IWO bijeenkomst - 14 april - Prof. Dr. M.C. Zillikens
Seminiar 14-09-2016 Dr. W.F. Lems
1. Prof Dr Willem F Lems
Department of Rheumatology, EULAR Centre of Excellence;
ARC, location VU University medical centre and Reade,
Amsterdam, the Netherlands
Monitoring osteoporose behandeling.
IWO, Utrecht 14 september
2. (potentiële) belangenverstrengeling Prof Dr Willem Lems
Voor bijeenkomst mogelijk relevante
relaties met bedrijven
• Honorarium of andere (financiële)
vergoeding
Eli Lilly, MSD, Amgen, Novartis, Will
Pharma
Disclosures
3. Prof Dr Willem F Lems
Department of Rheumatology, EULAR Centre of Excellence;
ARC, location VU University medical centre and Reade,
Amsterdam, the Netherlands
- Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- (Hoe lang is behandeling zinnig?)
- Nieuwe medicamenten op komst ?!
4. NormaalNormaal OsteoporoseOsteoporose
1. Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: 785-795; 2. Dempster DW et al, J Bone Miner Res 1986; 1: 15-21
““Osteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd doorOsteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd door
verminderde botmassa en veranderingen van de microarchitectuur vanverminderde botmassa en veranderingen van de microarchitectuur van
het bot, waardoor iemand een verhoogd risico heeft op een fractuur.het bot, waardoor iemand een verhoogd risico heeft op een fractuur.””
5. 2011: Derde herziening van multidisciplinaire CBO-richtlijn Osteoporose en
Fractuurpreventie
(eerder: richtlijn Osteoporose 1985, eerste herziening 1992, tweede herziening 2002)
Doel van behandeling: reductie van toekomstige fracturen,
die opweegt tegen het risico van bijwerkingen en die
gepaard gaat met acceptabele kosten.
6. Diagnostiek met DXA en bij voorkeur ook VFA
(Vertebral Fracture Assessment)
Ook: Evaluatie valrisico en SECOP
7. Effect van medicatie in de primaire analyses van RCTs met
fractuurpreventie als eindpunt, ALLE STUDIES 3-5 jaar!
Medicament Wervel-
fracturen
Niet wervel-
fracturen
Heupfracture
n
Follow-
up
Relatief
effect
Kwaliteit
bewijs
Relatief effect Kwaliteit
bewijs
Relatief effect Kwaliteit
bewijs
Alendronaat 1-4 jaar 0.55 (0.45-0.67) Hoog 0.84 (0.74-0.94) Hoog 0.61 (0.4-0.92) Hoog
Risedronaat 2-3 jaar 0.63 (0.51-0.77) Hoog 0.80 (0.72-0.90) Hoog 0.74 (0.59-0.94) Hoog
Etidronaat 2-4 jaar 0.59 (0.36-0.96) Hoog 1.07 (0.72-1.06) Matig 1.20 (0.37-3.88) Matig
Zoledronaat 2 jaar 0.30 (0.24-0.38) Hoog 0.75 (0.64-0.87) Hoog 0.59 (0.42-0.83) Hoog
Strontiumranelaat 3 jaar 0.63 (0.56-0.71) Hoog 0.86 (0.75-0.98) Hoog Niet te bepalen
Teriparatide 1.5 jaar 0.36 (0.28-0.47) Hoog 0.62 (0.48-0.82) Hoog Niet te bepalen
Denosumab 3 jaar 0.32 (0.26-0.41) Hoog 0.80 (0.67-0.95) Hoog 0.60 (0.37-0.96) Hoog
Raloxifen 3 jaar 0.60 (0.50-0.70) Hoog 0.91 (0.79-1.06) Matig Niet te bepalen
Ibandronaat 3 jaar 0.50 (0.34-0.74) Hoog Niet te bepalen Niet te bepalen
CBO Osteoporose en Fractuurpreventie, 2011
8. Diagnostiek van osteoporose met DXA (en VFA, valrisico en
SECOP) relatief simpel, en effectieve, relatief veilige en
betaalbare behandeling beschikbaar, maar
• Worden de juiste patienten behandeld (cave
onderbehandeling/overbehandeling)
• Is de follow-up na start behandeling adequaat?
• Hoelang doorgaan met therapie?
10. Persistentie orale osteoporosemedicatie (12 maanden)
Osteoporos Int. 2010
%patiëntennogsteedsoptherapie
Aantal dagen na start therapie
Ongeveer 50% van de patiënten in Nederland stopt
binnen 1 jaar met hun anti-osteoporose medicatie
Netelenbos, Geusens et al.
13. Prof Dr Willem F Lems
Department of Rheumatology, EULAR Centre of Excellence;
ARC, location VU University medical centre and Reade,
Amsterdam, the Netherlands
- Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- Hoe lang is behandeling zinnig?
- Nieuwe medicamenten op komst!
15. Treat to Target Principles
Targeted treatment programmes in diabetology and cardiology
– Success in terms of adoption
– Demonstrated influence over long-term patient outcomes
Condition Characteristics Treatment Target
Diabetes • Chronic illness
• Poorly controlled can lead to serious
complications and disability
• Complications often cause serious illness and
premature death.
<7% HbA1c
Hypertension • Chronic illness
• Poorly controlled can lead to serious
complications and disability
• Complications often cause serious illness and
premature death.
BP: 140/90 (135/80 for
diabetes patients)
(LDL)-cholesterol
target of 70 mg/dL to
decrease incidence of
cardiac events
Within Rheumatology: Rheumatoid Arthritis, Gout
16. “Despite the proven predictive (diagnostic) ability of these variables
(BMD and bone markers) for fractures,
their use as targets remain limited due to their low sensitivity, the
influence of confounders and the lack of current evidence that the targets
can be reached”
17. Criteria for monitoring therapy:
•Test should reliably categorise change within an
appropriate timescale;
•Test should predict clinical outcome;
•Result of test should influence physician
management and/or modift patient behaviour;
•Use of test should be cost-effective.
2009
18. New Engl J Med 1998
Least Significant Change: 2 √2 x precision error
19. New Engl J Med 1998
Least Significant Change: 2 √2 x precision error
21. Relative Contributions of BMD and Bone Turnover to
Reduction of Fracture Risk
BMD increases account for
4% – 28% of the reduction
in risk of vertebral fracture
with anti-resorptive drugs
Early bone turnover reductions
(NTX 3-6 mo) account for 66% of
the reduction in risk of vertebral
fracture with risedronate
BMDBMD
OtherOther
FactorsFactors
**
OtherOther
FactorsFactors
** BoneBone
TurnoverTurnover
(3-6 mo)(3-6 mo)
* Other factors include bone architecture and bone
24. The Average Response to Risedronate 5 mg Exceeds
LSC Earlier for BTMs (3 Months) than BMD (18 Months)
Spine BMD (% ∆ from baseline)
Time (months)
0
2
4
6
8
0 6 12 18 24 30 36
LSC
Control
Risedronate 5 mg
NTX (% ∆ from baseline)
-75
-50
-25
0
0 6 36
LSC
Time (months)
Control
Risedronate 5 mg
LSC = least significant change.
25. Sources of Variability of Markers of Bone Metabolism
• Controllable source
– Circadian
– Day to day
– Diet
• Uncontrollable source
– Growth
– Age and sex
– Fractures
– Diseases and drugs
• Consequence
– Morning, fasting
samples
– Take average of more
than one measurement
• Consequence
– Establish age- and
gender-specific
reference range
Hannon R, Eastell R. Osteoporos Int. 2000; 11 Suppl 6:S30-44.
26.
27. Rationale for monitoring osteoporosis
treatment
• Aim of treatment
• Reduce fracture risk
• Challenges of treatment
• >50% stop within first year
• “Unintentional” non-compliance
• With full adherence ~1% of
administered oral bisphosphonate dose
is absorbed
• Aim of monitoring
• Identify non-response
• Encourage compliance
Clowes JA et al, J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1117-23
Cumulative adherence > 75%
Days
4003002001000
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Monitored
Not monitored
P = 0.04
29. Prof Dr Willem F Lems
Department of Rheumatology, EULAR Centre of Excellence;
ARC, location VU University medical centre and Reade,
Amsterdam, the Netherlands
- Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- Hoe lang is behandeling zinnig?
- Nieuwe medicamenten op komst!
30. Een 72-jarige vrouw heeft 5-jaar bisfosfonaten
gebruikt, ze verdraagt het goed, en de BMD is
gestegen. Hoe nu verder?
• Doorgaan, er zijn 10-jaarsdata;
• Stoppen;
• Weet (nog) niet.
31. How to treat/what to do after 5 years of treatment with bisphosphonates
in patients with postmenopausal osteoporosis:
by far the most often asked question.
33. Risk of Atypical Femoral Fracture Associated with Bisphosphonate Use
during the 3 Years (2005–2008) Preceding the Fracture.
Schilcher J et al. N Engl J Med 2011;364:1728-1737
34.
35. • 118 patienten met ONJ en bisfosfonaten;
• 3 osteoporose, de anderen werden behandeld voor een
maligniteit;
• Dentale comorbiditiet: peridontitis 84%, caries 29%,
wortelkanaalbehandelingen 11%, tandabces 13%;
• Ontstaan na: tooth removals 37.8%, advanced
periodontitis 28.6%, periodontal surgery 11.2%, dental
implants 3.4%, root canal surgery 0.8%, and spontaneous
25%.
37. Vraag via tandarts en patient: als er een tandheelkundige ingreep moet
plaatsvinden, en patient een bisfosfonaat gebruikt, is stoppen dan zinvol?
•Alendronaat en zolendronaat hebben halfwaarde tijd
van 2-3 jaar, stoppen heeft dus geen effect;
•Risedronaat en denosumab hebben halfwaarde tijd
van enige maanden: kan de ingreep enige maanden
uitgesteld?
38. Behandelaar: wat te doen alvorens te starten met bisfosfonaten en
denosumab?
•Patient informeren over dit risico voordat gestart
wordt met anti-osteoporose medicatie;
•Risico-inventarisatie inclusief beoordeling van
gebit;
•Soms plannen van tandheelkundige ingreep
alvorens te starten met bisfosfonaat.
39. Behandelaar: wat te doen alvorens te starten met bisfosfonaten en
denosumab?
•Patient informeren over dit risico voordat gestart
wordt met anti-osteoporose medicatie;
•Risico-inventarisatie inclusief beoordeling van
gebit;
•Soms plannen van tandheelkundige ingreep
alvorens te starten met bisfosfonaat.
•Risedronaat en denosumab hebben halfwaarde tijd
van enige maanden: kan de eventuele ingreep enige
maanden uitgesteld?
50. Safety Odanacatib, LOFT-study
(IWO-Maastricht 22 november 2014)
• Fataal CVA: geen verschil op grond van beoordeling
locale principal investigators;
• Sommige data incompleet volgens Adjucation
Committee: daarna statistisch significant meer fataal
CVA bij odanacatib!
• Geen onderliggend mechanisme bekend;
• Nieuwe analyse (verzoek FDA);
• Wachten op 5 jaarsdata.
• NB Geen verschil in cardiale events;
Congress Highlights ASBMR Houston 2014 50
51.
52. Na 5 jaar therapie*:
herevaluatie, inclusief
klinische risicofactoren
en DXA
(en VFA of RX WK bij
vermoeden van nieuwe
wervelbreuk)
Hoog risico:
- T <-2.5 in femurhals
- Nieuwe fractuur
- Ernstige secundaire
osteoporose
- Glucocorticoïden ≥7.5 mg/d
Laag risico:
- Geen nieuwe klinische
risicofactoren
- T >-2.5 in femurhals
Verder
bisfosfonaat of
andere medicatie
of SC, IV
- Leefstijladviezen
- Medicatie staken
Opvolging na 2-3 jaar
of bij nieuwe fracturen
en inclusief klinische
risicofactoren, DXA (en VFA
of RX WK bij vermoeden van
nieuwe wervelbreuk)
Herevaluatie na 5-jaar therapie
Aanbevolen
Sterk aanbevolen
Kan zinvol zijn
Gestructureerde klinische
follow up
Na 2 jaar therapie met
teriparatide/PTH (1-84):
herevaluatie, inclusief
klinische risicofactoren
en DXA
(en VFA of RX WK bij
vermoeden van nieuwe
wervelbreuk)
Bisfosfonaat of
raloxifeen
*Bisfosfonaten, strontium ranelaat, raloxifeen
CBO 2011CBO 2011
64. Medicatie CBO 2011
Uitleg: toedieningswijze, frequentie, duur, voorzorgsmaatregelen, tolerantie, compliance
Voldoende calcium en vitamine D
Contra-indicatie orale bisfosfonaten. Intolerantie, non-compliance, nieuwe fractuur of bij vragen
over effect en veiligheid tijdens gestructureerde monitoring
Zoledronaat IV Strontium ranelaat PO
Raloxifeen PO
Ibandronaat PO/IV
Wervel, niet-Wervel en Heup Wervel,niet-Wervel Wervel
Fractuurpreventie in fractuurstudies volgens GRADE:
Denosumab SC
2de
keuze: op basis van spectrum van fractuurpreventie, gemak, frequentie, toedieningswijze (PO, SC, IV),
duur, voorzorgsmaatregelen, patiëntkarakteristieken en voorkeur, tolerantie en compliance
Na 3de
fractuur waaronder 2 wervelfracturen
Intolerantie/contra-indicaties overige medicaties
Teriparatide SC
PTH (1-84) SC
1ste
keuze: alendronaat PO / risedronaat PO
Editor's Notes
De officiële definitie van osteoporose luidt: Osteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd door verminderde botsterkte, waardoor iemand een verhoogd risico heeft op een fractuur.
Op deze afbeeldingen kunt u zien dat het gezonde, normale, bot bestaat uit dikke, met elkaar in verbinding staande trabeculae. Dit in tegenstelling tot het osteoporotische bot, dat dun is en waarvan een aantal verbindingen verbroken is.
Van belang is dat de ziekte niet langer beschouwd wordt als louter een probleem van de botdichtheid. Er zijn meer factoren die de botsterkte – en daarmee het fractuurrisico – bepalen: zoals botresorptie en de architectuur van het bot.
U kunt dit vergelijken met een stalen brug. Niet alleen de hoeveelheid staal maar juist ook de constructie ervan bepaalt de kwaliteit en de sterkte van de brug. Hetzelfde kan men zeggen over BMD en botarchitectuur.
Het is bij osteoporose vooral belangrijk om de gevolgen te bekijken: fracturen die snel achter elkaar kunnen optreden. Deze opeenvolging van fracturen is typerend voor osteoporose. Vanaf het optreden van de vroege, eerste perifere fractuur tot de eerste wervelfractuur en dan uiteindelijk de heupfractuur. De progressie van de ziekte vanaf het optreden van de eerste wervelfractuur kan snel gaan.
Referenties:
Consensus Development Conference: Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy, JAMA 2001; 285: 785-795
Dempster DW et al, A simple method for correlative light and scanning electron microscopy of human iliac crest bone biopsies: qualitative observations in normal and osteoporotic subjects, J Bone Miner Res 1986; 1: 15-21
Het totale overzicht mbt effectiviteit
Patiënten die nieuw werden ingesteld op medicatie zijn gedurende een jaar gevolgd om de therapietrouw te kunnen bestuderen. Hier staat de persistentie (de patiënten die medicatie blijven ophalen) afgebeeld.
Na een jaar gebruikt minder dan de helft van de patiënten die nieuw is ingesteld op medicatie nog medicatie.
Abstract studie Netelenbos
Summary We analyzed 12-month compliance for all ten oral osteoporosis drugs in the Netherlands by medication possession ratio (MPR≥80%) in 105,506 patients, and persistence in 8,626 starters indicated high MPR (91%), low persistence (43%), and no restart in 78% of the stoppers after 18 months. Introduction We studied compliance and persistence for all available oral osteoporosis medications on a national scale in the Netherlands. Methods We analyzed the IMS Health’s longitudinal prescription database, which represents 73% of all pharmacies in the Netherlands. Twelve-month compliance was measured by medication possession ratio (MPR) in a cross-sectional cohort of 105,506 patients who received at least three prescriptions. Twelve-month persistence (no gap in refills for &gt;6 months) was measured in all 8,626 consecutive patients starting therapy, with a further follow-up in nonpersistent patients during an additional 18 months for evaluation of switching, restart, or definitive stopping oral medication. Multivariate logistic regression analysis was used to analyze the odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CI) of characteristics of non-persistence. Results MPR of ≥80% was found in 91% of patients. Persistence was 43% (range, 29–52%). Persistence was related to age &gt;60 years (ORs, 1.41 to 1.64), pharmacy outside very dense urban area (ORs, 1.39 to 1.44), additional use of calcium and/or vitamin D supplementation (OR, 1.26 and CI, 1.13, 1.39) and use of glucocorticoids (OR, 0.65 and CI, 0.59, 0.72) or cardiovascular medication (OR, 0.88 and CI, 0.79, 0.97). Of non-persistent patients, 22% restarted within 18 months with oral osteoporosis drugs. Conclusions One-year compliance for all available oralosteoporosis medications was high, but 1-year persistence was low. Most stoppers did not restart or switch during an additional 18-month follow-up. These data indicate a major failure to adequately treat patients at high risk for fracturesin daily practice
Alendronate significantly decreased both NTx (1 month) and PINP (3 months). The suppression of bone turnover with alendronate was maintained through month 12. Conversely, teriparatide significantly increased both markers of bone remodeling. The increases of the bone formation marker, PINP, were vigorous and rapid (113% above baseline at 1 month), peaking at 6 months of treatment (251% increase above baseline. The increases in the bone resorption marker, NTx, were of far smaller magnitude (58% at peak), reached significance only after 3 months of treatment, and lagged behind those of PINP. Thus, the different effects of the two drugs on bone remodeling were evident after 1 month of treatment, and there were significant differences (P&lt;0.001) between the treatment groups in each marker at each time point (months 1,3,6,12).
___________________
McClung, et al. Differential effects of teriparatide and alendronate on markers of bone remodeling and areal and volumetric bone density in women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003:18(Suppl 2):S40.
There are several sources of variability in the meaurement of the markers: the rhythm is circadian, as with several other biomakers, there is a day to day variation, the measurement can be influence by diet, and by immobilisation.
As a consequence of that, morning and fasting urine samples are necessary, to control for the circadian rhythm and the influence of diet, and more than one sample to control for day to day variation.
It is obvious that this is one of the serious limitations of the markers: it is not easy to get repeated measurements of fasting urine samples from elderly osteoporotic women. The best way to control for that is of course to have age-and gender specific reference ranges.
Other sources of variability are uncontrollable: growth, age and sex, recent fractures, and diseases, eg RA or ankylosing spondylitis, and drugs, eg the use of glucocorticoids.
In 2005, Odvina was the first one to publish about atypical fractures in patients on longterm bisphosphonate therapy. Patient may fracture their femur by just rising up from a chair, that is impressive. Sometimes there are warning signals: pain, which may be difficult to interprete, because there are several causes of pain around the hip in the lederly, and a cortical thickening
Table 1 Risk of Atypical Femoral Fracture Associated with Bisphosphonate Use during the 3 Years (2005–2008) Preceding the Fracture.
[lsbmdaddthr.WMF]
This figure shows the mean percent change from baseline over time in lumbar spine BMD (primary endpoint) for 3 of the randomization groups for the FAS population.
[ERM p3C] [60 Month Interim Report P004-22 (03/15/11)]
Treatment with odanacatib 50 mg once weekly resulted in a progressive increase of almost 12% at 5 years in lumbar spine BMD. Discontinuation of treatment after 2 years resulted in BMD decreases, with values remaining slightly above their baseline values at Year 3 and reaching approximately their baseline level at Year 5. The rate of bone loss appeared to be faster in the initial 6 months following discontinuation of treatment.
[ERM p3A]
Due to the small number of patients per treatment group (ie, 10 -15 patients/group in FAS), results should be interpreted with caution.
Footnotes
[ERM p23D]
No data are being carried forward from the core to the extension period. Nor from the 2nd to the 3rd year. Nor from the 3rd to the 4th year
PBO = Placebo once weekly; 50 mg= odanacatib 50 mg once weekly
LOCF = Last observation carried forward
[hipbmdaddthr.WMF]
This figure shows the mean percent change from baseline in total hip BMD for 3 of the randomization groups for the FAS population.
[ERM p5A] [60 Month Interim Report P004-22 (03/15/11)]
Treatment with odanacatib 50 mg once weekly resulted in continued, progressive increases in total hip BMD during 4 years and tended to reach a plateau until Year 5, while discontinuation of treatment after 2 years resulted in BMD decreases, with values slightly below their baseline levels at Year 5.
[ERM p3A]
Due to the small number of patients per treatment group (ie, 10 -15 patients/group in FAS), results should be interpreted with caution.
Footnotes
[ERM p23D]
No data are being carried forward from the core to the extension period. Nor from the 2nd to the 3rd year. Nor from the 3rd to the 4th year
PBO = Placebo once weekly; 50 mg= odanacatib 50 mg once weekly
LOCF = Last observation carried forward
Recently, Prof Piet Geusens and I published a review on established and forthcoming drugs for the treatment of osteoporosis. We had 4 key points, which all will be discussed in the first part of my lecture.
