[Guideline on quality of oral modified release products] Руководство по качеству лекарственных препаратов для приема внутрь с модифицированным высвобождением

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu Веб-сайт www.ema.europa.eu Агентство Европейского Союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2014 г. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
27 февраля 2014 г.
EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Комитет по лекарственным препаратам для ветеринарного применения (КВЛП)
Руководство по валидации процесса производства готовых
препаратов — сведения и данные, подлежащие подаче
регуляторным органам
Проект согласован Рабочей группой КМЛП/КВЛП по качеству 2 февраля 2012 г.
Утверждение КВЛП для издания для обсуждения 8 марта 2012 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 15 марта 2012 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 31 октября 2012 г.
Согласовано РГК 8 ноября 2013 г.
Согласовано РГБ 13 ноября 2013 г.
Утверждение КМЛП 19 декабря 2013 г.
Утверждение КВЛП 15 января 2014 г.
Вступление в силу спустя 6 месяцев
после публикации
Настоящее руководство заменяет руководство по валидации процесса производства
(CPMP/QWP/848/96, EMEA/CVMP/598/99), включая дополнение II — нестандартные процессы
(CPMP/QWP/2054/03)
Ключевые слова Валидация процесса, непрерывная верификация процесса, постоянная
верификация процесса, критический параметр процесса, критический
показатель качества, жизненный цикл, контроль изменений

2. Содержание
1. Введение...............................................................................................................................................3
1.1. Преамбула....................................................................................................................................3
1.2. Сфера применения ......................................................................................................................3
2. Лекарственные формы для приема внутрь с пролонгированным высвобождением....................4
2.1. Фармацевтическая разработка ...................................................................................................4
2.1.1. Общие замечания ................................................................................................................4
2.1.2. Терапевтические цели и принцип работы системы высвобождения .............................5
2.1.3. Разработка методов растворения.......................................................................................6
2.1.4. Дискриминационная способность испытания растворения............................................8
2.1.5. Исследование биодоступности ..........................................................................................8
2.1.6. Сравнение профилей растворения.....................................................................................9
2.1.7. In vitro-in vivo сравнение..................................................................................................10
2.2. Разработка спецификаций ........................................................................................................11
a. В отсутствии IVIVC:.....................................................................................................................12
b. Установленная IVIVC уровня A: .................................................................................................12
2.3. Стратегия контроля...................................................................................................................14
2.4. Внесение изменений .................................................................................................................14
3. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением.............................................................14
3.1. Общие замечания ......................................................................................................................15
3.2. Фармацевтическая разработка .................................................................................................15
3.3. Разработка спецификаций ........................................................................................................16
3.4. Стратегия контроля...................................................................................................................17
3.5. Внесение изменений .................................................................................................................17
Дополнение................................................................................................................................................18
Дополнение 2.............................................................................................................................................21

3. 1. Введение
1.1. Преамбула
Можно разработать такие лекарственные формы, скорость и (или) место высвобождения
фармацевтической(их) субстанции(й) из которых в некоторой степени будут модифицированы по
сравнению с формами со стандартным высвобождением. Подобные модификации могут
преследовать несколько целей, такие как поддержание терапевтической активности в течение
продолжительного промежутка времени, снижение токсических эффектов, защита
фармацевтической субстанции от деградации вследствие низкого pH, нацеливание
фармацевтической субстанции на определенный сегмент желудочно-кишечного тракта для
местной терапии или нацеливание высвобождения фармацевтической субстанции в определенные
временные точки.
Настоящее руководство охватывает различные части регистрационного досье, затрагивающие
качество, и неразрывно связано с разделом II настоящего руководства, касающегося клинических
аспектов. Более того, очевидно, что настоящее руководство перекрестно ссылается на другие
руководства по качеству и официальные фармакопеи.
Четкие определения терминологии, используемой для характеристики различных видов моделей
высвобождения, и другие определения приводятся в Дополнении I.
1.2. Сфера применения
Настоящее руководство затрагивает вопросы качества (особенно фармацевтической разработки и
испытаний in vitro) лекарственных форм, высвобождение фармацевтической субстанции которых
модифицировано. Настоящее руководство охватывает лишь лекарственные формы для приема
внутрь с пролонгированным высвобождением и лекарственные формы для приема внутрь с
отсроченным высвобождением, основанном на принципе гастрорезистентности. Лекарственные
формы с пульсирующим и ускоренным высвобождением вне сферы применения настоящего
руководства. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением, основанном на других
принципах, включая направленные на высвобождение в определенных участках желудочно-
кишечного тракта в ответ на определенный триггер (например, ферменты) или в определенное
время после проглатывания, отдельно не рассматриваются.
Многие принципы, рассматриваемые в разделе 2 в отношении лекарственных форм для приема
внутрь с пролонгированным высвобождением, будут применимы к другим лекарственным формам
с модифицированным высвобождением для приема внутрь и другим путям введения.
2. Лекарственные формы для приема внутрь с пролонгированным
высвобождением
2.1. Фармацевтическая разработка
2.1.1. Общие замечания
Качество лекарственной формы с пролонгированным высвобождением в ходе разработки нового
лекарственного препарата непрерывно совершенствуется. Выбор состава осуществляется в ходе
разработки на основании серий небольшого масштаба и учитывает физико-химические свойства
фармацевтической субстанции, стабильность и особенности абсорбции фармацевтической
субстанции на протяжении желудочно-кишечного тракта. Как только выбор компонентов
произведен, начинается постепенное укрупнение процесса производства. В течение этого периода
разумно ожидать, что будут произведены корректировки, необходимые для достижения
полномасштабного производства. Эти корректировки могут заключаться в изменении состава,
процессов производства, оборудования или производственной площадки.
В некоторых случаях эти корректировки могут влиять на свойства лекарственного препарата. В
связи с этим рекомендуется разработать испытание растворения in vitro, способное обнаруживать
изменения, которые могут оказывать влияние на эффективность или безопасность препарата.

4. Другими словами, фармацевтическая разработка должна установить связь (качественную или
количественную) между фармакокинетическими параметрами, высвобождением in vivo и
скоростью растворения in vitro.
В целях установления чувствительности/устойчивости состава, отобранного в ходе разработки, к
ожидаемым окружающим физиологическим условиям после применения его необходимо оценить
в различных условиях растворения. Дискриминационную способность выбранных для рутинного
контроля условий испытаний можно установить путем сравнения результатов растворения in vitro
и результатов биоэквивалентности различных составов. Поощряется установление in vivo-in vitro
корреляции (IVIVC). При IVIVC уровня A испытание растворения — после надлежащей его
валидации — можно использовать в качестве квалифицирующего метода контроля с in vivo
релевантностью, тогда как в отсутствии IVIVC уровня A испытание растворения можно
использовать лишь в качестве метода контроля качества.
Если фактор укрупнения превышает 10 (по сравнению с лабораторной/опытной биосерией), в
целях верификации, что выбранные условия испытания растворения пригодны для выпуска
клинического материала, укрупнения и производства, по завершении укрупнения, разумно
сравнить лабораторные/опытные серии с полномасштабными промышленными сериями в
исследовании биоэквивалентности (см. также 2.1.3, 2.1.4 и 2.1.5).
2.1.2. Терапевтические цели и принцип работы системы высвобождения
Необходимо представить терапевтические цели и замысел создания препарата с
пролонгированным высвобождением. Необходимо указать фармакокинетические (например, AUC,
Cmax, Tmax, t1/2) и физико-химические характеристики фармацевтической субстанции (например,
растворимость при различных pH, коэффициент распределения, размер частиц, полиморфизм),
значимые для разработки препарата. Необходимо представить подробные сведения о
вспомогательном(ых) веществе(ах), контролирующем(их) высвобождение. См. руководства по
фармацевтической разработке.
Необходимо описать следующие характеристики системы пролонгированного высвобождения:
 способ, с помощью которого предполагается достижение пролонгированного высвобождения
(тип мембраны, матрица и т.д.);
 механизм и кинетика высвобождения (диффузия, эрозия, осмос и т.д. или их комбинация);
 формат системы, например, целостная нераспадающаяся единица, распадающаяся
таблетка/капсула, содержащая множество пеллет и т.д.
Необходимо подтвердить, что препарат с пролонгированным высвобождением сохраняет свои
свойства высвобождения фармацевтической субстанции, независимо от значимой вариабельности
физиологических условий. Примерами такой вариабельности служат время транзита через
желудок и кишечник, влияние пищи, патологический состав желудочно-кишечного сока и
сопутствующий прием алкоголя, если и когда значимо.
Лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением, в целом, не должны
иметь разделительной риски, поскольку разделение или иные манипуляции с препаратами с
модифицированным высвобождением могут негативно повлиять на свойства модифицированного
высвобождения лекарственной формы, что может привести к сбросу дозы. Любая рекомендация
по делению лекарственной формы с модифицированным высвобождением должна быть
подкреплена научным обоснованием, что такое разделение не оказывает влияния на
характеристики модифицированного высвобождения, включая, при необходимости, данные
in vitro и (или) in vivo.
2.1.3. Разработка методов растворения
Скорость высвобождения необходимо испытать in vitro с помощью метода испытания
растворения. Разработка подходящего метода испытания растворения должна основываться на
in vitro и in vivo физико-химических характеристиках фармацевтической субстанции и
лекарственного препарата с учетом механизма высвобождения.
Подобное in vitro испытание растворения должно обладать способностью:

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097