Đề tài: Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-aminocoumarin, 9đ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ
ĐỀ TÀI
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
SVTH: NGUYỄN HỒ BẢO TUYÊN
KHÓA: 2009-2013
Tp. Hồ Chí Minh – tháng 5 năm 2013
TỔNG HỢP
MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA
3-AMINOCOUMARIN

MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU........................................................................................................................................5
CHƯƠNG I TỔNG QUAN.......................................................................................................7
I.1 KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN ...................................................................................8
I.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP COUMARIN ....................................10
I.3 ỨNG DỤNG CỦA COUMARIN..............................................................................12
I.4 MỘT SỐ PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA CỦA 3-AMINOCOUMARIN ...............
.........................................................................................................................................15
CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM...............................................................................................21
II.1 TỔNG HỢP 3-AMINOCOUMARIN.....................................................................22
II.1.1 Tổng hợp acetylglycine (1)...........................................................................22
II.1.1.1 Phương trình phản ứng...........................................................................22
II.1.1.2 Hóa chất..........................................................................................................22
II.1.1.3 Cách tiến hành .............................................................................................23
II.1.2 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2)....................................................23
II.1.2.2 Hóa chất..........................................................................................................23
II.1.2.3 Cách tiến hành .............................................................................................23
II.1.3 Tổng hợp 3-aminocoumarin (3)................................................................24
II.1.3.2 Hóa chất..........................................................................................................24
II.1.3.3 Cách tiến hành .............................................................................................24
II.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN.................24
II.2.1 Tổng hợp 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) .........................24
II.2.1.2 Hóa chất..........................................................................................................24
II.2.1.3 Cách tiến hành .............................................................................................25
II.2.2 Tổng hợp ethyl (coumarin-3-yl)carbamate..........................................25

II.2.2.2 Hóa chất..........................................................................................................25
II.2.2.3 Cách tiến hành .............................................................................................25
II.2.3 Tổng hợp N-(coumarin-3-yl)pivalamide ...............................................27
II.2.3.2 Hóa chất..........................................................................................................27
II.2.3.3 Cách tiến hành .............................................................................................27
II.3 KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC DẪN XUẤT CỦA 3-
AMINOCOUMARIN ...............................................................................................................27
II.4 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC......................................................................................28
II.4.1 Nhiệt độ nóng chảy ..........................................................................................28
II.4.2 Phổ hồng ngoại (IR).........................................................................................28
II.4.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR).....................................................28
II.4.4 Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS)...................................................28
CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.........................................................................29
III.1 TỔNG HỢP 3-AMINOCOUMARIN.....................................................................30
III.1.1 Tổng hợp acetylglycine (1) ......................................................................30
III.1.1.1 Phương trình phản ứng .........................................................................30
III.1.1.2 Cơ chế phản ứng........................................................................................30
III.1.2 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2)................................................30
III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc.................................................................................32
III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (2)...................................................................32
III.1.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (2) .....................33
III.1.3 Tổng hợp 3-aminocoumarin (3)............................................................34

III.1.3.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của hợp chất (3)..37
III.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN.................38
III.2.1 Tổng hợp 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) .....................38
III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của hợp chất (4)..40
III.2.2 Tổng hợp các hợp chất N-(coumarin-3-yl)carbonamide............41
III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR).........................................................................42
III.2.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) .....................................44
III.2.2.3.3 Phổ HR-MS của hợp chất (5a).....................................................48
III.3 TÓM TẮT KẾT QUẢ PHÂN TÍCH PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ PHỔ CỘNG
HƯỞNG TỪ PROTON CỦA CÁC HỢP CHẤT...............................................................50
III.4 KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC DẪN XUẤT CỦA 3-
AMINOCOUMARIN. ..............................................................................................................52
CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.............................................................................54
TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................................................56

LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với tốc độ phát triển ngày càng nhanh của các ngành khoa học kỹ
thuật nói chung và hóa học nói riêng, các hợp chất hữu cơ mà đặc biệt là các dị
vòng ngày càng được quan tâm nghiên cứu do những ứng dụng hết sức quan
trọng mà chúng mang lại. Các hợp chất dị vòng có mặt ở hầu hết các lĩnh vực
của đời sống như: y học, nông nghiệp, công nghiệp,…
Coumarin là một loại dị vòng benzopyrone - một nhóm chất ưu việt tồn tại
trong tự nhiên cũng như nhân tạo đã và đang được quan tâm nghiên cứu bởi
khả năng ứng dụng của chúng trong kỹ thuật cũng như trong y học. Các sản
phẩm 3- aminocoumarin N-thế được thấy có một số tác dụng sinh học như:
kháng khuẩn, ức chế sự phát triển của côn trùng, chống dị ứng, tác động lên hệ
thần kinh trung ương; bên cạnh đó, một số hợp chất đã được sử dụng như
thuốc chống ung thư [7]. Novobiocin - một dẫn xuất của 3-benzamidocoumarin
là chất kháng sinh đã được cấp phép để điều trị các bệnh nhiễm trùng và hiệu
quả của nó đã được xác nhận trong thử nghiệm lâm sàng.
Ngoài ra, 3-aminocoumarin N-thế còn thể hiện nhiều tính chất quang hóa
và đã được sử dụng để đánh dấu huỳnh quang.
Từ những ứng dụng quan trọng của hợp chất 3-aminocoumarin, chúng tôi
thực hiện đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-aminocoumarin”
 Mục đích nghiên cứu
Tổng hợp 3-aminocoumarin
Tổng hợp dẫn xuất của 3-aminocoumarin
• N-(coumarin-3-yl)pivalamide
• Ethyl (coumarin-3-yl)carbamate
• 1-(Coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea
Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc,
dung môi kết tinh…) của các hợp chất tổng hợp được.
Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được.

Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn với 2 chủng vi khuẩn Escherichia
coli và Bacillus subtilis.
 Phương pháp nghiên cứu
• Nghiên cứu tài liệu.
• Thực nghiệm tổng hợp các chất.
• Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất thông qua phổ hồng ngoại (IR),
phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR) và phổ khối lượng phân giải cao
HR-MS.
• Thực nghiệm thăm dò hoạt tính kháng khuẩn.

I.1 KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN
Coumarin (2H-chromen-2-one) là một loại của hợp chất benzopyrone, tồn
tại trong thực vật được biết từ năm 1820 trong hạt của cây Dipteryx odorata
Willd thuộc họ đậu. Cây này mọc ở Brazil, có trồng ở Venezuela và còn có tên
địa phương là “coumarou”, do đó mà có tên coumarin. Hợp chất benzopyrone
gồm một vòng benzen kết hợp với một vòng pyrone, có hai loại thường gặp là
benzo-α-pyrone thường được gọi là coumarin và benzo-γ-pyrone thường được
gọi chromone.
O O O
O
Phân tích tia X cho thấy coumarin có cấu tạo gần như phẳng.
O
139,0 143,1 134,4
134,4
O
120,4
136,7137,8138,3139,1
136,8
136,9
139,5
117,30
121,60
121,60
117,20
121,90
120,00
Độ dài liên kết tính bằng pm (1pm = 10-12m)
Ở trạng thái tự nhiên, coumarin là một chất kết tinh không màu, dễ thăng
hoa và có mùi thơm. Ở dạng kết hợp glycosid thì có thể tan trong nước, ở dạng
aglycon thì dễ tan trong dung môi kém phân cực.
Coumarin tồn tại nhiều trong các loài thực vật: Cỏ mực, Ba dót, Mần tưới,
Bạch chỉ, Tiền hồ, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u, Hoàng kỳ, Cúc La Mã, Quế…
được sử dụng rộng rãi trong các loại nước hoa, các ngành công nghiệp mỹ
phẩm, nông nghiệp và dược phẩm. Một số dẫn xuất coumarin đã được tổng hợp
để phục vụ cho điều trị bệnh tim mạch, lão hóa, tính chất kháng khuẩn và
Benzo-α-pyrone Benzo-γ-pyrone

quang. Hóa học của coumarin ngày càng được quan tâm phát triển thêm nhiều
sản phẩm hữu ích.

I.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP COUMARIN
Coumarin có thể được tổng hợp bằng các phản ứng cổ điển như phản ứng
Perkin, Pechmann hoặc Knoevenagel. Thời gian gần đây, các phản ứng để tổng
hợp các hợp chất dị vòng thuận lợi hơn được quan tâm là phản ứng Wittig,
Kostanecki-Robinson và Reformatsky [9, tr.38-45].
 Các phản ứng Perkin, Knoevenagel, Reformatsky, Kostanecki-Robinson
và phản ứng Wittig đều có sự tham gia của vòng benzen có hai nhóm thế
(-COR và –OH) ở vị trí ortho:
• Phản ứng Perkin
Vòng coumarin được hình thành nhờ phản ứng ngưng tụ aldol giữa ortho-
hydroxybenzaldehyde với anhydride acetic có mặt xúc tác natri acetate.
CHO
OH
O
O
O
+
NaOAc
O O
• Phản ứng Knoevenagel
Phản ứng ngưng tụ của aldehyde với hợp chất methylene hoạt động khi có
mặt ammonia hoặc amine đều được biết như là phản ứng Knoevenagel. Xúc tác
thường sử dụng trong phản ứng là base, hoặc hỗn hợp của amine và acid
carboxylic, hoặc acid Lewis trong môi trường đồng thể. Khi sử dụng xúc tác là
acid malonic hoặc pyridine thì gọi là sự kết hợp Doebbner.
CHO
OH
RO
O
RO
O
+
base
ROOC COOR
OH O O

• Phản ứng Wittig
Ban đầu là sự tạo thành alkene nhờ phản ứng giữa hợp chất carbonyl với
phosphonium ylide, alkene tiếp tục thực hiện chuyển hóa đóng vòng để tạo hợp
chất coumarin.
CHO
OH
R
+ Ph3P=CHCO2Et
Et2NPh
t0
CO2CH2CH3
OH
R
O O
R
• Phản ứng Reformatsky
Phản ứng Reformatsky là sự ngưng tụ giữa aldehyde hoặc ketone với α-
halo ester có mặt xúc tác kẽm tạo thành β-hydroxy ester. Trong điều kiện phản
ứng thích hợp sẽ xảy ra quá trình đóng vòng tạo coumarin.
COR
OH
Br
O
O
+
Zn
C(OZnBr)CH2CO2CH2CH3
R
OH
H3O
C(OH)CH2CO2CH2CH3
R
OHO O
R
• Phản ứng Kostanecki - Robinson
Vòng coumarin được tạo thành từ quá trình acyl hóa giữa các ketone
ortho-hydroxyaryl với các anhydride acid béo kết hợp với phản ứng đóng vòng
nội phân tử

R1
O
OH
R2
O
O
O
R2
R1
O
O
R2
O
O O
R1
R2
+
 Phản ứng Pechmann và phản ứng Ponndorf đều có sự tham gia của hợp chất
phenol
• Phản ứng Pechmann
Một phương pháp để tổng hợp vòng coumarin rất có giá trị là phản ứng
Pechmann. Trong phản ứng này, vòng coumarin được tạo thành nhờ sự ngưng tụ
giữa phenol với β-ketoesters có mặt xúc tác acid. Phản ứng giữa ester acetoacetate
và dẫn xuất thường được gọi là phản ứng Pechmann-Duisberg.
OHR7
R4
O
R3
O
O
O
R4
R3
OR7
+
• Phản ứng Ponndorf
Phản ứng được thực hiện giữa aryl halogenua hoặc phenol với alkyne ở nhiệt
độ phòng cùng với sự đóng vòng nội phân tử sẽ tạo thành coumarin.
R1
OH
R2 R3
+ R1
O O
R2
O
R2
O
R1
R3=COOH, COOEt
I.3 ỨNG DỤNG CỦA COUMARIN
Aflatoxin là độc tố vi nấm sản sinh tự nhiên bởi một số loài Aspergillus - là
một loại nấm mốc, đáng chú ý nhất là Aspergillus flavus và Aspergillus

parasiticus. Các aflatoxin (B1, B2, G1, G2, M1, M2) là một nhóm các chất độc cấp
tính và là tác nhân gây ung thư. Sau khi thâm nhập vào cơ thể, các aflatoxin có
thể được gan chuyển hóa thành dạng trung gian epoxit hoạt hóa hoặc được
thủy phân và trở thành M1 ít độc hơn. Aflatoxin B1 đã được tổng hợp từ 5-
benzyloxy-4-methyl-7methoxy coumarin . Các hợp chất này đều chứa khung
coumarin trong phân tử.
O OMeO
OBn Me
O
O
O
O
O
O
H
H
(–)aflatoxin B1
Kháng sinh nhóm coumarin như novobiocin, coumermycin A1 và clorobiocin
là chất ức chế mạnh enzyme DNA gyrase. Các kháng sinh này đã được phân lập từ
các loài Streptomyces khác nhau và tất cả đều chứa gốc 3-amino-4-
hydroxycoumarin. Novobiocin đã được cấp phép ở Mỹ để điều trị cho người nhiễm
vi khuẩn gram dương như Staphylococcus aureus, S. epidermidis. Novobiocin và
các dẫn xuất của nó cũng đã được nghiên cứu như thuốc chống ung thư tiềm năng
[3,7].
O O
OH
H
N
CH3
O
O
OHO
CH3
CH3
OHOH2N
O
OCH3
Novobiocin
Một trong những sắc tố màu vàng được phân lập từ các tuyến mùi hương của
hải ly đã được xác định là urolithin-A và urolithin-B. Alternariol (3,4-
benzocoumarin) là chất kháng khuẩn đầu tiên được phân lập từ nấm Alternaria

tenus. Benzocoumarins autumnariol và autumnarriniol phân lập từ củ hành tạo
thành các thành phần hương vị của Shilajit. Furocoumarin glapalol và coumasterol
cũng đã được cô lập. Sự tích tụ và biến đổi đồng thời của các hợp chất được gọi là
phytoalexin (rotenonones, stemonone và stemonal) trong quá trình chuyển hóa được
cho là cơ chế kháng bệnh ở thực vật [11].
Bảng 1.1 Hoạt tính sinh học của coumarin
Hợp chất Hoạt tính sinh học
Cyclocoumarol Chống đông
Glycosides coumarin thơm mang C-2
và nhóm thế C-3-alkoxy
Chống đái tháo đường và sát trùng
7-(Bromomethyl)-4-(furan-3-
yl)coumarin
Ức chế sinh tổng hợp leukotriene trong
điều trị đau thắt ngực, ngăn ngừa sự
hình thành của dịch bệnh xơ vữa động
mạch, và chống dị ứng
Dẫn xuất 4-methoxycoumarin Điều trị xơ hóa
Dẫn xuất 3-acyl-7-nitro-6,8-
diakylcoumarin
Tăng khả năng điều tiết
Dẫn xuất 3-benzazolyl-7-
aminoalkylcoumarin
Đầu dò chuẩn đoán cho bệnh tích tụ
tinh bột
Dẫn xuất 7-(2-Piperizinyl)coumarin Giảm đau
Furo[3,2g]4-hydroxy-9-
alkenylcoumarin
Kháng khuẩn
Dẫn xuất bis-4-hydroxycoumarin Chống đông máu
Dẫn xuất 6-hydroxy-3,4-
dihydrocoumarin
Chống lão hóa, làm trắng da
Bảng 1.2 Ứng dụng quang của coumarin
Hợp chất Ứng dụng
3-[4-bromoethyl] phenyl-7- Thuốc thử dẫn suất huỳnh quang cho

(diethylamino)coumarin acid carboxylic trong áp suất chất lỏng
cao Chromatography
Dẫn xuất 4-hydroxycoumarin Cung cấp thuốc nhuộm phân tán
Dẫn xuất 3-aryl-7-
diethylaminocoumarin
Vật liệu huỳnh quang
Dẫn xuất 7-amino-4-hydroxymethyl
coumarin
Làm lồng acid butyric γ-amine (GABA)
để điều tra các mạch thần kinh trong mô
Axit N-(cacbonyl coumarin-3-yl)-α-
amino
Đánh dấu huỳnh quang cho các acid
amine và dipeptides.
I.4 MỘT SỐ PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA CỦA 3-AMINOCOUMARIN
Muhammed Abd Khadom đã tiến hành chuyển hóa 3-aminocoumarin qua
hai giai đoạn: Giai đoạn một là giai đoạn tạo thành bốn hợp chất base Schiff nhờ
phản ứng ngưng tụ giữa 3-amino coumarin (1) với aldehyde thơm. Giai đoạn
hai là phản ứng giữa base Schiff (2a-d) với 4-hydroxy coumarin để tạo thành
sản phẩm (3a-d).
O O
NH2
aromatic aldehyde
O O
N Ar
O O
OH
O O
OH
N
H
Ar
OO
O O
O
N
H
Ar
OO
(1) (2a-d)
(3a-d) a: Ar=C6H4NO2-m
b: Ar=C6H4OH-p
c: Ar=C6H4OCH3-p
d: Ar=C6H5

Các hợp chất (2a-d) và (3a-d) đều đã được thăm dò hoạt tính sinh học và
cho kết quả kháng tốt với một số vi khuẩn như Staphylococcus aureus, Bacillus
subtilis, Bacillus cereus, Psedomonase aeruginosa. Ngoài ra các hợp chất trên còn
kháng một số loài nấm như Aspergllus niger, Penicillium italicum, Fusarium
oxysporum. [10]. Sử dụng thuốc kháng sinh Amoxicillin làm tiêu chuẩn cho vi
khuẩn và Mycostatin là tiêu chuẩn cho nấm. Kết quả đo đường kính kháng khuẩn,
kháng nấm (mm) của các hợp chất này được biểu diễn ở bảng 1.3 và 1.4.
Bảng 1.3 Hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (2a-d) và (3a-d)
Hợp chất
Đường kính kháng khuẩn (mm)
S. aureus B. subtilis B. cereus P. aeruginosa
2a 22 27 16 24
2b 28 22 19 18
2c 10 25 14 20
2d 26 16 22 13
3a 17 18 13 9
3b 25 20 12 6
3c 25 20 10 10
3d 20 12 23 11
Amoxicillin 29 20 12 26
Bảng 1.4 Hoạt tính kháng nấm của hợp chất (2a-d) và (3a-d)
Hợp chất
Đường kính kháng nấm (mm)
A. niger P. italicum F. oxysporum
2a 14 17 22
2b 12 15 10
2c 14 18 20
2d 16 18 18
3a 15 16 22

3b 13 22 16
3c 13 17 16
3d 16 12 10
Mycostatin 12 19 25
Các tác giả M. A. Al-Haiza, M. S. Mostafa và M. Y. El-Kady đã tiến hành cho
3-aminocoumarin (1) phản ứng với benzoyl isothiocyanate tạo thành 3-(3’-
coumarinyl)-N-benzoylthiourea (2). Từ (2) lại tiếp tục chuyển hóa thành dẫn
xuất 2-thioxo-1,3,5-trihydropyrimidine-4,6-dione (3) hoặc thiazolidin-4-one
(4). Alkyl hóa (1) tạo thành hợp chất (5), (7a-b) và base Shiff (8a-d) [8].
O
NHCSNHCOPh
O
CH2(COOC2H5)2
O O
N N
O O
S
COPh
O
N
O
S
PhCON
O
ClCH2COOH
(2)
(3)
(4)

O
NH2
O
O
N(CH2Ph)3
O
Cl
O
H
N
O
N N
SR
Ph
O
N
O
Ar
a: R=CH3
b: R=CH2Ph
a: Ar=C6H4NO2-p
b: Ar=C6H4Cl-p
c: Ar=C6H4Br-p
d: Ar=2-thienyl
(1)
(5)
(7a-b)
(8a-d)
benzyl cloride
(6a-b)
aromatic aldehydes
PhCOCNS
Tất cả các hợp chất được thử hoạt tính kháng khuẩn với vi khuẩn Gram
dương (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Bacillus cereus) và vi khuẩn
Gram âm (Pseudomonas aurignosa, Echerichia coli,Enterobacter aerogenes) cũng
như một số chủng nấm (Aspergillus niger, Penicillium italicum, Fusarium
oxysporum) bằng phương pháp lọc đĩa giấy sau khi hòa tan trong N,N-
dimethylformamide với nồng độ là 1mg/ml. Sử dụng thuốc kháng sinh Amoxicillin
làm tiêu chuẩn cho vi khuẩn và Mycostatin là tiêu chuẩn cho nấm ở nồng độ
1000ppm.
Bảng 1.5 Hoạt tính kháng nấm của hợp chất (2) đến (8a-d)
Hợp chất
Đường kính kháng nấm (mm)
A. niger P. italicum F. oxysporum
2 16 18 22
3 12 18 22
4 14 12 14
5 13 12 10
7a 14 18 20
7b 14 15 18

8a 10 18 20
8b 10 16 18
8c 12 22 20
8d 10 12 22
Mycostatin 12 20 26
Bảng 1.6 Hoạt tính kháng khuẩn của hợp chất (2) đến (8a-d)
Hợp chất
Đường kính kháng khuẩn (mm)
S. aureus B. subtilis B. cereus
P.
aurignosa
E. coli
E.
aerogenes
2 24 12 14 11 14 16
3 26 10 18 12 25 14
4 22 16 20 10 20 14
5 10 9 9 11 - 16
7a 28 16 13 19 13 13
7b 20 15 22 14 18 12
8a 26 10 18 12 10 10
8b 25 11 18 7 14 11
8c 22 11 12 6 12 13
8d 28 12 19 10 13 14
Amoxicillin 29 12 20 11 36 10
Aminocoumarin ngày càng được quan tâm nghiên cứu, trong đó nhiều công
trình sử dụng 3-aminocoumarin như là chất chìa khóa để chuyển hóa thành nhiều
hợp chất có ứng dụng như hợp chất amide, azometine, các dẫn xuất chứa dị
vòng…Nhiều hợp chất đã được chứng minh là có tính kháng khuẩn, kháng nấm,
kháng u, chống đông máu, chống viêm; một số dẫn xuất được sử dụng làm phụ gia
cho thực phẩm và mỹ phẩm [10]. Vì những ứng dụng mà các dẫn xuất của 3-amino
coumarin mang lại, chúng tôi quyết định chọn đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất
của 3-aminocoumarin”.

Các hợp chất chứa dị vòng 3-aminocoumarin và dẫn xuất của nó được chúng
tôi tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau:
NNHH22
CCOOOOHH
((CCHH33CCOO))22OO
NNHHCCOOCCHH33
CCOOOOHH
CCHHOO
OOHH
OO
HH
NN
OO
OO
OO
NNHH22
OO
HH22
OO//HHCCll
CC66HH55NNCCSS
OO
NNHH
OO
HH
NN
SS
RR--CCOO--CCll
OO
HH
NN RR
OO
OO
((11)) ((22))
((33))
((44))
((55aa--bb))
55aa:: RR==OOCCHH22
CCHH33
55bb:: RR==CC((CCHH33))33
II.1 TỔNG HỢP 3-AMINOCOUMARIN
II.1.1 Tổng hợp acetylglycine (1)
II.1.1.1 Phương trình phản ứng
H2N COOH O N
H
COOH
O O O
CH3COOH+ +
(1)
II.1.1.2 Hóa chất
- 14,5 gam (0,14 mol) anhydride acetic
- 5,0 gam (0,06 mol) glycine

II.1.1.3 Cách tiến hành
Cho 14,5 gam anhydride acetic (0,14 mol) vào dung dịch chứa 5,0 gam
glycine (0,06 mol) trong 75 ml nước. Khuấy hỗn hợp phản ứng 20 phút ở nhiệt
độ thường rồi để 24 giờ trong tủ lạnh. Lọc lấy kết tủa tách ra, rửa bằng nước
lạnh. Để khô thu lấy sản phẩm dưới dạng chất rắn màu trắng.
Sản phẩm được dùng trực tiếp để tổng hợp 3-acetylaminocoumarin mà
không cần tinh chế thêm.
II.1.2 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2)
OH
H
O
H
N O
CH3
O
H
N O
CH3
OHO O
+ + 2H2O
(2)
H
N
(1)
- 5,0 gam (0,043 mol) acetylglycine
- 12,2 gam (0,1 mol) salicylaldehyde
- 5 ml anhydride acetic
- Piperidine (d = 0,862g/cm3)
- Diethyl ether
Cho vài giọt piperidine vào dung dịch của 5,0 gam acetylglycine (0,043
mol) và 12,2 gam salicylaldehyde (0,1 mol) trong 5,0 ml anhydride acetic
(0,049 mol). Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng 6 giờ. Để nguội hỗn hợp phản ứng,
thêm 10 ml nước và tiếp tục đun hồi lưu hỗn hợp trong 30 phút. Lọc lấy chất
rắn tách ra, rửa bằng diethyl ether. Để cho ether bay hơi hết rồi mang kết tinh
trong ethanol.
Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu cam, nhiệt độ nóng chảy là
200-203oC(phù hợp với tài liệu [12]). Hiệu suất phản ứng đạt 50,72%.

II.1.3 Tổng hợp 3-aminocoumarin (3)
O
H
N O
CH3
O
H2O
O
NH2
O
CH3COOH+ +
(3)
HCl
(2)
- 5,0 gam (0,024 mol) 3-acetylaminocoumarin
- Ethanol
- 5 ml acid chlohydric
- Natri hydrocarbonat
Cho 5,0 gam 3-acetylaminocoumarin (0,024 mol) vào 25 ml ethanol nóng,
thêm 5,0 ml acid chlohydric đặc. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng 2 giờ. Sau khi
để nguội, thêm nước và trung hòa hỗn hợp phản ứng bằng natri hydrocarbonat.
Làm lạnh, lọc lấy chất rắn tách ra, kết tinh lại trong ethanol.
Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu trắng ngà, nhiệt độ nóng
chảy là 127oC (phù hợp với tài liệu [12]). Hiệu suất phản ứng đạt 55%.
II.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN
II.2.1 Tổng hợp 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4)
O O
NH2
+ C6H5NCS
O
H
N
H
N
S
O
(4)(3)
- 1,16 gam (0,01 mol) 3-aminocoumarin
- 1,35 gam (0,01 mol) phenyl isothiocyanate

- Ethanol
Hoà tan 1,16 gam 3-aminocoumarin (0,01 mol) trong ethanol rồi cho
thêm 1,35 gam phenyl isothiocyanate (0,01 mol). Đun cách thuỷ hỗn hợp trong
4 giờ rồi để nguội. Lọc lấy chất rắn tách ra, kết tinh lại trong dioxane : ethanol.
Để khô thu lấy tinh thể dưới dạng hình kim, màu vàng nhạt có nhiệt độ nóng
chảy là
124,1-124,4oC. Hiệu suất phản ứng đạt 33,4%.
II.2.2 Tổng hợp ethyl (coumarin-3-yl)carbamate
O O
NH2 Cl O
O
+
O O
H
N O
O
(5a)(3)
HCl
CH3
+
CH3
- 0,805 gam (0,005 mol) 3-aminocoumarin
- 0,543 gam (0,005 mol) ethyl carbonochloridate
- 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate khan
- 5 ml Dioxan
Vừa lắc vừa nhỏ từ từ dung dịch lạnh của 0,543 gam ethyl
carbonochloridate (0.005 mol) trong 5 ml đioxan vào dung dịch lạnh chứa
0,805 gam
3-aminocoumarin (0,005 mol) và 0,41 gam natri acetate khan (0,005 mol)
trong
10 ml đioxan. Tiếp tục lắc thêm 1 giờ ở nhiệt độ thường rồi đun nóng ở 70-80oC
trong 1 giờ nữa. Sau khi để nguội, đổ hỗn hợp phản ứng vào 100 ml nước đá
vụn. Lọc lấy kết tủa tách ra, kết tinh lại trong ethanol : nước. Để khô thu lấy sản

phẩm dưới dạng chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 156,4-157oC. Hiệu
suất phản ứng đạt 74,5%.

II.2.3 Tổng hợp N-(coumarin-3-yl)pivalamide
O O
NH2
Cl C(CH3)3
O
+
O O
H
N C(CH3)3
O
(5b)(3)
+ HCl
- 0,805 gam (0.005 mol) 3-aminocoumarin
- 0,603 gam (0,005 mol) isobutyl chloride
- 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate khan
- 5ml Dioxan
Vừa lắc vừa nhỏ từ từ dung dịch lạnh của 0,603 gam isobutyl chloride
(0.005 mol) trong 5,0 ml đioxan vào dung dịch lạnh chứa 0,805 gam 3-
aminocoumarin (0,005 mol) và 0,41 gam natri acetate khan (0,005 mol) trong
10 ml đioxan. Tiếp tục lắc thêm 1 giờ ở nhiệt độ thường rồi đun nóng ở 70-80oC
trong 1 giờ nữa. Sau khi để nguội, đổ hỗn hợp phản ứng vào 100 ml nước đá
vụn. Lọc lấy kết tủa tách ra, kết tinh lại trong ethanol : nước. Để khô thu được
sản phẩm dưới dạng chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 124,1-124,4oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 40,8%.
II.3 KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC DẪN
XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN
Việc thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất được thực hiện tại
phòng thí nghiệm Vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ
Chí Minh.
Các thí nghiệm khảo sát tính kháng khuẩn với 2 loại khuẩn Escherichia coli và
Bacillus subtilis được tiến hành như sau: Nấu môi trường MPA bao gồm các thành
phần: 5 gam cao thịt, 5 gam peptone, 5 gam natri clorua khan, 20 gam agar và

1000 ml nước cất. Khuấy đều và nấu hỗn hợp đến khi sệt lại, hấp hỗn hợp trong nồi
áp suất. Đổ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, để yên trong
24 giờ. Cấy trải vi khuẩn Escherichia coli và Bacillus subtilis lên môi trường MPA
trong đĩa petri, dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa. Hút 0,1 ml chất ở các
nồng độ 1% và 2% cho vào lỗ khoan. Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ
phòng 24 giờ, sau đó đo đường kính vô khuẩn D-d (mm). Trong đó:
- D đường kính vòng vô khuẩn chất khảo sát (mm)
- d là đường kính vô khuẩn của dung môi hòa tan (mm)
II.4 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
II.4.1 Nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo bằng máy SMP3 ở phòng thực
hành Hóa đại cương, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí
Minh.
II.4.2 Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại (IR) của các chất được đo trên máy Shimadzu FTIR-8400S
theo phương pháp ép viên với KBr tại Khoa Hóa học, Trường Đai học Sư phạm
thành phố Hồ Chí Minh.
II.4.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR)
Phổ 1H-NMR của các chất được đo trên máy Bruker Avance 500MHz
(dung môi DMSO) tại Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
II.4.4 Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS)
Phổ HR-MS của các chất được đo trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia thành phố Hồ Chí Minh.

CHƯƠNG III
KẾT QUẢ
VÀ
THẢO LUẬN

III.1 TỔNG HỢP 3-AMINOCOUMARIN
III.1.1 Tổng hợp acetylglycine (1)
III.1.1.1 Phương trình phản ứng
H2N COOH O N
H
COOH
O O O
CH3COOH+ +
(1)
III.1.1.2 Cơ chế phản ứng
Giai đoạn quyết định của phản ứng tạo thành acetylglycine (1) xảy ra theo
cơ chế cộng nucleophile vào carbon carbonyl: nguyên tử nitơ trong glycine
đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào carbon carbonyl trong
anhydride acetic. Sau đó xảy ra sự tách loại CH3COOH để tạo sản phẩm cuối
cùng [4, tr 611].
O
O O
H2N COOH
+
O NH COOH
O O
H
H
N COOH
O
-CH3COO-
H
CH3COO-
O
N
H
COOH
CH3COOH +
(1)
III.1.2 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2)
3-Acetylaminocoumarin được tổng hợp theo phương pháp mà tài liệu [12] đã
mô tả.

OH
H
O
H
N O
CH3
O
H
N O
CH3
OHO O
+ + 2H2O
(2)
H
N
(1)
Theo tài liệu [2], đầu tiên cặp electron trên nguyên tử oxi ở chức phenol
của hợp chất salycilandehyde đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào
carbon carbonyl trong hợp chất acetylglycine. Sau đó tách loại một phân tử
nước tạo hợp chất (1’).
H
O
O
H
H
N
OHO
O
CH3
+
O
H
H
N O
CH3
O
O
OH
-H2O
O
H
N O
CH3
O
O
(1)
(1')
Tiếp theo, piperidine - với vai trò của một base - lấy một proton trong nhóm
metylen linh động của (1’) để tạo carbanion. Carbanion tấn công vào carbon
carbonyl để khép vòng nội phân tử, sau đó tách nước để tạo thành sản phẩm (2).

O
H
N O
CH3
O
O
H
NH
O
H
N O
CH3
O
O O
H
N O
CH3
O
O
+H
O
H
N O
CH3
OH
O
-H2O
O
H
N O
CH3
O
(2)
(1')
III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc
III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (2)
Trên phổ IR của hợp chất (2) xuất hiện các pic hấp thụ ở 3331 cm-1
đặc trưng
cho dao động hóa trị của liên kết N-H, pic hấp thụ ở 1709 cm-1
là của liên kết C=O
lacton, ở 1682 cm-1
là của liên kết C=O amide.
Hình 3.1: Phổ hồng ngoại của hợp chất (2)

III.1.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR) của (2)
Về cường độ tín hiệu, trên phổ 1H-NMR cho thấy có tổng cộng 9 proton
được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 phù
hợp với cấu trúc dự đoán của (2).
Trong vùng từ trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ
tương đối bằng 3 và độ chuyển dịch δ = 2,17 ppm được quy kết là tín hiệu của
proton H10 trong nhóm methyl.
Trong vùng từ trường yếu xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ
tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 9,76 ppm là tín hiệu của proton H9
trong nhóm amide.
Do H4 không có tương tác spin - spin với proton nào nên tín hiệu singlet
với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 8,61 ppm được quy kết
là của proton H4.
Trên phổ 1H-NMR còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,32÷7,71
ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm. Trong vòng
coumarin, dị tố O đẩy electron làm mật độ electron ở H6 và H8 cao hơn mật độ
electron tại H5 và H7, nên tín hiệu của proton H6 và H8 dịch chuyển về trường
mạnh hơn so với proton H5 và H7. Giữa proton H5 và H6 có tương tác spin - spin
tương đương giữa proton H7 và H6, do đó proton H6 sẽ cho tín hiệu doublet -
doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 7,33 ppm (3J1 =
3J2 = 7,5 Hz). Proton H8 tương tác spin - spin với proton H7, do đó tín hiệu
doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 7,39 ppm (3J =
8,0 Hz) được quy kết là của proton H8. Hai tín hiệu còn lại ở trường yếu hơn là
của proton H5 và proton H7. Proton H5 tương tác spin - spin với proton H6 và H7
nên tín hiệu thu được là doublet - doublet. Như vậy, độ chuyển dịch
δ = 7,70 ppm (3J = 7,5 Hz, 4J = 1,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 là của
proton H5. Cuối cùng tín hiệu doublet – doublet - doublet với độ chuyển dịch
δ = 7,50 ppm. (3J1 = 7,5 Hz, 3J2 = 8,0 Hz, 4J = 1,0 Hz) được quy kết là của
proton H7.

Hình 3.2: Phổ 1
H-NMR của hợp chất (2)
III.1.3 Tổng hợp 3-aminocoumarin (3)
3-Aminocoumarin được tổng hợp theo phương pháp mà tài liệu [12] đã mô tả.
O
H
N O
CH3
O
H2O
O
NH2
O
CH3COOH+ +
(3)
HCl
Theo tài liệu [5, tr 678] , quá trình thủy phân amide (2) thành amine trong môi
trường acid xảy ra qua 5 giai đoạn:
Giai đoạn 1: quá trình proton hóa của oxygen carbonyl tạo cation trung gian
bền vững nhờ hiệu ứng cộng hưởng. Vai trò của proton trong giai đoạn này là
proton hóa oxygen của nhóm carbonyl, làm tăng tính electrophile của carbon
carbonyl.

O
H
N O
CH3
O
(2)
O HH
H
O
H
N O
CH3
O
H
+ H2O
O
H
N O
CH3
O
H
O
H
N O
CH3
O
H
O
H
N O
CH3
O
H
Giai đoạn 2: phân tử nước đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào
carbon carbonyl.
O
H
N O
CH3
O
H
O HH
O
H
N O
CH3
O
H
O
H H
Giai đoạn 3: sự chuyển vị proton giữa oxi và nitơ trong môi trường acid.
O
H
N O
CH3
O
H
O
H H
O
H2
N O
CH3
O
H
O
H
Giai đoạn 4: phân cắt liên kết C-N tạo thành sản phẩm amine.
O
H2
N O
CH3
O
H
O
H
O O
NH2
O
CH3
O
H
H
+
Giai đoạn 5: nguyên tử nitơ của amine với cặp electron tự do đóng vai trò tác
nhân nucleophile tấn công vào acid để lấy proton, chuyển amine thành ion NH3
+
bền vững trong môi trường acid.
O O
NH2
O
CH3
O
H
H
O O
NH3
O
CH3
O
H+

Trên phổ IR của hợp chất (3) xuất hiện hai pic hấp thụ ở 3428 cm-1
và
3329 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H (đối xứng và bất đối
xứng) trong nhóm NH2, pic hấp thụ ở 1709 cm-1
là của liên kết C=O lacton. Khi so
sánh phổ của (3) với (2) thấy đã có sự thay đổi (xem bảng 3.1).
Bảng 3.1 So sánh phổ IR của hợp chất (2) và (3)
Hợp
chất
Tần số dao động (cm-1)
N-H C=O
(2) 3331
1709 (C=O lacton)
1682 (C=O amide)
(3)
3428
3329
1709 (C=O lacton)

H-NMR) của hợp chất (3)
được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 2 : 1 : 2 : 1 : 1 phù hợp với
cấu trúc dự đoán của (3).
Tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch
δ = 5,70 ppm là tín hiệu của proton H9 trong nhóm amine. Tín hiệu của
proton trong nhóm N-H ở hợp chất (3) đã dịch chuyển về trường mạnh hơn so
với hợp chất (2). Điều này xảy ra là do trong hợp chất (3) đã mất đi nhóm C=O
là nhóm rút electron kế cận nhóm N-H, vì thế mật độ electron tại N-H trong hợp
chất (3) cao hơn mật độ electron tại N-H trong hợp chất (2).
Một tín hiệu singlet nữa với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch
δ = 6,71 ppm được quy kết là của proton H4. So với hợp chất (2) tín hiệu của
proton H4 trong hợp chất (3) đã chuyển dịch về trường mạnh hơn. Trong hợp
chất (2) và (3), proton H4 đều bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng +R của nhóm N-H và
hiệu ứng –R của nhóm C = O lacton, nhưng tại (2) hiệu ứng +R còn ảnh hưởng
lên nhóm C=O amide làm cho mật độ electron bị giải tỏa bớt nên tín hiệu phổ
dịch chuyển về trường yếu; còn tại (3) hiệu ứng +R chỉ tập trung vào H4 làm
mật độ eletron tăng lên, vì thế mà tín hiệu phổ của H4 dịch chuyển về trường
mạnh.
ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm.
Tín hiệu doublet - doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển
dịch δ = 7,41 ppm (3J = 7,0 Hz, 4J = 2,0 Hz) ứng với proton H5.
Tín hiệu doublet - doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển
dịch δ = 7,27 ppm (3J = 8,5 Hz, 4J = 2,0 Hz) ứng với proton H8.
Tín hiệu multiplet với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch
δ = 7,21 ppm được quy kết là proton (H6, H7).

Hình 3.4: Phổ 1
III.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN
III.2.1 Tổng hợp 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4)
O O
NH2
+ C6H5NCS
O
H
N
H
N
S
O
(4)(3)
Theo tài liệu [6, tr 1143], phản ứng giữa (3) và phenyl isothiocyanate xảy
ra theo cơ chế cộng nucleophile. Nguyên tử nitơ trong nhóm –NH2 đóng vai trò

tác nhân nucleophile tấn công vào carbon electrophile của phenyl
isothiocyanate. Sau đó là sự chuyển vị của proton để tạo thành sản phẩm (4).
O O
NH2
+
O
H2
N N
S
O
(3)
N
S
O
H
N
H
N
S
O
(4)
Trên phổ IR của hợp chất (3) xuất hiện các pic hấp thụ ở 3335 cm-1 và
3308 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H, pic hấp thụ ở 1686

cm-1 là của liên kết C=O lacton. Ngoài ra còn có dao động hóa trị của liên kết
C=C thơm ở tần số 1636 cm-1 và 1584 cm-1, của C-H thơm ở tần số 3061 cm-1.
H-NMR) của hợp chất (4)
Hình 3.6: Phổ 1
hợp với cấu trúc dự đoán của (4).
Hai tín hiệu singlet ở vùng trường yếu với cường độ tương đối đều bằng 1
là tín hiệu của proton H9 và H10. Proton H9 nằm cạnh vòng coumarin nên mật
độ electron sẽ bị giải tỏa nhiều hơn so với proton H10. Vì vậy, proron H9 sẽ cho
tín hiệu ở trường yếu hơn proton H10. Do đó, tín hiệu singlet ứng với độ chuyển
dịch δ = 10,60 ppm là của proton H9, tín hiệu singlet với độ chuyển dịch
δ = 9,60 ppm là của proton H10.

Do proton H4 không tương tác spin - spin với bất kỳ proton nào nên tín
hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 9,14 ppm
được quy kết là của H4.
Trên phổ 1H-NMR còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,18 ÷ 7,73
ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho proton của vòng thơm. Do proton H13 tương
tác
spin - spin với proton H12 và H14 là hai proton tương đương nhau nên sẽ cho tín
hiệu triplet. Như vậy, tín hiệu triplet với cường độ tương đối bằng 1 và độ
chuyển dịch δ = 7,20 ppm (3J = 7,5 Hz) được quy kết là của proton H13. Trong
vòng coumarin, dị tố O đẩy electron làm cho mật độ của electron tại H6 và H8
cao hơn mật độ electron tại H5 và H7. Nguyên tử nitơ tại vị trí 10 cũng cho
electron, làm mật độ electron tại H11 và H15 cao hơn mật độ electron tại H12 và
H14. Do đó tín hiệu của proton H6, H8, H11, H15 sẽ dịch chuyển về trường mạnh
hơn so với proton H5, H7, H12, H14. Tín hiệu multiplet với cường độ tương đối
bằng 4 và độ chuyển dịch δ = 7,39 ppm được quy kết là của proton H6, H8, H11,
H15. Khi so sánh phổ
1H-NMR của hợp chất (4) với phổ của hợp chất (2) ta quy kết được tín hiệu
doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 7,72 ppm (3J =
8,0 Hz) là tín hiệu của proton H5. Tín hiệu multiplet còn lại với cường độ tương
đối bằng 3 và độ chuyển dịch δ = 7,54 ppm là tín hiệu của proton H7, H12 và
H14.
III.2.2 Tổng hợp các hợp chất N-(coumarin-3-yl)carbonamide
O O
NH2
Cl R
O
+
O O
H
N R
O
(5a-b)
5a: R=OCH2CH3
5b: R=C(CH3)3
(3)

Phản ứng giữa (3) và carbonyl chloride để tạo thành amide (5a-b) xảy ra
theo cơ chế cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl với hai giai đoạn:
Giai đoạn 1: Nguyên tử nitơ trong nhóm –NH2 đóng vai trò tác nhân
nucleophile tấn công vào carbon carbonyl mang một phần điện tích dương. Đây
là giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng.
Giai đoạn 2: Quá trình tách nguyên tử clo và loại proton H+ tạo sản phẩm
cuối cùng.
O
NH2
O
Cl R
O
+
O
H2
N
O
R
O
Cl
O
H2
N
O
R
O
-Cl-
-H
O
H
N
O
R
O
(3)
(5a-b)
III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR)
Trên phổ IR của cả hai hợp chất (5a, 5b) (xem ví dụ ở hình 3.7) đều cho một
pic hấp thụ ở trên 3300 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H. Hợp
chất (5b) cho các pic hấp thụ đặc trưng cho các liên kết C=O ở 1717 cm-1
và
1678 cm-1
, tương tụ như amide (2). Trong khi đó, do ảnh hưởng của nhóm -OC2H5,
tín hiệu cúa các nhóm C=O trong hợp chất (5a) đều chuyển về tần số cao, tương
ứng là 1728 cm-1
và 1712 cm-1
. Ngoài ra, trên phổ IR của các hợp chất (5a, 5b) đều
còn các pic hấp thụ trong khoảng 2850-2950 cm-1
ứng với dao động hóa trị của liên
kết Csp3-H.

Một số pic hấp thụ tiêu biểu của các hợp chất (5a, 5b) có so sánh với hợp chất
(2) được biểu diễn ở bảng 3.2

Bảng 3.2 So sánh phổ IR của hợp chất (5a-b) và (2)
Hợp chất R
Tần số dao động (cm-1)
N-H C = O Csp3-H
2 -CH3 3331 1709 1682 2933
5a -OC2H5 3383 1728 1712 2982 2960
5b -C(CH3)3 3418 1717 1678 2967 2872
Hình 3.7: Phổ hồng ngoại của hợp chất (5a)
H-NMR)
 Phổ 1H-NMR của hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate.
được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 2 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 phù
hợp với cấu trúc dự đoán của (5a).
Trong vùng trường mạnh có một tín hiệu triplet với cường độ tương đối
bằng 3 và độ chuyển dịch δ = 1,25 ppm (3J = 7,2 Hz) được quy kết là tín hiệu
của proton H11 của nhóm methyl. Proton H11 tương tác spin - spin với hai

proton H10 là hai proton tương đương. Theo quy tắc (n+1) tín hiệu thu được
trên phổ ở dạng triplet.
Một tín hiệu quartet với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch
δ = 4,17 ppm (3J = 7,2 Hz) là tín hiệu của proton H10 của nhóm metylen.
Proton H10 tương tác spin-spin với 3 proton H11 là các proton tương đương nên
tín hiệu phổ thu được là quartet [theo quy tắc (n+1)].
Trong vùng trường yếu có hai tín hiệu singlet: một tín hiệu với cường độ
tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 8,98 ppm là tín hiệu của proton H9,
một tín hiệu khác với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch
δ = 8,23 ppm là tín hiệu của proton H4. Hai tín hiệu này đều ở dạng singlet là
do cả proton H9 và proton H4 đều không tương tác spin - spin với proton nào.
Trên phổ 1H-NMR còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,31÷7,70ppm
là vùng tín hiệu đặc trưng cho proton của vòng thơm.
Trong vòng coumarin, dị tố O đẩy electron làm mật độ electron ở H6 và H8
cao hơn mật độ elctron tại H5 và H7, nên tín hiệu của proton H6 và H8 dịch
chuyển về trường mạnh hơn so với proton H5 và H7. Proton H6 tương tác spin -
spin với proton H5, H7 và H8, do đó proton H6 sẽ cho tín hiệu doublet – doublet -
doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 7,33 ppm (3J1 =
7,5 Hz, 3J2 = 8,0 Hz, 4J = 1,2 Hz). Proton H8 tương tác spin - spin với proton H7 và
proton H6, đáng lẽ tín hiệu phải ở dạng doublet - doublet, nhưng có lẽ do độ
phân giải của máy chưa đủ lớn nên ta chỉ quan sát được tín hiệu doublet. Do đó
tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ =
7,38 ppm (3J = 8,0 Hz) được quy kết là của proton H8.
Hai tín hiệu còn lại ở trường yếu hơn là của proton H5 và proton H7.
Proton H5 tương tác spin - spin với proton H6 và H7 nên tín hiệu thu được là
doublet - doublet. Như vậy, độ chuyển dịch δ = 7,69 ppm (3J = 7,5 Hz, 4J = 1,5
Hz) ứng với proton H5. Cuối cùng tín hiệu doublet - doublet - doublet với độ
chuyển dịch

δ = 7,49 ppm (3J1 = 3J2 = 8,0 Hz, 4J = 1,5 Hz), cường độ tương đối bằng 1 ứng
với proton H7.
Hình 3.8: Phổ 1
H-NMR của hợp chất (5a)
 Phổ 1H-NMR của hợp chất N-(coumarin-3-yl)pivalamide
hợp với cấu trúc dự đoán của (5b).
Trong vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ
tương đối bằng 9 và độ chuyển dịch δ = 1,25 ppm là tín hiệu của proton H10
trong nhóm methyl.

Trong vùng trường yếu có hai tín hiệu singlet một tín hiệu với cường độ
tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 8,62 ppm là tín hiệu của proton H9,
một tín hiệu khác với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch
δ = 8,51 ppm là tín hiệu của proton H4. Hai tín hiệu này đều ở dạng singlet là
do cả proton H9 và proton H4 đều không tương tác spin - spin với proton nào.
ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho proton của vòng thơm.Trong vòng
coumarin, dị tố O đẩy electron làm mật độ electron ở H6 và H8 cao hơn mật độ
elctron tại H5 và H7, nên tín hiệu của proton H6 và H8 dịch chuyển về trường
mạnh hơn so với proton H5 và H7. Proton H6 tương tác spin - spin với proton H5,
H7 và H8, do đó proton H6 sẽ cho tín hiệu doublet - doublet - doublet với độ
chuyển dịch δ = 7,36 ppm
(3J1 = 3J2 = 7,5 Hz, 4J = 1,0 Hz). Proton H8 tương tác spin - spin với proton H7 và
proton H6, đáng lẽ tín hiệu phải ở dạng doublet - doublet, nhưng có lẽ do độ
phân giải của máy chưa đủ lớn nên ta chỉ quan sát được tín hiệu doublet. Do đó
tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ =
7,42 ppm
(3J = 8,5 Hz) được quy kết là của proton H8. Hai tín hiệu còn lại ở trường yếu
hơn là của proton H5 và proton H7. Proton H5 tương tác spin - spin với proton
H6 và H7 nên tín hiệu thu được là doublet - doublet. Như vậy, độ chuyển dịch
δ = 7,72 ppm
(3J = 8,0 Hz, 4J = 1,5 Hz) ứng với proton H5. Cuối cùng tín hiệu doublet – doublet
- doublet với độ chuyển dịch δ = 7,52 ppm (3J1 = 7,5 Hz, 3J2 = 8,0 Hz, 4J = 1,5
Hz), cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H7.
Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của hợp chất (5a) và (5b) cho phép chúng
tôi kết luận rằng các dẫn xuất amide của 3-aminocoumarin đã được tổng hợp
thành công.

Hình 3.9: Phổ 1
H-NMR của hợp chất (5b)
III.2.2.3.3 Phổ HR-MS của hợp chất (5a)
Chúng tôi chọn (5a) (C12H11NO4, M = 233,0688) làm đại diện cho các dẫn
xuất amide của 3-aminocoumarim để khảo sát phổ HR-MS. Trên phổ HR - ESI MS
xuất hiện pic ion phân tử (M + H) và các pic [(M + H) + 1], [(M + H) + 2],
[(M + H) + 3] như dự kiến, cụ thể như sau: (M + H) là 234,0761 (100%),
[(M + H) + 1] là 235,0793 (13,64%), [(M + H) + 2] là 236,0815 (1,68%),
[(M + H) + 3] là 237,0840 (0,15%).

Hình 3.10: Phổ HR-MS của hợp chất (5a)

III.3 TÓM TẮT KẾT QUẢ PHÂN TÍCH PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ PHỔ
CỘNG HƯỞNG TỪ PROTON CỦA CÁC HỢP CHẤT
Kết quả phân tích phổ IR và phổ 1
H-NMR được tóm tắt ở bảng 3.3 và 3.4
Bảng 3.3 Tính chất vật lý và một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các
hợp chất đã tổng hợp
Hợp
chất
Màu sắc,
trạng thái
Nhiệt độ
nóng chảy
(0C)
Hiệu
suất
(%)
Phổ IR (ν, cm-1)
N-H C-H C = O
C = C
thơm
1
Chất rắn,
màu trắng
205-207 85,5 - - - -
2
Hình kim,
màu cam
203 50,7 3331
3093
2930
1709
1682
1605
3
Hình kim,
màu trắng
127 55
3428
3329
3024
3060
1709 1589
4
Hình kim,
vàng nhạt
204,8-
205,2
33,4
3335
3308
3061 1686 1584
5a
Chất rắn,
màu trắng
119-119,3 74,5 3383
3086
2982
2961
1728
1712
1636
1600
5b
Chất rắn,
màu trắng
124,1-
124,4
40,8 3418
2967
2872
1717
1678
1609

Bảng 3.4 Tín hiệu trên phổ 1
H-NMR của các hợp chất
O O
H
N
45
6
7
8
9
R
(3)
O
H
N
H
N
S
O
(4)
45
6
7
8
9 10
11
12
13
14
15
O O
H
N O
R
45
6
7
8
9
10
(2,5a,5b)
Vị
trí
Tín hiệu [δ (ppm), J(Hz)]
(2)
R=CH3
10 (3) (4)
(5a)
R=O-CH2-CH3
10 11
(5b)
R=C(CH3)3
10
4 8,61 (1H), s 6,71 (1H), s
9,14
(1H), s
8,23 (1H), s 8,51 (1H), s
5
7,70 (1H),
d-d, 3J = 7,5;
4J = 1,0
7,41 (1H),
d-d, 3J = 7,0;
4J = 2,0
7,72
(1H), d, 3J
= 8,0
7,69 (1H),
d-d, 3J = 7,5;
4J = 1,5
7,72 (1H),
d-d, 3J = 8,0; 4J
= 1,5
6
7,33 (1H),
d-d,
3J1 = 3J2 = 7,5
7,21; m 7,39; m
7,33 (1H),
d-d-d, 3J1 = 7,5;
3J2 = 8,0;
4J = 1,2
7,36 (1H),
d-d-d,
3J1 = 3J2 = 7,5;
4J = 1,0
7
7,50 (1H),
d-d-d,
3J1 = 7,5;
3J2 = 8,0;
4J = 1,0
7,21; m 7,54; m
7,49 (1H),
d-d-d,
3J1 = 3J2 = 8,0; 4J
= 1,5
7,52 (1H),
d-d-d, 3J1 = 7,5
3J2 = 8,0;
4J = 1,5
8
7,39 (1H), d,
3J = 8,0
7,27 (1H),
d-d, 3J = 8,5;
7,39, m
7,38 (1H), d,
3J = 8,0
7,42 (1H), d,
3J = 8,5

4J = 2,0
9 9,76 (1H), s 5,70 (1H), s
10,60
(1H), s
8,98 (1H), s 8,62 (1H), s
10 2,17 (3H), s -
9,60
(1H), s
4,17 (2H), q,
3J = 7,2
1,25 (9H), s
11 - - 7,39; m
1,25 (3H), t,
3J = 7,2
-
12,
14
7,54; m
13 - -
7,20
(1H), t,
3J = 7,5
- -
15 - - 7,39; m - -
III.4 KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC DẪN XUẤT
CỦA 3-AMINOCOUMARIN.
Chúng tôi đã tiến hành khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (4),
(5a), và (5b) với hai chủng vi khuẩn là Escherichia coli và Bacillus subtilis. Kết quả
thu được được trình bày ở bảng 3.5
Bảng 3.5 Đường kính vô khuẩn [(D-d), mm]
Nồng độ Vi khuẩn 4 5a 5b
1%
Escherichia coli - 4 -
Bacillus subtilis - 4 -
2%
Escherichia coli 6 6 -
Bacillus subtilis 4,5 7 -

Dựa vào bảng trên cho thấy khả năng kháng khuẩn của hợp chất (5a) với
cả hai chủng vi khuẩn Escherichia coli và Bacillus subtilis là tương đương nhau ở
cả hai nồng độ 1% và 2%. Hợp chất (4) chỉ có tính kháng ở nồng độ 2%, trong đó
tính kháng với Escherichia coli mạnh hơn Bacillus subtilis. Hợp chất (5b) lại không
thấy có tính kháng với chủng vi khuẩn nào trong hai chủng vi khuẩn đã khảo sát.

CHƯƠNG IV
KẾT LUẬN
VÀ
ĐỀ XUẤT

Từ acetylglycine, chúng tôi tiến hành tổng hợp ra 3-acetylaminocoumarin (2)
và tổng hợp thành công 3-aminocoumarin (3). Tiếp tục chuyển hóa (3) với phenyl
isothiocyanate tạo hợp chất thiourea (4), với các carbonyl chloride tạo hai dẫn
xuất amide chứa dị vòng coumarin (5a, 5b). Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp được
6 chất gồm:
• Acetylglycine (1)
• 3-Acetylaminocoumarin (2)
• 3-Aminocoumarin (3)
• 1-(Coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4)
• Ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a)
• N-(coumarin-3-yl)pivalamide (5b)
Trong đó, các hợp chất (4), (5a), (5b) chưa thấy trong các tài liệu mà chúng
tôi tham khảo. Các hợp chất (1), (2), (3) có nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại,
phổ cộng hưởng từ proton phù hợp với các tài liệu tham khảo đã công bố.
Tất cả các chất đều đã được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ nóng chảy,
trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh...) và phân tích cấu trúc phân tử bằng các
phương pháp phổ IR, 1
H-NMR, HR-MS, từ đó cho phép chúng tôi kết luận các chất
trên đã được tổng hợp thành công
Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của ba dẫn xuất của 3-aminocoumarin
cho thấy hợp chất (4) và (5a) có khả năng kháng Escherichia coli và Bacillus
subtilis ở mức độ yếu.
Kết quả khảo sát cho thấy hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (4), (5a),
(5b) vẫn còn yếu, do đó chúng tôi dự kiến chuyển hóa 3-aminocoumarin theo các
hướng khác nhằm tìm ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hơn. Một trong các
hướng đang được chúng tôi khảo sát là chuyển hóa (5a) với hydrazine để tạo ra dẫn
xuất hydrazide, sau đó ngưng tụ với các aldehyde thơm để tạo thành các dẫn xuất N-
thế.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Nguyễn Tiến Công (2009), các phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc
phân tử, NXB ĐHSPTPHCM.
[2]. Abdul Amir H. kadhum, Abu Bakar mohamad, Ahmed A. Al-Amiery and
Mohd S. Takriff (2011), "Antimicrobial and Antioxidant Activities of New Metal
Complexes Derived from 3-Aminocoumarin", molecules, 16, 6969-6984.
[3]. Aoife Lacy and Richard O'kennedy (2004), "Studies on Coumarins and
Coumarin-Related compounds to Determine their Therapeutic Role in the
Treatment of Cancer", Current Pharmaceutical, 10(30), 3797-3811.
[4]. Arun Sethi (2003), Systematic Lab Experiments in Organic Chemistry,
New Age International Publishers.
[5]. Christopher S. Foote, Brent L. Veron, Eric V. Anslyn (2010), Organic
Chemitry, Cengage Learning.
[6]. Joseph M. Hornback (2006), Organic Chemistry, Thomson Learning.
[7]. Lal Dhar S. Yadav, Santosh Singh, Vijai K. Rai (2009), "A one-pot
[Bmim]OH-mediated Synthesis of 3-benzamidocoumarins", Tetrahedron Letters,
50, 2208-2212.
[8]. M. A. Al-Haiza, M. S. Mostafa and M. Y. El-Kady (2005), "Preparation
of Some New Coumarin Derivatives with Biological Activity", Scientific Journal of
King Faisal University (Basic and Applied Sciences), 6(1), 75-94.
[9]. M. Iqbal Choudhary (2009), Frontiers in Medicinal Chemistry, Bentham
Science Publishers Ltd.
[10]. Muhammed Abd Khadom (2007), "Prepartion of Some New Coumarin
Derivatives with Measuring Biological Activity", J. of Al-Anbar University for Pure
Science, 1(3), 52-57.
[11]. Rao S Bezwada (2008), Chemistry of coumarins, INDOFINE Chemical
Company.

[12]. V Maddi, SN Mamledesai, D Satyanarayana, S Swamy (2007),
“Synthesis and Antiinflammatory Activity of Substituted (2-oxochromen-3-
yl)benzamides”, Indian journal of Pharmaceutical Sciences, 69(6), 847-849.

Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất 3-acetylaminocoumarin (2)
P
H
Ụ
L
Ụ

Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất 3-acetylaminocoumarin (2)

Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất 3-acetylaminocoumarin (2)

Phụ lục 4: Phổ IR của hợp chất 3-aminocoumarin (3)

Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của hợp chất 3-aminocoumrin (3)

Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất 3-aminocoumarin (3)

Phụ lục 7: Phổ IR của hợp chất 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4)

Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4)

Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4)

Phụ lục 10: Phổ IR của hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a)

Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a)

Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a)

Phụ lục 13: Phổ HR-MS của hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a)

Phụ lục 14: Phổ IR của hợp chất N-(coumarin-3-yl)pivalamide (5b)

Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR của hợp chất N-(coumarin-3-yl)pivalamide (5b)

Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất N-(coumarin-3-yl)pivalamide (5b)

Đề tài: Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-aminocoumarin, 9đ

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Đề tài: Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-aminocoumarin, 9đ

Similar to Đề tài: Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-aminocoumarin, 9đ (20)

More from Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO 0917193864

More from Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO 0917193864 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Đề tài: Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-aminocoumarin, 9đ