OH
+
CH3OH
NH2
O NC
O
CH3OH
Từ 3-aminocoumarin, nhiều tác giả đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất
hay phức chất và thăm dò các hoạt tính sinh học của chúng. Các nghiên cứu
cho kết quả rất khả quan. Các phức chất của 3-aminocoumarin với Cu(II), Cr

(II), Cr (III), Fe (III), Mn (II),… đều cho kết quả kháng một số loại vi khuẩn
như Ecoli, Pseudomonas, Proteus vulgaris,… khá rõ. Trong đó, phức chất với
đồng có khả năng kháng khuẩn mạnh nhất [3,15].
O
O
H2
N
O N
H2
O
M
Cl
Cl
M = Cu, Ni
O
O
H2
N
O N
H2
O
Cr
Cl
Cl
Cl
Theo [11], một dãy các dẫn xuất của 3-aminocoumarin được tổng hợp
như sau:
O
O
O O
N
H
N
N
O
NH2
O
N
O
SR
Ph
N(CH2Ph)3
O
Ar
(1) (2)
(3a-b)
a: R=CH3
b: R=CH2Ph
(4a-d)
a: Ar=C6H4-NO2-p
b: Ar=C6H4-Cl-p
c: Ar=C6H4-Br-p
d: Ar=2-thienyl
Cl

Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của chúng được thể hiện ở các bảng
sau:
Bảng 1.1. Kết quả kháng khuẩn của các dẫn xuất của 3-aminocoumarin
HC Bacillus cereus Pseudomonas aurignosa Enterobacter
2 9 11 16
3a 13 19 13
3b 22 14 12
4a 18 12 10
4b 18 7 11
4c 12 6 13
4d 19 10 14
Bảng 1.2. Kết quả kháng nấm của các dẫn xuất của 3-aminocoumarin
Hợp
chất
Aspergillus cumer Penicillium
italicum
Fusarium
Oxysporum
2 13 12 10
3a 14 18 20
3b 14 15 18
4a 10 18 20
4b 10 16 18
4c 12 22 20
4d 10 12 22

Các kết quả ghi trong bảng là đường kính kháng khuẩn (mm) của các
chất trên. Qua đó ta nhận thấy các dẫn xuất của 3-aminocoumarin thể hiện
tính kháng khuẩn từ trung bình đến mạnh.
Như đã nói ở trên, một số dẫn xuất tiêu biểu sau với khả năng gây rối
loạn quá trình sinh tổng hợp của vi khuẩn, nên đã được sử dụng làm thuốc với
tên của biệt dược tương ứng [12].
O
O
H
N C
O
OH
OH
CH3
OOCH3
CH3
H3CO
O
O
OHH2N
Novobiocin
O
O
H
N C
O
OH
OH
OH
CH3
OOCH3
CH3
H3CO
O
O
OHH2N
Novobiocin 401
O
H
N C
O
OH
OH
Cl
OOCH3
CH3
H3CO
O
O
OH
Chlorobiocin
N
H3C
H

O
O
H3C
CH3
H3C
O
NH3C
H
O O
CH3
OH H
N
N
CH3
H O
H
N
O
OH
O
CH3
O
O
O
CH3
CH3
O CH3
O
N CH3
HO
O
O
H
Coumermycin A1
O
Cl
HO
OH
O
H
N
O
O
OO
H3C
H3C
O
O
OH
OH
HO
CH3O
O
OHOH
Simocyclinone D8
N
CH3
O
OH
O
O
N
OH
O
H
N
O
O
OH
H3CO
O
CH3
OCH3
NH2
CH3
H3C
H3C
O
O
H
O
Rubradirin
Theo nhóm tác giả [5], 4-aminocoumarin có thể được tổng hợp từ 4-
hydroxycoumarin qua phản ứng sau:
O O
OH
O
NH2
O
CH3COONH4
130oC

Tuy nhiên, tính nucleophile của 4-aminocoumarin rất yếu, do đó rất khó
xảy ra các phản ứng để chuyển hoá thành các dẫn xuất N-thế. Hướng nghiên
cứu cho hợp chất này vẫn còn rất hạn chế. Nhìn chung chưa có nhiều hợp chất
được tổng hợp cũng như khảo sát hoạt tính từ 4-aminocoumarin.
Qua các tài liệu [13,20-24], chúng tôi nhận thấy 6-aminocoumarin được
khá nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu. Nhiều dẫn xuất mới được tổng hợp và
thử hoạt tính sinh học trên một số loại vi khuẩn. Theo [13], một dãy các dẫn
xuất của 6-aminocoumarin được tổng hợp (xem sơ đồ tổng hợp ở trang 16).
Kết quả khảo sát hoạt tính kháng khuẩn tương ứng với các hợp chất trên (biểu
diễn theo đường kính vô khuẩn, tính bằng mm) được trình bày trong bảng
sau:
Bảng 1.3. Kết quả kháng khuẩn của các dẫn xuất của 4-aminocoumarin
Hợp
chất
S. Aureus S. Typhi E. Coli
100
µg/ml
250
µg/ml
100
µg/ml
250
µg/ml
100
µg/ml
250
µg/ml
6a - 9 11 12 12 13
6b - 10 12 13 12 14
6c - 9 - 10 - 11
7a - 11 11 13 14 15
7b 12 13 14 15 14 16
7c - 11 11 13 12 13
8a 16 18 17 19 17 20

8b 17 19 15 16 18 20
8c 14 15 15 17 15 17
O
R1
O
CS2
I2/Pyperidine
O
R1
O
O
R1
O
R2
NH2 NCS
R2
R2
N
H
C
H
N
S
C
S
O
R1
O
N
H
R2
S
NN
X
acid hydrazide
H2SO4
(6a-c)
(7a-c)
(8a-c)
5a, 6a: R1=H, R2=CH3
5b, 6b: R1=CH3, R2=CH3
5c, 6c: R1=H, R2=H
7a, 8a: R1=H, R2=CH3, X=CH
7b, 8b: R1=CH3, R2=CH3, X=CH
7c, 8c: R1=H, R2=H, X=CH
(5a-c)
Qua đó cho thấy các dẫn xuất của 6-aminocoumarin có hoạt tính kháng
khuẩn và kháng nấm từ trung bình đến mạnh.
Trong nghiên cứu của tác giả [24] khi tổng hợp và khảo sát các hợp chất
theo sơ đồ sau:

O O
N
H
S
R2
N
H
R2 OO R2
NH2
R1
O O
OO R2
R1
R1 R1
N S
O
N
OR2 O
R1
OO R2
N
R1
S
O
O
OO R2
R1
N S
O
N
OR2 O
R1
R4
R3
CS2
CH3COONaBr-CH2-COOC2H5
CH3COONa
HCl 2%
CHO
R3
R4
(9a-c)
(10a-c)
(11a-c)
(12a-c)
(13a-c)
(9a), (10a), (11a), (13a): R1=H, R2=CH3
(9b), (10b), (11b), (13b): R1=CH3, R2=CH3
(9c), (10c), (11c), (13c): R1=H, R2=H
(12a): R1=H, R2=CH3, R3=H, R4=H
(12b): R1=CH3, R2=CH3, R3=H, R4=H
(12c): R1=H, R2=H, R3=H, R4=H
(12d): R1=H, R2=CH3, R3=CF3, R4=H
(12e): R1=CH3, R2=CH3, R3=CF3, R4=H
(12f): R1=H, R2=H, R3=CF3, R4=H
(12g): R1=H, R2=CH3, R3=F, R4=H
(12h):R1=CH3, R2=CH3, R3=F, R4=H
(12i): R1=H, R2=H, R3=F, R4=H
(12j): R1=H, R2=CH3, R3=H, R4=F
(12k): R1=CH3, R2=CH3, R3=H, R4=F
(12l): R1=H, R2=H, R3=H, R4=F
Kết quả thử hoạt tính sinh học cũng cho thấy đường kính kháng khuẩn của
các hợp chất từ 9 đến 20 mm. Như vậy, các dẫn xuất 6-aminocoumarin này
cũng ở mức từ trung bình đến mạnh.

7-Aminocoumarin cũng là một hợp chất được quan tâm nghiên cứu từ
lâu. Nhiều hợp chất được tổng hợp và thử khả năng kháng khuẩn. Một số chất
như 7-amino-4-chloromethylcoumarin, 7-amino-4-zidomethylcoumarin, N-
ankyloxycarbonnyl-7-chloromethylcoumarin,… cho kết quả kháng khuẩn khá
tốt [16].
O
Cl
OH2N
7-amino-4-chloromethylcoumarin
O
N3
OH2N
7-amino-4-zidomethylcoumarin
O
Cl
ON
H
R
O
N-ankyloxycarbonyl-7-amino-7-chloromethylcoumarin
Nhìn chung, các dẫn xuất của 7-aminocoumarin thường có nhóm thế ở vị
trí số 4. Đặc biệt các dẫn xuất chứa nhóm methyl tại vị trí số 4 được quan tâm
nghiên cứu đặc biệt:
O OH2N
CH3
7-amino-4-methylcoumarin
O
CH3
ON
7-(1H-pyrrol-1-yl)-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one

ON
H
CH3
O
10H-4-methyl-2H-2-oxopyrano[5,6-b]carbazole
Trong đó, 7-amino-4-methylcoumarin được các tác giả [7,10] nghiên cứu
để tạo liên kết với các peptide và các hạt nano.
O ON
H
CH3
O
Peptide O ON
H
O
Peptide
O
HN Nano
O OH2N
CH3
Sau khi liên kết, nó trở thành chất nền phát huỳnh quang trong quá trình
thuỷ phân protein nhờ xúc tác của protease. Khi quá trình thuỷ phân protein
xảy ra, các chất nền này giúp chúng ta ghi lại phổ huỳnh quang, góp phần
nghiên cứu các quá trình sinh học xảy ra trong cơ thể. Đây là một hướng ứng
dụng đang có triển vọng cao, nhằm mục đích tìm ra các loại thuốc chứa
protease đặc hiệu để ức chế và điều trị ung thư, AIDS, bệnh tim mạch, thoái
hoá thần kinh…
I.3. Tổng quan về amide
Amide là hợp chất carbonyl có gắn nitơ trực tiếp vào carbon của nhóm
carbonyl. Tuỳ vào số nhóm alkyl gắn trên nguyên tử nitơ mà ta có thể phân
loại thành amide (R-CO-NH2) hay amide thế (R-CO-NH-R’, R-CO-NR’R”).

Amide là nhóm chức đóng vai trò quan trọng trong cơ thể sống. Nguyên
nhân là do amide là cầu nối các peptide để tạo nên cấu trúc protein. Có lẽ vì
vậy mà hợp chất chứa nhóm amide thường có tác động nhất định đến cơ thể
sinh vật.
H3CO
HO
N
H
O
Casaicin
Casaicin là amide tạo vị cay. Đường hoá học aspartame cũng là một loại
amide:
HOOC
NH2
H
N
O
OCH3
O
Amide có tác động rõ rệt lên cơ thể sinh vật nên nhiều hợp chất được
ứng dụng trong dược học có cấu trúc của amide.
Melatonin là thuốc trị bệnh mất ngủ:
N
H3CO
H
H2C CH2 NH
O
CH3
Acetaminophen có trong thuốc trị nhức mỏi (paracetamol):
HO N
H
O
CH3

Các penicillin (amide vòng, họ beta lactam) được dùng làm thuốc kháng
sinh:
S CH3
CH3
COOH
HH
NR
O
O
Trong những năm gần đây, các amide còn được nghiên cứu để chữa
HIV, mang lại ý nghĩa rất lớn. Đây là công thức của một số hợp chất đã tổng
hợp được [17]:
NH2
S
N
O O
OH
H
N
O
O
HO
Amprenavir
N
N
N
N
H
OH
O
N
H
OH
Indinavir

N
O NH
OH
H
N
O
S
OH
H
Nelfinavir
N
O
N
H O
N
OH
N
NO
H
H
H
H
Saquinavir
O
H
N
O
OH
N
H
H
N N
O
NH
O
O
Lopinavir
Kết quả tổng quan cho thấy aminocoumarin và dẫn xuất của chúng cũng
như những hợp chất với nhóm chức amide thường là những hợp chất có hoạt
tính sinh học. Do đó, với mong muốn kết hợp được những đặc tính sinh học
quý báu của hai loại hợp chất: dị vòng coumarin và nhóm chức amide, chúng
tôi quyết định chọn đề tài “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE LÀ DẪN XUẤT
CỦA 3-AMINOCOUMARIN”.

PHẦN II. THỰC NGHIỆM
II.1. Sơ đồ tổng hợp
CHO
OH
H3C C
O
NH CH2 COOH
O
NH
O
CH3O
O
NH2
O
H2O / HCl
O
NH
O
RO
R-CO-Cl
H2C COOH
NH2
(1) (2)
(3)(4a-c)
(4a: R=CH2Cl;
4b: R=CH2-C(CH3)3;
4c: R=CH(CH3)2)
(CH3CO)2O
Pyperidine
CH3COONa
II.2. Quy trình tổng hợp các chất
II.2.1. Tổng hợp acetylglycine (1)
II.2.1.1. Phương trình phản ứng
H3C C
O
NH CH2COOHH2C COOH
NH2
(CH3CO)2O+ + CH3COOH
Tên hệ thống của (1): acid 2-acetamidoacetic.
II.2.1.2. Hoá chất
• 14,5 gam (0,14 mol) anhydride acetic.
• 5,0 gam (0,06 mol) glycine.
• 75 ml nước cất.

II.2.1.3. Cách tiến hành
Hoà tan hoàn toàn 5,0 gam glycine (0,06 mol) vào 75 ml nước rồi cho
thêm 14,5 gam anhydride acetic (0,14 mol) vào dung dịch. Khuấy hỗn hợp
phản ứng 20 phút ở nhiệt độ thường rồi để trong ngăn mát tủ lạnh. Sau 24 giờ,
lọc lấy kết tủa, rửa kĩ bằng nước lạnh rồi để khô.
Sản phẩm thu được là chất bột màu trắng, được dùng trực tiếp để tổng
hợp 3-acetylaminocoumarin mà không cần tinh chế thêm. Khối lượng thu
được sau khi để khô là 5,53 gam, hiệu suất 78,8%.
II.2.2. Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2)
CHO
OH
H3C C
O
NH CH2COOH
O
NH
O
CH3
O
Pyperidine
+ + 2 H2O
140o
C
Tên hệ thống của (2): N-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)acetamide.
• 12,2 gam (0,1 mol) salicylaldehyde .
• 5,0 gam, (0,043 mol) acetylglycine .
• 5 ml (0,049 mol) anhydride acetic.
• Vài giọt pyperidine.
• 100 ml diethyl ether.
• Nước cất, ethanol.
Hoà tan hoàn toàn 5,0 g acetylglycine (0,043 mol) và 12,2 g
salicylaldehyde (0,1 mol) trong 5,0 ml anhydride acetic (0,049 mol). Cho
thêm vài giọt piperidine vào dung dịch trên rồi tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp

phản ứng trong 6 giờ. Để nguội hỗn hợp phản ứng, thêm 10 ml nước và tiếp
tục đun hồi lưu hỗn hợp trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp, lọc lấy chất rắn
tách ra, rửa bằng diethyl ether rồi kết tinh lại bằng ethanol.
Sản phẩm là những tinh thể hình kim, màu cam đỏ, nóng chảy ở 201-
203o
C. So sánh với tài liệu [11,18], kết quả này là hoàn toàn trùng khớp. Khối
lượng sản phẩm sau khi để khô là 2,67 gam, hiệu suất 30,6%. Kết quả sắc kí
bản mỏng trong dung môi giải ly chloroform 100%: Rf = 0,31.
II.2.3. Tổng hợp 3-aminocoumarin (3)
O
NH
O
CH3
O
O
NH2
O
HCl
+ + CH3COOHH2O
Tên hệ thống của (3): 3-amino-2H-chromen-2-one.
• 5,0 gam (0,024 mol) 3-acetyl aminocoumarin .
• 25 ml acid hydrochloric đặc.
• Nước cất, NaHCO3, ethanol.
Hoà tan hoàn toàn 5,0g 3-acetyl aminocoumarin (0,024 mol) trong 25 ml
ethanol nóng, sau đó cho thêm 5,0 ml acid chlohydric đặc. Đun hồi lưu hỗn
hợp phản ứng trong 2 giờ. Sau khi để nguội, thêm nước và trung hòa hỗn hợp
phản ứng bằng NaHCO3. Đặt hỗn hợp vào ngăn mát tủ lạnh qua đêm, lọc lấy
chất rắn tách ra. Kết tinh sản phẩm rắn trong dung môi ethanol (dùng thêm
than hoạt tính).

Sản phẩm là những tinh thể hình vảy, màu trắng ngà óng ánh, nóng chảy
ở 126-127o
C, kết quả này trùng với tài liệu [11,18] . Khối lượng sản phẩm sau
khi để khô là 2,15g, hiệu suất 55,6%. Kết quả sắc kí bản mỏng trong dung
môi giải ly chloroform 100%: Rf = 0,41.
II.2.4. Tổng hợp các amide của 3-aminocoumarin (4a-c)
O
NH2
O
HCl
O
NH
O
RO
R-CO-Cl
(4a-c)
(4a: R=R=CH2Cl;
4b: R=CH2-C(CH3)3;
4c: R=CH(CH3)2)
CH3COONa
++
Tên hệ thống của các amide:
(4a): 2-chloro-N-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)acetamide.
(4b): 3,3-dimethyl-N-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)butanamide .
(4c): N-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)isobutilramide.
• 1,61 gam (0,01 mol) 3-aminocoumarin.
• 30 ml dioxane, NaHCO3, ethanol, nước đá.
• 0,01 mol các chloride acid R-CO-Cl:
(4a) (4b) (4c)
R -CH2-Cl -CH2-C(CH3)3 -CH(CH3)2

Vừa lắc vừa nhỏ từ từ dung dịch lạnh của 0,01mol chloride acid trong 10
ml dioxane vào dung dịch lạnh chứa (0,01 mol) 3-aminocoumarin và 0,82
gam CH3COONa khan (0,01 mol) trong 20 ml dioxane. Tiếp tục lắc thêm 1,0
giờ ở nhiệt độ thường rồi đun nóng ở 70-80o
C trong 1,0 giờ nữa. Sau khi để
nguội, đổ hỗn hợp phản ứng vào 100 ml nước đá vụn. Lọc lấy kết tủa tách ra,
kết tinh lại trong dung môi ethanol thu được các amide (4a-c) tương ứng.
Sản phẩm amide thu được là các chất rắn và có các tính chất vật lý như
sau:
Bảng 2.1. Tính chất vật lý của các amide (4a-c)
Hợp
chất
to
nc (o
C) Hiệu
suất (%)
Rf Đặc điểm tinh thể
4a 184 74,5 0,64 Hình kim nhỏ, màu vàng nhạt
4b 161 61,6 0,67 Hình kim, màu trắng.
4c 157 57,9 0,68 Hình kim nhỏ, màu trắng.
II.3. Xác định Rf, nhiệt độ nóng chảy và cấu trúc các hợp chất
II.3.1. Đo Rf
Việc xác định Rf của các chất được tiến hành tại phòng thí nghiệm Hoá
hữu cơ Đại học Sư phạm TP.HCM. Các chất tổng hợp được hoà tan trong
dung môi dioxane rồi chấm sắc kí bản mỏng (TLC Silica gel 60 F254 – Merck)
với dung môi giải ly là chloroform 100%.

II.3.2. Nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất tổng hợp được đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo
trên máy SMP3 tại phòng thí nghiệm Hoá đại cương, khoa Hoá, trường Đại
học Sư phạm TP.HCM.
II.3.3. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất trên được ghi trên máy Shimadzu
8400S theo phương pháp ép viên nén KBr, được thực hiện tại khoa Hoá,
trường Đại học Sư phạm TP.HCM.
II.3.4. Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các chất được đo trong dung môi
DMSO (chất chuẩn nội TMS), máy đo Brucker NMR Avance 500 MHz tại
Viện hoá học, Viện khoa học và Công nghệ Việt Nam tại Hà Nội.
II.3.5. Phổ khối lượng ion phân tử phân giải cao (HR-MS)
Phổ HR-MS của các chất được đo trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187
tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Tp. Hồ Chí Minh
II.4. Đo hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất
Việc thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (4a-c) được thực
hiện tại phòng thí nghiệm Vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư phạm
TP. HCM. Các thí nghiệm khảo sát tính kháng khuẩn với 2 loại khuẩn
Escherichia coli và Bacillus subtilis được tiến hành như sau:
Nấu môi trường MAP với thành phần như sau: 5 gam cao thịt, 5 gam
pepton, 5 gam NaCl khan, 20 gam agar và 1000 ml nước cất. Khuấy đều hỗn
hợp đến khi hoà tan hoàn toàn, hấp hỗn hợp trong nồi áp suất. Đổ hỗn hợp lần
lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, để yên trong 24 giờ. Cấy trải vi
khuẩn Escherichia coli và Bacillus subtilis lên môi trường MPA trong đĩa

petri, dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa dĩa, hút 0,1 ml chất ở các nồng
độ 1% và 2% cho vào lỗ khoan. Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ
phòng 24 giờ, sau đó đo đường kính vô khuẩn D-d (mm). Trong đó: D đường
kính vòng vô khuẩn (mm), d là đường kính vô khuẩn của dung môi (mm).

PHẦN III. KẾT QUẢ - THẢO LUẬN
III.1. Tổng hợp acetylglycine (1)
III.1.1. Phương trình phản ứng:
H3C C
O
NH CH2COOHH2C COOH
NH2
(CH3CO)2O+ + CH3COOH
III.1.2. Nhận xét:
Acetylglycine là hợp chất trung gian để tổng hợp 3-acetylcoumarin, tiền
chất để tổng hợp chất chìa khoá 3-aminocoumarin. Acetylcoumarin được tổng
hợp nhờ phản ứng của glycine (tham gia phản ứng với vai trò của một amin)
và anhydride acetic theo cơ chế như sau:
O
OO
H
NH
OH
O
+
- CH3COO
O NH
OO
OH
O
NH
O
OH
OH
- CH3COOH
NH
O
OH
O
H
Cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ của glycine đóng vai trò là tác
nhân nucleophile tấn công vào nhóm cacbonyl của anhidryde acetic. Phản ứng
thế nucleophile sinh ra sản phẩm là acetylglycine và acid acetic.

III.2. Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2)
III.2.1. Phương trình phản ứng
CHO
OH
H3C C
O
NH CH2COOH
O
NH
O
CH3
O
Pyperidine
+ + CH3COOH
140o
C
III.2.2. Nhận xét
3-Acetylaminocoumarin được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ theo
phương pháp của Linch [8-9] giữa acetylglycine và salicylaldehyde khi có
mặt pyperidine ở nhiệt độ 140o
C. Đây là phương pháp cho hiệu suất khả quan
nhất theo khảo sát của Linch.
Cặp electron tự do trên nhóm hydroxyl của phân tử salicylaldehyde là tác
nhân nucleophile tấn công vào nhóm carboxyl của acetylglycine tạo sản phẩm
trung gian. Với sự có mặt của base pyperidine, nhóm metylen được hoạt hóa
(mật độ electron trên carbon trung tâm tăng lên), dễ dàng tấn công vào nhóm
cacbonyl của salicylaldehyde để khép vòng. Quá trình phản ứng này đã được
mô tả trong tài liệu [3].
OH
O
NH
O
HO
O
+
O
O
O
N
H
O
-H2O
O
O
O
N
H
O
pyperidine
O O
NH
O
OH
H
O O
NH
O
-H2O
Trong phản ứng trên, ngoài acetylglycine và salicylaldehyde là hai chất
tham gia trực tiếp vào việc hình thành sản phẩm của phản ứng, còn có mặt

anhydride acetic. Anhydride acetic được sử dụng vừa với vai trò của dung
môi, vừa với vai trò là tác nhân hút nước để phản ứng xảy ra thuận lợi hơn.
Do đó, sau quá trình phản ứng, ta thêm nước vào để thuỷ phân hết anhydride
acetic dư. Sản phẩm 3-acetylaminocoumarin không tan trong diethyl ether
nên dùng ether để rửa hết vết piperidine dư. 3-Acetylaminocoumarin tạo
thành vừa là sản phẩm trung gian, vừa là amide tương tự như dãy amide béo
mà chúng tôi dự kiến tổng hợp.
III.2.3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton
(1
H-NMR)
Hình 3. 1. Phổ hồng ngoại của 3-acetylaminocoumarin (2)
Phân tích phổ hồng ngoại của hợp chất (2) tổng hợp được (hình 1),
chúng tôi nhận thấy trong vùng 3331 cm-1
có một peak hấp thụ đặc trưng cho
dao động hoá trị của nhóm –NH–, và có peak hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao
động hoá trị của nhóm –CO– trên nhóm chức amide ở 1682 cm-1
. Ngoài ra,
trên phổ còn có một peak hấp thụ mạnh ở 1708 cm-1
do dao động hoá trị của
nhóm –CO– của vòng lacton và một số tín hiệu khác như: peak hấp thụ ở
OO
NNHH
OO
OO

vùng 2950 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của Csp3 − H, peak hấp thụ ở
vùng 3050 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của Csp2 − H, peak hấp thụ ở
1605 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của C=C thơm, peak hấp thụ ở 1250
cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–O. Từ việc phân tích phổ
hồng ngoại ở trên, ta thấy chất tạo thành có đủ các nhóm chức giống như
trong công thức 3-acetylaminocoumarin.
So sánh với tài liệu [18-19], chúng tôi nhận thấy phổ của chất tổng hợp
được có các peak đặc trưng phù hợp với phổ chuẩn.
Hình 3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 3-acetylaminocoumarin (2)
Để xác định rõ công thức cấu tạo của chất (2), chúng tôi tiếp tục ghi và
phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1
H-NMR (xem hình 2). Trước tiên, chúng
OO
NNHH
OO
OO
4455
66
77
88
99
1100

tôi nhận thấy tổng số proton trên phổ là 9, đúng bằng số nguyên tử hidro có
trong phân tử 3-acetylaminocoumarin đã dự kiến.
Proton của nhóm –NH– xuất hiện ở vùng trường yếu, cường độ là 1H và
cho tín hiệu tương ứng ở 9,75 ppm. Điều này có thể giải thích là do –NH–
nằm cạnh nhóm –CO– nên bị rút electron, làm mật độ electron giảm mạnh.
Tín hiệu xuất hiện dạng singlet là do proton trên –NH– không tương tác với
nhóm methyl bên cạnh.
Như đã nói, proton trên –NH– và proton H10
(proton trên nhóm –CH3)
không tương tác spin-spin nên tín hiệu của H10
cũng là dạng singlet. Tín hiệu
xuất hiện ở 2,17 ppm đặc trưng cho các proton gắn trên carbon lai hoá sp3
với
cường độ tích phân là 3H. Sự chuyển dịch tín hiệu về vùng trường mạnh của
các proton H10
được giải thích do H10
gắn trên carbon lai hoá sp3
có độ âm
điện nhỏ làm mật độ electron trên H10
cao hơn các proton khác nên xuất hiện
ở trường mạnh nhất.
Do có tác dụng phản chắn của vòng thơm nên tín hiệu của các proton
gắn trên vòng coumarin được chuyển dịch về vùng trường yếu (trên 7,0 ppm).
Proton H5
có độ dịch chuyển 7,70 ppm, cường độ tích phân là 1H, dạng
doublet-doublet, hằng số tương tác spin-spin 3
J= 7,5 Hz, 4
J= 1,0 Hz. Sự liên
hợp của oxi trên vòng coumarin làm mật độ electron trên H5
bị giảm mạnh và
tín hiệu dịch chuyển mạnh về trường yếu. Tín hiệu có dạng doublet-doublet là
do nó tương tác với H6
và H7
.
Proton H8
cho tín hiệu ở 7,39 ppm với cường độ tích phân 1H. Nguyên
nhân là do sự liên hợp của oxi lên vòng coumarin làm tăng mật độ electron
trên H8
, gây ra hiệu ứng chắn làm tín hiệu dịch chuyển về phía trường mạnh
hơn. Theo lý thuyết, tín hiệu có thể ở dạng doublet-doublet vì H8
tương tác
spin-spin với H6
và H7
. Tuy nhiên có lẽ do tương tác giữa H8
và H6
chưa đủ

lớn nên trên phổ 1
H-NMR chỉ quan sát được tín hiệu doublet do tương tác
spin-spin với H7
, hằng số tương tác 3
J= 8,0 Hz.
Proton H7
có độ dịch chuyển 7,50 ppm, cường độ tích phân 1H. Sự liên
tín hiệu dịch chuyển mạnh về trường yếu. Lẽ ra tín hiệu có dạng doublet-
doublet-doublet do nó tương tác mạnh với H6
, H8
và tương tác yếu (vị trí
meta) với H5
. Tuy nhiên, hai tương tác với H6
và H8
ở vị trí ortho có sự chồng
chất tín hiệu nên trên phổ 1
H-MNR ta quan sát được hình dạng tín hiệu giống
triplet-doublet. Hằng số tương tác 3
J1 = 8,0 Hz (tương tác với H8
), 3
J2= 7,5
Hz (tương tác với H6
) và 4
J = 1,0 Hz.
Cũng có hình dạng tương tự như H7
, H6
xuất hiện tín hiệu ở 7,33 ppm
với cường độ tích phân 1H. Sự dịch chuyển này có thể giải thích là do oxi
cộng hưởng vào vòng thơm làm tăng mật độ electron trên H6
, gây hiệu ứng
chắn mạnh làm tín hiệu chuyển dịch lên trường cao hơn. Về hình dạng tín
hiệu, H6
cũng tương tác mạnh với H5
và H7
nhưng do sự chồng chất, ta thấy
tín hiệu có dạng triplet thay vì doublet-doulet như dự kiến. Hằng số tương tác
spin-spin 3
J= 7,5 Hz. Ở đây còn có thể xét thêm tương tác giữa H6
với H8
(ở
vị trí meta, qua 4 liên kết) nhưng tương tác yếu này không thấy xuất hiện
trong điều kiện đo mẫu.
Cũng nằm trên vòng coumarin nhưng proton H4
bị nhóm chức amide rút
electron rất mạnh, làm mật độ electron giảm và dịch chuyển về vùng trường
yếu nhất so với các proton trên nhân thơm. Tín hiệu xuất hiện ở 8,61 ppm với
hình dạng singlet.
Kết luận: Qua việc nghiên cứu tính chất, phân tích phổ hồng ngoại và
phổ cộng hưởng từ hạt nhân, chúng tôi có thể khẳng định sản phẩm tổng hợp
được chính là 3-acetylaminocoumarin.

III.3. Tổng hợp 3-aminocoumarin (3)
O
NH
O
CH3
O
O
NH2
O
HCl
+ + CH3COOHH2O
Sau quá trình thuỷ phân, 3-acetylaminocoumarin được chuyển thành chất
chìa khoá là 3-amincoumarin. HCl đóng vai trò là xúc tác acid cho phản ứng
xảy ra theo cơ chế như sau:
H
H2O
O O
NH
O O
NH
O
O O
NH
O
H
O
OH
H
H
O O
NH
OH
OHH
- H
O O
NH2
HO
OH
O O
NH2
H
O O
NH3
Cặp electron tự do trên oxi của nhóm amide đóng vai trò tác nhân
nucleophile tấn công proton trong môi trường acid, bắt đầu cho quá trình phản
ứng. Sau khi bị proton hoá, nhóm carbonyl ái điện tử mạnh, nên bị nước tấn
công tạo sản phẩm trung gian. Lúc này cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ
có tính base mạnh hơn trên nguyên tử oxi nên dễ dàng bị proton hoá rồi tách

ra thành amine. Tuy nhiên, proton của nhóm chức amine tiếp tục bị proton
hoá thành nhóm –NH3
+
. Nhờ vậy mà 3-aminocoumarin mất đi tính
nucleophile, làm cho phản ứng dừng lại. Sản phẩm hình thành sau quá trình
thuỷ phân là acid acetic và 3-aminocoumarin. Do đó, sau quá trình phản ứng
ta cần phải dùng NaHCO3 để trung hoà hết acid HCl dư và acid acetic để thu
được sản phẩm amine như mong muốn.
III.3.3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton
(1
H-NMR)
Hình 3.3. Phổ hồng ngoại của 3-aminocoumarin (3)
Phân tích phổ hồng ngoại của hợp chất (3) tổng hợp được (hình 3),
chúng tôi nhận thấy xuất hiện hai peak hấp thụ ở 3428 cm-1
, 33329cm-1
với
cường độ trung bình đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm –NH–. Qua dữ
liệu này, ta có thể bước đầu nhận định có chất mới sinh ra là amine. Ngoài ra
còn có 1 peak hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm –CO–
vòng lacton ở 1709 cm-1
(mất đi 1 peak –CO– của nhóm chức amide), peak
hấp thụ ở 1639 và 1590 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của C=C thơm,
peak hấp thụ ở 1227 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–O. Từ
OO
NNHH22
OO

việc phân tích phổ hồng ngoại ở trên, ta thấy chất tạo thành có đủ các nhóm
chức giống như trong công thức 3-aminocoumarin.
So sánh với tài liệu [18-19], chúng tôi nhận thấy phổ của chất tổng hợp
được có các peak đặc trưng phù hợp với phổ chuẩn.
Để xác định rõ công thức cấu tạo của chất (3), chúng tôi tiếp tục ghi và
phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1
H-NMR (xem hình 4). Trước tiên, chúng
tôi nhận thấy tổng số proton trên phổ là 7, đúng bằng số nguyên tử hidro có
trong phân tử 3-aminocoumarin đã dự kiến.
Hình 3.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 3-aminocoumarin (3)
Hai proton của nhóm chức amine cho tín hiệu singlet do không tương tác
spin-spin với các proton khác. Tín hiệu xuất hiện ở vùng 5,70 ppm.
Proton H4
ở vùng trường yếu trên phổ 1
H-NMR của chất (2) khi chuyển
hoá thành hợp chất (3) được chuyển dịch sang vùng trường mạnh hơn. Tín
OO
NNHH22
OO

hiệu xuất hiện ở 6,71 ppm với hình dạng singlet. Nguyên nhân của sự chuyển
dịch này là do nhóm amine gây hiệu ứng cộng hưởng vào vòng coumarin làm
mật độ electron tăng mạnh trên proton H4
, gây ra hiệu ứng chắn làm tín hiệu
chuyển dịch về phía vùng trường mạnh.
Các proton trên nhân thơm của vòng coumarin vẫn cho tín hiệu ở vùng
7,0-7,5 ppm. Trong đó hai tín hiệu của H6
và H7
bị chồng chất lên nhau nên ta
chỉ quan sát được hình dạng là multiplet ở 7,21 ppm. Proton H5
cho tín hiệu ở
7,41 ppm với hinh dạng tín hiệu doublet-doublet. Hình dạng này xuất hiện là
do H5
tương tác spin-spin với H6
và H7
với hằng số tách 3
J= 7,0 Hz và 4
J= 2,0
Hz. Tương tự như proton H5
, H8
cũng cho tín hiệu ở 7,27 ppm. Hình dạng tín
hiệu doublet-doublet vì bị tương tác spin-spin với H6
và H7
với hằng số tách
3
J= 8,5 Hz, 4
J= 2,0 Hz.
Các tín hiệu thu được có giá trị gần như trùng khớp với tài liệu [11,18-
19] đã mô tả.
III.4. Tổng hợp các amide của 3-aminocoumarin
O
NH2
O
HCl
O
NH
O
RO
R-CO-Cl
(4a-c)
(4a: R=CH2Cl;
4b: R=CH2-CH(CH3)2;
4c: R=CH(CH3)2)
CH3COONa
++
Đây là phản ứng thế nucleophile ở nguyên tử carbon carbonyl, xảy ra
theo cơ chế SN2(CO).

Nguyên tử nitơ trên nhóm amine giàu mật độ electron nên tấn công vào
nhóm carbonyl dương điện của chloride acid. Phản ứng xảy ra trong dung môi
kém phân cực là dioxane và cho sản phẩm là các dẫn xuất amide của 3-
aminocoumarin. Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
O O
NH2 R Cl
O
+
O O
N
H
Cl
O
RH
O O
N
H
R
O
H
-Cl
O O
NH
RO
- H
SN2
Để thu được sản phẩm với hiệu suất cao, chúng tôi dùng thêm
CH3COONa với vai trò base, trung hòa HCl sinh ra trong phản ứng, làm cân
bằng chuyển dịch sang phải. Ở đây chúng tôi dùng CH3COONa mà không
dùng các loại base mạnh hơn như NaOH, KOH,… vì các base này cũng là tác
nhân nucleophile tấn công vào cloride acid làm giảm hiệu suất của phản ứng.

III.4.3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-
NMR) và phổ khối lượng (HR-MS)
Hình 3.5. Phổ hồng ngoại của (4b)
Phân tích phổ hồng ngoại của các amide (4a-c), chúng tôi nhận thấy có
sự khác biệt rõ nhất là 2 peak của nhóm amine đã chuyển thành một peak của
nhóm –NH– ở vùng 3300-3390 cm-1
giống như tín hiệu ở 3331 cm-1
của
amide (2). Điều này cho thấy 3-aminocoumarin đã chuyển thành amide sau
quá trình phản ứng. Trên cả 3 phổ hồng ngoại của các amide còn thấy xuất
hiện 2 tín hiệu dao động hoá trị của nhóm >CO ở gần 1680 cm-1
và 1710 cm-1
giống như sản phẩm (2). Nhìn chung, trên các phổ còn thấy các tín hiệu ở
2950-3000 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của các C 𝑠𝑝3–H, các peak
trong vùng 1600 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của các C=C thơm, peak
ở gần 1200 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–O. Một số hấp
thụ tiêu biểu của các amide (4a-c) được tóm tắt ở bảng 3.1.
O
NH
O
O

Bảng 3.1. Các tín hiệu đặc trưng trên phổ IR của hợp chất (4a-c)
Hợp chất Phổ IR (ν, cm-1
)
N-H C-H C=O C=C thơm
4a 3308 3080 2960 1709 1682 1609
4b 3337 2969 2866 1709 1678 1624 1603
4c 3337 2950 3050 1717 1682 1600
So sánh với phổ (3) ta thấy có nhiều điểm khác biệt, như vậy ta có thể
bước đầu khẳng định chất mới được tạo thành. Để xác định rõ công thức cấu
tạo, chúng tôi tiếp tục tiến hành phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1
H-NMR
của các hợp chất (4a-c).
Tổng số prton trên phổ 1
H-NMR của (4a-c) lần lượt là 8, 17 và 13, phù
hợp với số nguyên tử hidro trên các công thức dự kiến.
Ở vùng trường yếu 8,9-11,0 ppm, xuất hiện một tín hiệu singlet với
cường độ tích phân là 1H. Tín hiệu này được quy kết cho H9
–proton gắn trên
nguyên tử nitơ của nhóm amide. Điều này có thể giải thích là do proton này
không tương tác với các proton khác nên có dạng singlet và bản thân nó gắn
với nguyên tố nitơ nằm cạnh nhóm C=O nên bị rút electron mạnh, chuyển
dịch về vùng trường yếu.
Trong khoảng 8,50-8,70 ppm, trên cả 3 phổ đều xuất hiện một tín hiệu
singlet của H4
. Do H4
nằm gần nhóm amide nên bị rút electron làm mật độ
electron trên proton bị giảm mạnh và chuyển dịch về trường yếu.
Do hiệu ứng nhân cộng hưởng của nhân thơm nên các proton trên vòng
coumarin cho tín hiệu trong vùng trường yếu 7,30-7,80 ppm.

Proton H5
có cường độ tích phân là 1H, dạng doublet-doublet. Sự liên
tín hiệu dịch chuyển mạnh về trường yếu. Tín hiệu có dạng doublet-doublet là
do nó tương tác với H6
và H7
.
Proton H8
cho tín hiệu với cường độ tích phân 1H. Nguyên nhân là do sự
liên hợp của oxi lên vòng coumarin làm tăng mật độ electron trên H8
, gây ra
hiệu ứng chắn làm tín hiệu dịch chuyển lên trường cao hơn. Theo lý thuyết,
tín hiệu có dạng doublet-doublet vì H8
tương tác spin-spin với H6
và H7
. Tuy
nhiên có lẽ do tương tác giữa H8
và H6
chưa đủ lớn nên trên phổ 1
H-NMR chỉ
cho tín hiệu doublet do tương tác spin-spin với H7
.
Proton H7
có cường độ tích phân 1H, dạng doublet-doubet-doubet. Sự
liên hợp của oxi trên vòng coumarin làm mật độ electron trên H7
bị giảm
mạnh và tín hiệu dịch chuyển mạnh về trường yếu. Tín hiệu có dạng doublet-
doublet-doublet là do nó tương tác mạnh với H6
và H8
, tương tác yếu với H5
.
Tuy nhiên, do có sự chồng chất tín hiệu nên trên phổ 1
H-MNR ta quan sát
được hình dạng tín hiệu giống triplet-doublet.
Cũng có hình dạng tương tự như H7
, H6
xuất hiện tín hiệu với cường độ
tích phân 1H. Sự dịch chuyển này có thể giải thích là do oxi cộng hưởng vào
vòng thơm làm tăng mật độ electron trên H6
, gây hiệu ứng chắn mạnh làm tín
hiệu chuyển dịch về phía trường mạnh hơn. Về hình dạng tín hiệu, H6
cũng
tương tác mạnh với H5
và H7
nhưng do sự chồng chất, ta thấy tín hiệu có dạng
triplet thay vì doublet-doulet như dự kiến. Tương tác giữa H6
và H8
quá yếu
nên không xuất hiện trên phổ.
Ngoài những tín hiệu chung như trên, mỗi hợp chất (4a-c) còn có một số
tín hiệu khác ở vùng trường mạnh hơn như sau:

Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất (4a), tại 4,48 ppm ta còn
thấy sự xuất hiện của một tín hiệu singlet với cường độ tích phân là 2H. Tín
hiệu này được quy kết cho H10
gắn trên carbon nằm giữa nhóm amide và dị tố
chlor. Mặc dù được gắn trên carbon lai hoá sp3
nhưng do sự rút electron của
nhóm amide và độ âm điện lớn của chlor làm giảm mật độ electron của
proton. Kết quả tín hiệu bị chuyển dịch mạnh từ vùng trường mạnh về 4,48
ppm.
Hình 3.6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của (4a)
Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất (4b) ta thấy sự xuất hiện
hai tín hiệu ở vùng trường mạnh có hình dạng singlet.
Proton H11
cho tín hiệu ở trường mạnh nhất trên toàn phổ: 1,01 ppm với
cường độ tích phân là 9H. Sự chuyển dịch về trường rất mạnh của các proton
H10
được giải thích là do chúng được gắn trên carbon no nên mật độ electron

cao làm gây ra hiệu ứng chắn mạnh. Bên cạnh 3 nhóm methyl là carbon bậc
bốn nên các proton H10
không bị tương tác spin-spin, làm cho tín hiệu có dạng
singlet.
Proton H10
cho tín hiệu ở 3,32 ppm với cường độ tích phân 2H. Đây
cũng là các proton gắn trên carbon no nhưng do bị hiệu ứng rút electron của
nhóm amide nên tín hiệu chuyển dịch về vùng trường yếu hơn. Proton H10
cũng không bị tương tác spin-spin nên cũng cho hình dạng singlet như H10
.
Ở vùng trường mạnh trên phổ của hợp chất (4c) xuất hiện hai tín hiệu có
hình dạng doublet và multiplet.
Tín hiệu doublet xuất hiện ở 1,25 ppm với cường độ tích phân 6H được
quy kết cho H11
. Vì H11
gắn trên carbon lai hoá sp3
nên có độ âm điện nhỏ,
mật độ electron trên proton cao, gây ra hiệu ứng chắn làm chuyển dịch tín
hiệu về vùng trường mạnh nhất trên phổ. Hình dạng doublet là do H11
tương
tác spin-spin với proton H10
bên cạnh, hằng số tương tác 3
J=7,0 Hz.
Tín hiệu septet xuất hiện ở 2,94 ppm với cường độ tích phân 1H được
quy kết cho proton H10
, H10
cũng gắn trên carbon lai hoá sp3
giống H11
nên
cũng xuất hiện vùng trường mạnh. Tuy nhiên, do carbon gắn H10
nằm cạnh
nhóm carbonyl, bị rút bớt electron nên chuyển dịch về vùng trường yếu hơn
H11
. Hình dạng septet của H10
được giải thích là do tương tác spin-spin với 6
proton H11
, hằng số tương tác 3
J=7,0 Hz.
Kết quả quy kết phổ 1
H-NMR của các hợp chất (4a-c) được biểu diễn ở
bảng 3.2.

Bảng 3.2. Các tín hiệu trên phổ 1
H-NMR của các hợp chất (4a-c)
OO
NNHH
OO
CC
OO
RR
4455
66
77
88
99
(4a) (4b) (4c)
Vị trí
CH2 Cl
10
R= CH2 C
10
11
R= CH3
CH3
CH3
11
11
CH
10
R=
CH3
CH3
11
11
4 8,65 (1H), s 8,65 (1H), s 8,63 (1H), s
5 7,75 (1H), d-d,
3
J=8,0, 4
J=1,5
7,71 (1H), d-d,
3
J=8,0, 4
J=1,5
7,69 (1H), d-d,
3
J=8,0, 4
J=1,5
6 7,36 (1H), d-d,
3
J1=8,0, 3
J2=7,0
7,34 (1H), d-d,
3
J1=8,0, 3
J2=7,0
7,34 (1H), d-d,
3
J1=3
J2=8,0
7
7,53 (1H), d-d-d,
3
J1=7,0, 3
J1=8,0,
4
J=1,5
7,50 (1H), d-d-d,
3
J1=7,0, 3
J2=8,0,
4
J=1,5
7,50 (1H), d-d-d,
3
J1=3
J2=8,0, 4
J=1,5
8 7,41 (1H), d, 3
J=8,0 7,39 (1H), d, 3
J=8,0 7,39 (1H), d, 3
J=8,0
9 10,12 (1H), s 9,53 (1H), s 9,61 (1H), s
10 4,48 (2H), s 3,32 (2H), s 2,94 (1H), m, 3
J=7,0
11 - 1,01 (9H), s 1,09 (6H), d, 3
J=7,0

Cấu trúc của các hợp chất amide còn được xác nhận qua khối phổ phân
giải cao HR-MS. Dưới đây là kết quả phổ HR-MS của hai hợp chất được
khảo sát:
Phổ của hợp chất (4a): C11H8ClNO3, M= 237,0193 xuất hiện các peak
ion phân tử (M+H): 238,0266 (100%), [(M+H)+1]: 239,0298 (12,48%),
[(M+H)+2]: 240,0239 (33,29%), [(M+H)+3]: 241,0270 (4,09%).
Phổ của hợp chất (4b): C15H17O3N, M= 259,1208 xuất hiện các peak ion
phân tử (M+H): 260,1314 (100%), [(M+H)+1]: 261,1214 (16,91%),
[(M+H)+2]: 262,1339 (1,96%).
Qua việc phân tích cường độ các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của
các hợp chất (4a,b) chúng tôi nhận thấy khối lượng phân tử của các hợp chất
đều phù hợp với công thức dự kiến.
Tóm lại, các tính chất phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ proton
(1
H-NMR) và phổ HR-MS của các amide chứng tỏ rằng các hợp chất này đã
được tạo thành với cấu trúc đúng như dự kiến.
III.5. Bảng tóm tắt kết quả
Bảng 3.3. Bảng tóm tắt kết quả phổ hồng ngoại (IR) của các chất
Hợp chất Phổ IR (ν, cm-1
)
N-H C-H C=O C=C thơm
2 3331 2950 1708 1682 1605
3 3428 3329 3100 1709 1639 1590
4a 3308 3080 2960 1709 1682 1609
4b 3337 2969 2866 1709 1678 1624 1603

4c 3337 2950 3050 1717 1682 1600
Bảng 3.4. Bảng tóm tắt kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1
H-NMR) của
các chất
(2) (3) (4a) (4b) (4c)
Vị
trí O
NH
O O
45
6
7
8
9 10
O
NH2
O
45
6
7
8
9
O
NH
O
O
Cl
45
6
7
8
9 10
O
NH
O
O
45
6
7
8
9 10
O
NH
O
O
45
6
7
8
9
10
11
4 8,61 (1H), s 6,71 (1H), s 8,65 (1H), s 8,65 (1H), s 8,63 (1H), s
5 7,70 (1H),
d-d, 3
J=7,5,
4
J=1,0
7,41 (1H),
d-d, 3
J=7,0,
4
J=2,0
7,75 (1H),
d-d, 3
J=8,0,
4
J=1,5
7,71 (1H),
d-d, 3
J=8,0,
4
J=1,5
7,69 (1H),
d-d, 3
J=8,0,
4
J=1,5
6 7,33 (1H),
d-d, 3
J=7,5
7,21 (2H),
m
7,36 (1H),
d-d,
3
J1=8,0,
3
J2=7,0
7,34 (1H),
d-d,
3
J1=8,0,
3
J2=7,0
7,34 (1H),
d-d,
3
J1=3
J2=8,0
7
7,50 (1H),
d-d-d,
3
J1=7,5,
3
J2=8,0,
4
J=1,0
7,53 (1H),
d-d-d,
3
J1=7,0,
3
J2=8,0,
4
J=1,5
7,50 (1H),
d-d-d,
3
J1=7,0,
3
J2=8,0,
4
J=1,5
7,50 (1H),
d-d-d,
3
J1=3
J2=8,0
, 4
J=1,5
8 7,39 (1H),
d-d, 3
J=8,0
7,27 (1H),
d-d, 3
J=8,5,
4
J=2,0
7,41 (1H),
d, 3
J=8,0
7,39 (1H),
d, 3
J=8,0
7,39 (1H),
d, 3
J=8,0
9 9,75 (1H), s 5,70 (2H), s 10,12 (1H), 9,53 (1H), s 9,61 (1H), s

s
10 2,17 (3H), s - 4,48 (2H), s 3,32 (2H), s 2,94 (1H),
m, 3
J=7,0
11 - - - 1,01 (9H), s 1,09 (6H),
d, 3
J=7,0
Bảng 3.5. Bảng tóm tắt kết quả phổ HR-MS của các chất
(4b) (4c)
m/z I% m/z I%
M+H 238,0266 100% 260,1314 100%
(M+H)+1 239,0298 12,48% 261,1214 16,91%
(M+H)+2 240,0239 33,29%) 262,1339 1,96%
(M+H)+3 241,0270 4,09%
III.6. Kết quả đo hoạt tính kháng khuẩn
Kết quả khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của các chất amide (4a-c) được
trình bày ở bảng 3.6.
Bảng 3.6. Đường kính vô khuẩn của các amide (D-d, mm)
Nồng độ Vi khuẩn (4a) (4b) (4c)
1%
Escherichia coli 4 - 5
Bacillus subtilis 4 - 4
2%
Escherichia coli 6 7 8
Bacillus subtilis 7 6 -

Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn cho thấy các hợp chất (4a-c) có tính
kháng khuẩn Escherichia coli mạnh hơn Bacillus subtilis và ở nồng độ 2%
khả năng kháng khuẩn cao hơn 1%.

PHẦN IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Đi từ chất đầu là glycine và anhydride acetic, chúng tôi đã tiến hành tổng
hợp được hợp chất 3-aminocoumarin (3) cùng 02 hợp chất trung gian là
acetylglycine (1) và 3-acetylaminocoumarin (2).
Phản ứng của (3) với các chloride acid đã tạo thành ba sản phẩm amide
chứa dị vòng coumarin tương ứng là:
(4a): 2-chloro-N-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)acetamide.
(4b): 3,3-dimethyl-N-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)butanamide .
(4c): N-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)isobutiramide.
Trong số 6 hợp chất đã tổng hợp, các hợp chất (4b) và (4c) chưa thấy
trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo. Các hợp chất (2), (3) có nhiệt độ
nóng chảy và các dữ liệu phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân phù
hợp với các tài liệu tham khảo đã công bố.
Cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được đã được xác nhận qua các phổ
IR, 1
H-NMR và phổ MS.
Sau đề tài này, chúng tôi mong muốn tiếp tục tiến hành các phản ứng
ngưng tụ với các dị vòng khác như thiazole, pyridazine,… nhằm tìm ra các
hợp chất có hoạt tính sinh học cao hơn. Ngoài ra, cũng tôi cũng mong muốn
khảo sát thêm về điều kiện phản ứng để sản phẩm sinh ra đạt hiệu suất cao
hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Nguyễn Tiến Công (2009), Các phương pháp phổ nghiên cứu cấu
trúc phân tử, NXB. ĐHSP.
[2]. Nguyễn Tiến Công, Võ Thị Hoàng Linh (2009), Tổng hợp một 7-
hydroxy-4-methylcoumarin và một số dẫn xuất, Luận văn tốt nghiệp, ĐHSP
TP.HCM, 5.
[3]. Abdul Amir H. Kadhum, Abu Bakar Mohamad, Ahmed A. Al-
Amiery and Mohd S. Takriff (2011), “Antimicrobial and Antioxidant
Activities of New Metal Complexs Derived from 3-aminocoumarin”,
Molecues, Vol. 16, 6969-6984.
[4]. B P Choudhari & Vinata V Mulwad (2005), “Synthesis and
antimicrobial screening of N-[coumarin-6-ylamino]thiazolidinone nd spiro
indolo-thiazolidinone derivatives”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 44B,
1074-1078.
[5]. Bistra Stamboliyska, Voislava Janevska, Boris Shivachev, Rosica P.
Nikolova, Goran Stojkovic, Bozhna Mikhova and Emil Popovski (2010),
“Experimental and theoretical investigation oh the structure and nucleophilic
properties of 4-aminocoumarin”, General Paper, 62-76.
[6]. Clayden, Greeves, Warren and Wother (2001), “Organic
chemistry”, Oxford University Press.
[7]. Dustin J. Maly, Francesco Leoetti, Bradley J. Backes, Deborah S.
Dauber, Jennifer L. Harris, Charles S. Craik and Jonathan A. Ellman (2002),
“Expedient Solid-Phase Synthesis of Fluorogenic Protease Substrates Using

the 7-Amino-4-carbamoylmethylcoumarin (ACC) Fluorophore”, J. Org.
Chem., 67, 910-915.
[8]. Girma Sisay, Synthesis and Characterizaion of some transition metal
complexes with O,N,O and O,O donor ligands, Addis ABBA University, 1-4.
[9]. K. C. Pandya, Tejpal Singh Sodhi (1939), “A New Synthesis of 3-
aminocoumarin”, Current Science, 208-209.
[10]. Katharina Welser, Jakob Grillj, Eric Vauthey, Jonathan W. Aylott
and Weng C. Chan (2008), “Protease responsive nanoprobes with tethered
fluorogenic peptidyl 3-arylcoumarin subtrates”, Chem. Commun., 671-673.
[11]. M. A. Al-Haiza, M. S. Mostafa and M. Y. El-Kady (2005),
“Preparation of Some New Coumarin Derivatives with Biological Activity”,
Scientific Jounal of King Faisa University (Basic and Applied Sciences), Vol.
6, No. 1, 81-87.
[12]. Michelle Pacholec, Caren L. Freel Meyers, Markus Oberthur,
Daniel Kahne and Christopher T. Walsh (2005), “Characterization of the
Aminocoumarin Ligase SimL from the Simocylinone Pathway and Tandem
Incubation with NovM,P,N from the Novobiocin Pathway”, Biochemistry,
44, 4949-4956.
[13]. Sagar A Mayekar & Vinata V Mulwad (2008), “Synthesis and
antibacterial activity of 6-(5-phenyl—[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-
benzopyran-2-ones”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 47B, 1438-1442.
[14]. Sagar A Mayekar & Vinata V Mulwad (2008), “Synthesis of
various heterocycles using coumarinyl isothiocyanates”, Indian Journal of
Chemistry, Vol. 47B, 1254-1259.

[15]. Tao Meng, Yiquang Zou, Oleg Khotev, Yu Jin, Huayong Zhou,
Yongliang Zhang, Dingyu Hu, Lanping Ma, Xin Wang and Jingkang Shen
(2011), “Simple and Efficient Copper(I)-Catalyzed Access to Three Versatile
Aminocoumarin-Based Scaffords using Isocyanoacetate”, Adv. Synth Catal,
353, 918-924.
[16]. Tetsuya Sakata, Yukio Kawashima, Haruyuki Nakano (2009),
“Low-Lying Excited States of 7-aminocoumarin Derivatives: A Theoretical
Study”, International Journal of Quantum Chemistry, Vol. 109, 19440-1949.
[17]. Thompho Jason Rashamuse (2008), “Studies towards the sythesis
of Novel, Coumarin-based HIV-1 Protease Inhibitors”, Department of
chemistry, Rhodes University, Grahamstown, 2-4, 11-21.
[18]. V. Maddi, S. N. Mamledesai, D. Satyarayana, S. Swamy (2007),
“Synthesis and antiinflammatory activity of subtituted (2-oxochromen-3-
yl)benzamides”, Short Communication, Vol. 69, Issue. 6, 847-849.
[19]. Veeresh S. Maddi, “Synthesis and anti-inflammatory activity of
Phenylalanine analogs”, Institute of Pharmaceutical Sciences, Nanthoor,
Mangalore, 61-62.
[20]. Vinata V Mulwad, Abid Ali Mir & Hitesh T Parmar (2009),
“Synthesis and antimicrobial screening of 5-benzylidine-2-imino-3-(2-oxo-
2H-benzopyran-6-yl)-thiazolidin-4-one and its derivaives”, Indian Journal of
Chemistry, Vol. 48B, 137-141.
[21]. Vinata V Mulwad, Bhusahan P. Langi and Atul C. Chaskar (2011),
“Synthesis of Novel Biological Active Heterocyclic compounds from 2-oxo-
2H-benzopyran-6-yl-imidazolidine”, Acta Polniae Pharmaceutica – Drug
Resaerch, Vol. 68, No. 1, 39-47.

[22]. Vinata V Mulwad, Hitesh T. Parmar and Abid A. Mir (2011),
“Synthesis of biological active 1-(2-oxo-2H-6-yl)-5’-hydroxy-2’-
methylindole-3’-amido-thiazolidene-4’’-ones”, Acta Polniae Pharmaceutica
– Drug Resaerch, Vol. 68, No. 1, 49-55.
[23]. Vinata V Mulwad & Sagar A Mayekar (2007), “Synthesis and
anitimicrobial screening of 5-(4,7-dimethyl-2-oxo-2H-benzopyran-6-ylazo)-2-
methyl-6-morpholin-4-yl-2,3-dihydro-3H-pyrimidin-4-one and 5-(4,7-
dimethyl-2-oxo-2H-benzopyran-6-ylazo)-2-methyl-6-piperidin-1-yl-2,3-
dihydro-3H-pyrimidin-4-one”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 46B, 1873-
1878.
[24]. Vinata V Mulwad & Sagar A Mayekar (2008), “Synthesis of
biological active 3-(2-oxo-2H-benzopyran-6-yl)-2-(2-oxo-2H-benzopyran-6-
ylimino)-thiazolidin-4-one and its derivatives”, Indian Journal of Chemistry,
Vol. 47B, 1397-1401.

Phụ lục 1. Phổ IR của hợp chất (4a)

Phụ lục 2. Phổ IR của hợp chất (4c)

Phụ lục 3. Phổ 1
H-NMR dãn rộng của hợp chất (2)
OO
NNHH
OO
OO

H-NMR dãn rộng của hợp chất (3)
OO
NNHH22
OO

H-NMR dãn rộng của hợp chất (4a)

Phụ lục6 . Phổ 1
H-NMR của hợp chất (4b)

H-NMR dãn rộng của hợp chất (4b)

H-NMR của hợp chất (4c)

H-NMR dãn rộng của hợp chất (4c)

Phụ lục 10. Phổ HR-MScủa hợp chất (4a)

Phụ lục 11. Phổ HR-MS của hợp chất (4b)

Phụ lục 12. Phổ HR-MScủa hợp chất (4a)
Phụ lục 13. Phổ HR-MS của hợp chất (4b)

Tổng hợp một số amide là dẫn xuất của 3 aminocoumarin

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (17)

Viewers also liked

Viewers also liked (15)

Similar to Tổng hợp một số amide là dẫn xuất của 3 aminocoumarin

Similar to Tổng hợp một số amide là dẫn xuất của 3 aminocoumarin (20)

More from https://www.facebook.com/garmentspace

More from https://www.facebook.com/garmentspace (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Tổng hợp một số amide là dẫn xuất của 3 aminocoumarin