More Related Content
симбирцев2
- 1. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ЦИТОКИНЫ: СРЕДСТВА И МИШЕНИ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА А.С.Симбирцев Гос.НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА России, Санкт-Петербург
- 2. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ЧТО ЛЕЧИТЬ? ОСНОВНЫЕ ВАРИАНТЫ НАРУШЕНИЙ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ • Генетические нарушения • Функциональные нарушения: - Недостаточность продукции – снижение синтеза (ЭПО), бактериальные, вирусные и др. инфекции - Дисбаланс продукции – аллергия, некоторые инфекции - Гиперпродукция – септический шок, аутоиммунные и аутовоспалительные процессы
- 3. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. КАК ЛЕЧИТЬ? 1. Лечение препаратами цитокинов Заместительная терапия – восполнение недостатка эндогенных цитокинов (ЭПО, КСФ, ИФНα, ИЛ-1), в т.ч. генотерапия первичных иммунодефицитов (рец. ИЛ-2) Иммуномодулирующее действие - коррекция дисбаланса эндогенных цитокинов (ИФНβ, ИЛ-10) 2. Антицитокиновая терапия Удаление или блокирование действия эндогенных цитокинов
- 4. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ЧЕМ ЛЕЧИТЬ? РАЗРЕШЕННЫЕ К ПРИМЕНЕНИЮ И РАЗРАБАТЫВАЕМЫЕ ПРЕПАРАТЫ • Эритропоэтин • Интерферон альфа • Интерферон гамма • Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор • Интерлейкин-1 бета • Интерлейкин-2 • Интерлейкин-7 • Интерлейкин-10 • Моноклональные антитела против TNF, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6R, IL-8, IL-9, IL-12+IL23, IL-13, IL-17, IL-21, IL-22, IFNa, EGF, VEGF, BAFF, APRIL и др. • Рецепторный антагонист интерлейкина-1, IL-36RA
- 5. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОКИНОВ СТИМУЛЯЦИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ • Эритропоэз – эритропоэтин • Лейкопоэз – Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-1 бета • Тромбопоэз – тромбопоэтин (?), ИЛ-11 • Лимфопоэз – ИЛ-7
- 6. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Основные органы и ткани организма продуцирующие эритропоэтин • почки (перитубулярные клетки) ~ 90 % • печень (Купферовские клетки) ~ 10 % • костный мозг • селезенка • матка, маточные трубы, плацента, яичники • перитубулярные клетки, клетки Сертоли • нейроны, астроциты, сосудистый эндотелий МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ СИНТЕЗА ЭРИТРОПОЭТИНА ЭПИТЕЛИЕМ ПОЧЕК Снижение Снижение Активация Усиление числа парциального кислородного экспрессии эритроцитов давления сенсора гена ЭПО О2 в тканях Увеличение Активация числа эритропоэза эритроцитов
- 7. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ЭРИТРОПОЭТИНА • НЕФРОЛОГИЯ - дефицит ЭПО у больных ХПН • ОНКОЛОГИЯ - анемия у больных, получающих радио- и химиотерапию • ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ - анемия вызванная применением ВААРТ у ВИЧ-пациентов • РЕВМАТОЛОГИЯ - анемия у больных ревматоидным артритом • ХИРУРГИЯ - применение ЭПО для уменьшения объема переливаемой крови • АКУШЕРСТВО - лечение анемии беременных • ПЕДИАТРИЯ - лечение анемии недоношенных детей, нейропротекторное действие
- 8. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЭРИТРОПОЭТИНА • АКТИВАЦИЯ ЭРИТРОПОЭЗА – КОМПЕНСАЦИЯ КРОВОПОТЕРИ • Активация системы фактора роста сосудистого эндотелия и его рецепторов (VEGF/VEGF receptor system), НЕОАНГИОГЕНЕЗ • Непосредственное тормозящее действие на апоптоз клеток, активация Bcl-2, инактивация каспаз
- 9. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОКИНОВ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ • ИФН альфа – вирусные инфекции (ОРВИ, грипп, гепатиты, папилломавирусные и др.) • ИФН гамма - гранулематозная болезнь, туберкулез, хламидиоз, вирусные инфекции • ИЛ-1 бета – вирусные инфекции (гепатиты, герпес), бактериальные инфекции (туберкулез, гнойные синуситы, абсцессы, флегмоны, панкреатит, остеомиелит и др.) • Г-КСФ, ИЛ-2 – иммуностимуляция и лечение оппортунистических инфекций при СПИДе.
- 10. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ИНТЕРФЕРОНЫ ИФН I типа ИФН III типа ИФН II типа (α,β,κ,ω,τ) (λ1,2,3) (γ) IfnλRI= IfnγR IfnαR1 IfnαR2 IL10R2 IL28Rα Jak1 Tyk2 Jak1 Tyk2 ISGF3 STAT2 STAT1 complex STAT1 STAT1 IRF9 ISRE GAS
- 11. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРОНОВ I ТИПА (α, β …) • Прямое противовирусное действие за счет блокирования транскрипции • Подавление пролиферации клеток • Активация функций НК клеток • Усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса
- 12. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ИФН-α в лечении вирусных заболеваний Острые вирусные инфекции: Грипп и ОРВИ, корь, эпидемический паротит, инфекционный мононуклеоз, бешенство и другие. Хронические вирусные инфекции: Вирусные гепатиты В и С; Папилломавирусные заболевания (остроконечные кондиломы, папилломатоз гортани); Различные герпетические поражения; ВИЧ-инфекция
- 13. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОКИНОВ МЕСТНОЕ СИСТЕМНОЕ • Высокая локальная • Действие на уровне концентрация организма цитокинов • Активация разных • Отсутствие механизмов системных побочных развития защитных эффектов реакций
- 14. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Результаты применения аэрозольной формы препарата рекомбинантного ИФН альфа 2b для лечения больных с ОРВИ в эпидемический период (Е.Л.Савлевич, 2010) Сроки купирования симптомов ОРВИ (дни) Симптомы ОРВИ Лечение аэрозольным Контрольная ИФН (n = 30) группа (n = 30) Субъективные симптомы 2-3 5 (слабость, головные и мышечные боли) Лихорадка 2-3 4-6 Катаральный ринит 84% - 2-3 5-8 Фарингит 78% - 2, 22% - 3 4-5 Доза – 10 000 МЕ/мл; применение – самостоятельно сразу после начала заболевания в каждую половину носа по 0,1-0,2 мл каждые 2 часа, исключая время сна, 3-5 дней до исчезновения симптомов. ОБЩИЙ ВЫВОД – СОКРАЩЕНИЕ СРОКОВ ЛЕЧЕНИЯ НА 2-3 ДНЯ
- 15. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ Применение только на фоне специфической терапии. Улучшение результатов лечения, особенно в случае низкой эффективности стандартной химиотерапии. Желательная составляющая современной комбинированной противотуберкулезной терапии.
- 16. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ (экспериментальные данные) Knockout мыши: ИЛ-1 ИЛ-18 Провоспалительные цитокины ФНО Активаторы Тх 1 типа ИФНγ Удаление генов этих цитокинов приводит к существенному ухудшению течения экспериментального туберкулеза
- 17. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. РЕГУЛЯЦИЯ ЗАЩИТЫ ПРОТИВ МИКОБАКТЕРИЙ ИФНγ и ЦИТОКИНАМИ СЕМЕЙСТВА ИЛ-12 МАКРОФАГИ Т-ЛИМФОЦИТЫ ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ НК КЛЕТКИ ИФНγР1 ИФНγР1 STAT1 ИФНγР2 ИФНγР2 Микобактерии γ ИФНγ р35 ИЛ-12РВ1 ИЛ-12 ИЛ-12РВ2 р40 р40 ИЛ-23 р19 - описанные генетические дефекты у человека, приводящие к тяжелому течению туберкулеза
- 18. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ ПРЕПАРАТАМИ ЦИТОКИНОВ • Активация завершенности фагоцитоза макрофагами – ИЛ-1 бета, ИФНγ • Усиление функциональной активности Т хелперов 1 типа - ?
- 19. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Макрофаги Гранулоциты Фибробласты ИЛ-1 Эндотелий Т- и В-лимфоциты
- 20. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИЛ-1, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КЛИНИКЕ 1. ГЕМОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ ГЕМОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ Мобилизация стволовых клеток ДЕЙСТВИЕ ДЕЙСТВИЕ Комбинир. терапия рака 2. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ДЕЙСТВИЕ ИММУНИТЕТ АЛЛЕРГИЯ, ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ АУТОИММУНИТЕТ Антивирусный Антибактериальный 3. РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ Гепатит С Хрониосепсис Герпес Туберкулез Лечение ран, ожогов, ЦМВ Хламидиоз трофических язв ХГРС
- 21. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Антицитокиновая терапия Удаление или блокирование действия эндогенных цитокинов 1. Естественные ингибиторы – рецепторный антагонист ИЛ-1 (Анакинра) 2. Моноклональные - гуманизированные (Infliximab) антитела - человеческие (Adalimumab) 3. Растворимые рецепторы - Fс фрагмент IgG человека с рецептором ФНО (Etanercept) - рецепторы-ловушки для ИЛ-6 Y Y Y
- 22. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Основные провоспалительные Антицитокиновые препараты цитокины, для терапии участвующие в патогенезе РА МАТ – инфликсимаб (гуманизированные) ФНО - адалимумаб (человеческие) Химерный рецептор - этанерсепт ИЛ-1 Рецепторный антагонист ИЛ-1 МАТ ИЛ-6 МАТ против рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб) ИЛ-17 МАТ в разработке
- 23. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ В АЛЛЕРГОЛОГИИ Мишени Механизм Препараты и внедрение терапии действия ИЛ-4 Подавление Altrakincept – внеклеточная часть ИЛ-4Rα Тх2, синтеза человека, ингаляции. III фаза. IgE Pascolizumab – гуманизированные МАТ против ИЛ-4. II фаза. Вакцина против ИЛ-4 – испытания на мышах. ИЛ-13 Подавление Pitrakinra – мутантный ИЛ-4, блокирующий Тх2, IgE, связывание ИЛ-4 и ИЛ-13 с рецепторами воспаления САТ-354 – МАТ против ИЛ-13. II фаза. слизистой ИЛ-5 Подавление Mepolizumab - гуманизированные МАТ против Тх2, ИЛ-5. Снижение числа эозинофилов, но без активации клинического эффекта у больных с БА. эозинофилов ИЛ-9 Подавление MEDI-528 – МАТ против ИЛ-9. II фаза. воспаления
- 24. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ В ДЕРМАТОЛОГИИ Подавление инфекционных, аллергических, аутоиммунных и других воспалительных процессов в коже (например, лечение псориаза) Снижение темпов старения кожи Подавление формирования гипергрануляций и рубцов кожи
- 25. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Роль цитокинов в патогенезе псориаза Keratinocyte IL-17 proliferation IL-17A TNF IL-17F IFN-γ IL-17A/F IL-22 CCL20 Th22 Th1 Th17 Neutrophils D.Martin e.a., 2012
- 26. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Блокада IL-12/IL-23 при псориазе A.Mitra, R.Fallen, H.Lima, 2012
- 27. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Мутации в генах CARD14 и IL-36RA ведут к развитию воспаления в коже и клиническим проявлениям псориаза K.Barber, Nature, 2012
- 28. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Антицитокиновая терапия псориаза (J.Crow, Nature, 2012)
- 29. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЦИТОКИНОВ • Фармакокинетика – короткий период циркуляции • Побочные эффекты, связанные с плейотропным механизмом биологического действия • Инъекционные формы • Индивидуальные особенности функционирования системы цитокинов
- 30. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. РАЦИОНАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К КЛИНИЧЕСКОМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЦИТОКИНОВ • Новые лекарственные формы • Индивидуализированная цитокиновая терапия, основанная на исследовании уровней продукции эндогенных цитокинов и анализе генетических особенностей (функциональный полиморфизм генов) • Генотерапия
- 31. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ПЕРСПЕКТИВЫ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ЦИТОКИНОВ
- 32. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. УРОВНИ ИЛ-1в В СЫВОРОТКАХ КРОВИ БОЛЬНЫХ СКВ И РА Log
- 33. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И СРЕДНИЕ ПОКАЗАТЕЛИ УРОВНЯ IL-8 В СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ У БОЛЬНЫХ С ТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ УВЕИТАМИ 700 (М.Соловьева и др., 2010) 600 - IL-8, пг/мл 500 400 300 200 200 100 180 0 160 Здоровые Ремиссия Обострение 140 Группы обследованных 120 IL-8, 100 пг/мл 180,7 80 60 40 48 20 28,6 0 Здоровые Ремиссия Обострение
- 34. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Изменения продукции ФНО у пациентов с РА на фоне терапии инфликсимабом (Т.А.Калашникова, 2010) ПАЦИЕНТЫ С ВЫРАЖЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ТЕРАПИИ ИНФЛИКСИМАБОМ 0 6 нед 30 нед 54 нед Время До лечения После III инфузии После VI инфузии После IX инфузии DAS 28 5,4±0,2 3,5±0,2* 3,3±1,2* 3,1±0,1* ФНО сыв. 2,5±1,3 0,8±0,4 1,6±1,4 0±0* ФНО сп. 80,8±13,7 102,75±16 19,3±8* 27±13* ФНО ст. 138,8±71,5 42,25±16* 22,3±9,1* 41,3±11* ПАЦИЕНТЫ С УМЕРЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ТЕРАПИИ ИНФЛИКСИМАБОМ 0 6 нед 30 нед 54 нед Время До лечения После III инфузии После VI инфузии После IX инфузии DAS 28 5,2±0,4 5,2±0,3 5,1±0,5 4,8±0,2 ФНО сыв. 10,8±6,4 6,3±4,5 1,4±0,7* 1,1±0,2* ФНО сп. 439±49 48,5±2,1* 29,4±7,8* 445±45 ФНО ст. 856±112,7 45,6±11,7* 64,9±2,2* 716±58
- 35. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. Антицитокиновая терапия больных РА препаратом рецепторного антагониста ИЛ-1 Показатели Группа 1 Группа 2 Уровень ИЛ-1 бета в плазме > 2 пг/мл 0-2 пг/мл крови до лечения Доля больных 22% 78% Снижение боли ≥ 70% 100% 29% по ВАШ Высокая эффективность 100% 53% терапии по DAS 28 (30 день) Данные ГУ Института ревматологии РАМН
- 36. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. КРИТЕРИИ НАЗНАЧЕНИЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ 1. Исследование уровней эндогенных цитокинов 2. Анализ генетических особенностей (функциональный полиморфизм генов) 3. Индивидуальное определение мишени патогенетической терапии
- 37. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. ПРЕИМУЩЕСТВА ЛЕЧЕБНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЦИТОКИНОВ • Применение рекомбинантных препаратов идентичных эндогенным цитокинам • Полностью охарактеризованный механизм действия • Возможность сочетания с химиотерапией и терапией антибиотиками • Точно установленная мишень при антицитокиновой терапии • Высокая эффективность лечения по сравнению с традиционными методами
- 38. Симбирцев А.С.,IV Всероссийскаяшкола по клинической иммунологии, 2013г. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ