1. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Назначение иммуномодуляторов.
Когда? Кому? Зачем?
в.н.с., д.м.н. Федоскова Татьяна Германовна
ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА
России
2. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Нередко причинами тяжелого течения
заболеваний и торпидности к проводимой
стандартной терапии являются дисфункции
иммунной системы, развивающиеся в
постнатальном периоде и не связанные с
генетическими дефектами, так называемая –
вторичная иммунная недостаточность (ВИН),
на фоне которой формируется повышенная
восприимчивость организма к различным
инфекциям (бактерии, вирусы, грибы)
3. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Основные клинико-лабораторные критерии
ВИН
Важнейший признак ВИН — повышенная инфекционная заболеваемость
Транзиторные изменения параметров иммунной системы возможны у
практически здоровых лиц, и их выявление не всегда
свидетельствует о наличии ВИН
Клинические критерии Лабораторные критерии
Частые обострения вялотекущих ↓ содержания форменных элементов
хронических воспалительных периферической крови в гемограмме
заболеваний
Частые ОРВИ (более 5-6 раз в год) ↓ содержания IgA, IgM, IgG в сыворотке
крови
Частые обострения герпетической ↓ содержания общей и отдельных
инфекции субпопуляций лимфоцитов
Длительный субфебрилитет ↓ функциональной активности фагоцитов,
комплемента
Лимфоаденопатия и др. нарушения продукции интерферонов,
дисбаланс синтеза цитокинов Th1- и Th2-
клетками
Отсутствие достаточного клинического изменения состояния спонтанного и
эффекта после назначения стандартной индуцированного апоптоза, ↓ аффинности
терапии по поводу имеющегося у АТ к ОАД бактерий
пациента заболевания
4. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Контингенты населения,
составляющие группу риска по
развитию ВИН
лица определенных возрастных групп (в частности, ранний
детский возраст, пожилой и старческий возраст)
лица, проживающие или работающие в экологически
неблагоприятных условиях и подвергающихся
постоянному воздействию производственного фактора
(радиационного, химического и др.)
лица определенных профессий (например,
подвергающееся постоянному стрессу (летчики,
подводники и др.), сверх высоким физическим и
температурным нагрузкам и др.
больные, перенесшие тяжелые истощающие инфекции,
травмы и др.
5. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Иммуномодулирующая терапия
Иммуномодулирующая терапия - важный метод
неспецифической коррекции дисфункций иммунной
системы
Иммуномодуляторы – лекарственные препараты,
которые в терапевтических дозах восстанавливают
нарушенные функции иммунной системы
Иммунная система по разному отвечает на внедрение
различных факторов, способствующих воспалению. В
одних случаях превалирует активация синтеза
антител, в других – активация Т-клеточных и
макрофагально-моноцитарных реакций и др.
Цель при выборе ИМ – воздействие на те звенья
иммунитета, которые нарушаются при внедрении
конкретного возбудителя инфекции.
6. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Иммуномодуляторы
Медицинское применение
иммуномодуляторов
В составе В виде монотерапии
комплексного лечения
• Острые и хронические воспалительные
заболеваний любой этиологии (в тч ОРВИ,
грипп) • Восстановление иммунитета после
• Септические состояния перенесенных «истощающих» заболеваний
• Гнойные хирургические инфекции • Профилактика инфекций и восстановление
• Хронические рецидивирующие иммунитета (онкологическихе больные)
урогенитальные инфекции, (ЗППП) • Перед началом осенне-зимнего сезона для
• Заболевания респираторного тракта профилактики обострений воспалительных
• Туберкулез заболеваний у ЧДБ
• Онкологические заболевания
(сопутствующая терапия)
7. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Основные иммуномодуляторы,
используемые в клинической практике
В настоящее время можно выделить несколько основных групп
лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующими
свойствами.
Экзогенные Химически чистые Эндогенные
препараты синтетические препараты
• Цитокины:
Микробные •Интерфероны / ФНО, КСФ/
Растительные интерлейкины / индукторы
Низкомолекулярные интерферонов, др.
Нуклеиновые Высокомолекулярные •Иммунорегуляторные
кислоты и др. пептиды:
•Тимические / костно-мозговые
•Другие
8. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Нарушение Т-клеточных и макрофагально-
моноцитарных реакций
Группа Подгруппа Название Состав
Экзогенные
Микробные Естественные Рибомунил Рибосомы бактерий
Бронхо-мунал, Лизаты бактерий
Иммудон, ИРС-19 Лизаты бактерий
Полусинтетические Ликопид Глюкозаминилмурамил-
дипептид
Причина частого возникновения ОРВИ и тяжелого течения
инфекционно-воспалительных заболеваний - несостоятельность
системы местной защиты, целесообразно применение
иммуномодуляторы местного действия:
препараты на основе компонентов клеточной стенки бактерий, бактериальные лизаты
препараты на основе нуклеиновых кислот,
полимерные (Полиоксидоний)
Основными эффекты
увеличение числа антителопродуцирующих клеток в слизистой оболочке
(основа мощного гуморального ответа)
индукция синтеза антиген - специфических секреторных антител
формирование на слизистых защитной пленки из секреторных
иммуноглобулинов,
стимуляция процессов фагоцитоза и презентации антигена, усилением
продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др)
Классификация иммуномодуляторов (Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин, 2003)
9. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
В случаях преимущественных нарушений Т-
клеточных иммунных реакций
Эндогенные (Иммунорегуляторные пептиды)
Естественные Тактивин, Тималин Пептиды из тимуса крупного
рогатого скота
Тимостимулин Экстракт крупн. рог.скота
Тимические Тимоген Глютимил-триптофан
Синтетические Бестим γ- Глютамин-триптофан
Иммунофан Арг-асп-лиз-вал-тир-арг
В случаях преимущественного нарушения
синтеза и продукции антител
Миелопид Комплекс из 5 пептидов
Естественные (МП) Лей-вал-цис-тир-про-
гил
Костно-
Серамил МП-3
мозговые
Синтетические
Бивален МП-2
Проф. Лусс Л.В ФГБУ « ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва. XV конгресс педиатров с международным
участием «Актуальные проблемы педиатрии»
10. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Нарушения продукции интерферонов,
дисбаланс синтеза цитокинов*
Группа Подгруппа Название Состав
Эндогенные (Цитокины )
Лейкинферон, Комплекс естественных
Естественные Суперлимф цитокинов
Цитокины ИЛ2
Ронколейкин
интерлейкины ИЛ-1β
Рекомбинантные Беталейкин
Лейкомакс, Нейпоген Колониестимулирующий фактор
Интерферон Лейкоцитарный интерферон из
Виферон, Реаферон донорской крови человека
Интерфероны Реальдирон Рекомбинантный ИНТ α-2b
Рекомбинантный ИНТ α-2b
Интрон Рекомбинантный ИНТ α-2
Роферон-А Рекомбинантный ИНТ α-2а
Бетаферон Рекомбинантный ИНТ β-1b
Нарушение синтеза IFN**
Химическая природа Коммерческое название
Синтетические соединения Циклоферон, Амиксин,
Низкомолекулярные (ароматические углеводы) Неовир
Природные соединения
Мегасин
Низкомолекулярные полифенолы
Полимеры (дсРНК) Полудан
Двуспиральные РНК Ридостин, Ларифан
*Классификация иммуномодуляторов (Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин, 2003) **Классификация индукторов интерферонов. Ершов
Ф.И., Киселев О.И., 2005 г.
11. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Требования, предъявляемые к
иммуномодуляторам:
Высокий профиль безопасности и результаты,
подтверждающие эффективность препарата с точки
зрения доказательной медицины
Возможность применения в любом возрасте, при
разных сопутствующих заболеваниях любой стадии и
степени тяжести
Хорошая совместимость с другими ЛС, применяемыми
при инфекционных и воспалительных заболеваниях
Возможность использования у больных с
аллергическими болезнями
Возможность легкой доставки препарата в область
назначения и возможность его использования
непарентеральным путём
Проф. Лусс Л. В. ФГБУ « ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва. XV конгресс педиатров с международным
участием «Актуальные проблемы педиатрии»
12. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Химически чистые иммуномодуляторы
Группу химически чистых иммуномодуляторов можно
подразделить на две подгруппы:
низкомолекулярные
высокомолекулярные
Химически чистые (Полимерные)
Низкомолекулярные Галавит Производное фталгидразида
Олигопептид из 14
Гепон аминокислот
Бис-(γ- L-глютамил)- L-
Химически Глутоксим цистеин бисглицин
чистые динатриевая соль
Олигопептид из 13
аминокислот
Аллоферон
Производное
Высокомолекулярные Полиоксидоний полиэтиленпиперазина
Полиоксидоний - пример сочетания высокой клинической
эффективности и высокого профиля безопасности
Классификация иммуномодуляторов (Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин, 2003)
13. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Химически чистые иммуномодуляторы -
Механизмы действия на примере
Полиоксидония
Повышение способности нейтрофилов захватывать и убивать
поглощенный St. Aureus периферической крови;
Модулирурующий эффект на продукцию провоспалительных
цитокинов мононуклерами периферической крови, что
проявляется понижением повышенных и повышением
пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО;
Усиление цитотоксической активности NK-клеток;
Активация резидентных макрофагов ретикулоэндотелиальной
системы, что ведет к более быстрой элиминации из организма
чужеродных частиц;
Повышение естественной резистентности организма к
бактериальным и вирусным инфекциям;
Усиление антителообразования к Т - зависимым и независимым
антигенам как животного, так и микробного происхождения.
Стимуляция синтеза IFN альфа и гамма
Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение П.М.Хаитов, Б.В.Пинегин ГНЦ -
Институт иммунологии Минздрава России, Москва
14. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Примеры клинической По 2 таблетке утром и вечером
эффективности Курс 10 дней
Полиоксидоний Длительность ОРВИ, дни.
Комплексное лечение ОРВИ и Гриппа 20
18
17,8
Включение Полиоксидония в 16
14
17,5
16,6
комплексную терапию 12
10
в 2 раза сокращает длительность 8
9,5
6
заболевания 4
в 2 раза сокращает длительность 2
0
катаральных явлений С Полиоксидонием n=15 Стандартная терапия
n=15
в 3 раза быстрее снимает До лечения После лечения
симптомы интоксикации –
температуру, боль Длительность катаральных
Длительность симптомов интоксикации, явлений, дни
12
признаков воспаления, дни
14
10
12
10 11,5 8 10
8
6
6
4 5
4
2 2
3,5
0
0
традиционное лечение С включением Полиоксидония Основная группа n=40
Лусс Л.В. Место иммуномодуляторов в педиатрической практике. Педиатрия №3, 2010
катаральные явления, дни
Контольная группа n=43
15. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Примеры клинической эффективности
Полиоксидоний
Применение ПО в комплексной терапии неспецифических
заболеваний лёгких
Сокращает длительность госпитализации в 1,6 раз.
Предотвращает обострение заболевания на протяжении
минимум 3х месяцев.
Положительно влияет на иммунологические показатели –
увеличивает количество CD4+ клеток, увеличивает
фагоцитарный индекс нейтрофилов и моноцитов.
Катамнестическое
30
Длительность койко-дней
наблюдение в течении 3-х
Основная группа (n=25) месяцев, ремиссия
25 Контрольная группа (n=15) 90%
80%
20 70%
60%
15
50%
40%
10
30%
5 20%
10%
0 0%
хр. простой бронхит хр. обструктивный бронхит Основная группа (n=25) Контрольная группа (n=15)
ремиссия
Горностаева Ю. А. ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России «Иммуномодулирующая терапия у пациентов с
неспецифическими инфекционно-воспалительными процессами в легких» Consilium Medikum том 12 №11
16. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Примеры клинической эффективности
Полиоксидоний
Индукция интерферонов при применении Полиоксидония:
в 2-2,5 раза увеличивает концентрацию ИНФ-альфа *
в 2,7 раз повышает концентрацию ИНФ-гамма**
увеличивает в 2-а раза число Th1-клеток, которые являются главными
продуцентами ИНФ-гамма при развитии адаптивного иммунитета.
Влияние ПО на синтез ИНФ-альфа (пкг/мл) МНПК у
больных с хроническим герпетическим простатитом
700 Влияние Полиоксидония на синтез ИФНγ у
До терапии 629 больных поллинозом, пг/мл
Этиотропная терапия n=30 20
600 Полиоксидоний+Этиотропная терапия n=30
18
18,5
500 16
до терапии
После 1-го курса
14
После 2-го курса
400
12
12,9
299 10
300
255 10
8
200
6 6,9
6,1
4 5,1
100
2
16 26
6 6 12 12
0 0
В сыворотке В су пернатантах В су пернатантах
нестиму лированных МНПК фитогемагглютинин- T h1, % Содержание ИФНγ в сыворотке, пг/мл
стиму лированных МНПК
*Ростовский ГМУ проф. Сизякина Л.П. исследование влияние ПО суппозитории 6 мг.на систему ИНФ у больных хроническим герпетическим простатитом. ** Ростовский
ГМУ проф. Сизякина Л.П. исследование влияние ПО суппозитории 6 мг.на систему ИНФ у больных поллинозом в сочетании с ВИН
17. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Заключение
Перед назначением иммуномодуляторов необходимо:
определить показания для их применения
установить возможность использования конкретного
препарата у пациента
предложить дозы и схемы иммуномодулирующего
лечения
NB! - показанием для назначения иммуномодуляторов является
наличие клинических признаков иммунной недостаточности
Иммуномодуляторы назначаются вместе с этиотропной
терапией
Наличие только сниженных показателей иммунограммы без
клинических проявлений иммунодефицита не требует
назначения иммуномодуляторов
Здоровым лицам иммуномодуляторы не назначаются
18. Федоскова Т.Г.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Благодарю за внимание!
ФГБУ « ГНЦ Институт иммунологии » ФМБА России
Зам. главного врача 8 (499) 617-08-00
Регистратура для взрослых 8 (499) 618–28–95
8 (499) 612-86-82
Регистратура для детей 8 (499) 612–79–24
Кабинет платных услуг 8 (499) 612–97–01
8 (499) 618–20–85
Справочная служба 8 (499) 616- 49- 25