IWO Meeting 19 April 2023 - Chronische Hypofosfatemie door Prof. Dr. M.C. Zillikens

1. Chronische hypofosfatemie Disclosures M.C. Zillikens
IWO 19 April 2023
(Potential) conflict of interest
Potentially relevant company relationships in connection
with event
None/See below:
Carola Zillikens, internist -endocrinologist
Erasmus MC Botcentrum
- Research funding to Institution
- Other
Kyowa Kirin
Unpaid member of International XLH
Registry
PI of Dutch Registry on chronic
hypophosphatemia (ORPHOS-NED)
1 2
Inhoud
· Introductie over fosfaat, rachitis en osteomalacie
· Oorzaken hypophosphatemische rachitis
· Genetisch : X - linked hypophosphatemia (XLH)
· Verworven : Tumor induced osteomalacia (TIO)
· Overige oorzaken o.a. medicatie, alcohol
· Symptomen van XLH en TIO
· Stellen van de diagnose
· Behandeling
· Nederlands register
· Rotterdams epidemiologische onderzoek naar fosfaat
Fosfaat
· Centraal fosfor atoom omgeven door 4 zuurstof atomen
· Vormt samen met calcium botmineraal ( hydroxyapatiet )
Calcium 2 +
3 4
Fosfaat (P)
· Rol in veel biologische systemen
· Cel membranen
· Energie metabolisme
· Zuurstof transport
· Component van DNA/RNA
· Botmineralisatie
· Regulatie door hormonen:
– Bijschildklierhormoon (PTH)
– 1,25-dihydroxy vitamine D3
– FGF23 (fibroblast groei factor 23)
Fosfaat homeostase
Medscape
5 6
1
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

2. Serum fosfaat
· Zowel hoge als lage
spiegels zijn
schadelijk
· Hypofosfatemia :
rachitis/osteomalacie,
botpijn , spierzwakte etc.
· Hyperfosfatemia :
calcificaties (in organen en
vaten ), mortaliteit
Abnormale fosfaatspiegels
· Verminderd aanbod of absorptie in darm
(malabsorptie, prematuren met borstvoeding)
· Shift
– van extra - naar intracellulair (correctie diabetes)
– van intra - naar extracellular (tumor lysis syndroom)
· Renaal verlies of overmatige retentie (al dan niet
gemedieerd door FGF 23)
7 8
Fosfaathomeostase en rachitis
Farrow EG 2010 Nature reviews Nephrology
Rachitis/osteomalacie vs osteoporose
· Osteoporose: verminderde hoeveelheid maar normaal
gemineraliseerd bot met een verslechtering van de
microarchitectuur.
· Rachitis (in de jeugd) en osteomalacie (bij volwassenen):
normale hoeveelheid bot maar verminderde mineralisatie
(hydroxyapatiet) waardoor afname van sterkte
9 10
Engelse ziekte door Vit D tekort Vit D of UV licht kan rachitis genezen of
voorkomen
Rajakumar K.
Pediatrics 2003
11 12
2
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

3. Hypofosfatemische rachitis: genetisch
· X-linked hypophosphatemia (XLH): meest voorkomend
· Autosomal dominant hypophosphatemic rickets
· Autosomal recessive hypophosphatemic rickets
· Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria
· Autosomal recessive Fanconi syndrome
· McCune Albright syndrome
Goldsweg BK et al. Current Osteoporosis Reports 2015
Hypofosfatemische rachitis: niet- genetisch
· Voedingsdeficienties (vitamine D)
· Malabsorptie, alcoholisme
· Medicatie (ijzer, iv glucose, antiresorptiva,
fumaarzuur, imatimib, acyclovir , diuretica? antacida?)
· Tumor -geinduceerde osteomalacia: TIO
(ectopische FGF23 productie)
· Onbekend!!
13 14
X-linked hypofosphatemie (XLH)
· Incidentie: ~ 1 in 20,000
· Overmaat serum FGF23 door mutatie PHEX gen
➢ Afname expressie of Na - Pi cotransporters in de nier. Verminderde
P reabsorptie proximale tubulus en P verlies in urine
➢ Remming activatie Vitamine D (1,25 - OH 2- vitamin D) waardoor
minder P absorptie in de darm
➢ Lage serum P spiegels
Beck-Nielsen et al. Orphanet J Rare Dis. 2019
XLH symptomen bij kinderen en volwassenen
Haffner D et al. Nat Rev Nephrol . 2019; Skrinar A et al. J Endocr Soc. 2019
15 16
Casus, man 28 jaar
· Bezoek reumatoloog: stijfheid en verminderde beweeglijkheid
van de heupen, spierzwakte. Familie: botziekten - Medicatie: -
· L.O.: licht versterkte kromming van de benen (O)
· X foto’s: calcificaties van de enthesen op enkele plaatsen,
· Lab: serum fosfaat verlaagd (0.45 nmol /l; n 0.80-1.40)
· Calcium, nierfunctie, AF, Vit D en PTH normaal.
· Vraag: welk aanvullende onderzoek vraagt u als eerste aan?
Welk onderzoek verricht u eerst?
A. urine P en kreat (TmP /GFR)
B. spiegel van FGF 23
C: spiegel van 1.25 (OH) 2 vit D
D: al deze bepalingen tegelijk
17 18
3
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

4. Welk onderzoek verricht u eerst?
A. urine P en kreat (TMP/GFR)
B. spiegel van FGF 23
C: spiegel van 1.25 (OH)2 vit D
D: al deze bepalingen tegelijk
Casus, man 28 jaar
· Verhoogd fosfaatverlies via de nieren? Bepaal renale
fosfaatdrempel met de TMP/GFR (serum en urine P en kreat )
· Normaal: malabsorptie of shift van extra - naar intracellulair
· Verlaagd: dan renaal fosfaatverlies. Bepaal dan:
· FGF 23: Verhoogd wijst op stoornis productie/afbraak
· 1,25 (OH) 2 vit D: laag -normaal past bij verhoogd FGF 23
(hoort hoog -normaal te zijn bij hypofosfatemie)
· Mutatieonderzoek PHEX gen , als negatief andere P genen
· Bij twijfel denk aan andere oorzaken: TIO, Fanconi , medicatie
19 20
Behandeling XLH bij kinderen
· Initiele doel: genezing rachitis (herstel AF en X -foto’s)
· Conventionele therapie : opheffen gevolgen te hoog FGF23
– Fosfaatdrank (4-5 dd ) vies!) Startdosis elementair P 20 –60
mg/kg (0.7– 2.0 mmol /kg) per dag
– Alfacalcidol (startdosis 30–50 ng /kg 1 dd ) of halve dosis
calcitriol in 2 giften (compensatie tekort actief vit D)
· Nieuwe therapie : humaan monoklonaal antilichaam tegen
FGF23 ( Burosumab )
Haffner D et al Nature Reviews Nephrology 2019; Carpenter TO: J Bone Miner Res. 2011, Linglart A et al Endocrine Connections 2014
Effect conventionele behandeling
2- jaar oud meisje, recente diagnose XLH Zelfde meisje 5 jaar oud
Linglart A et al Endocrine Connections 2014
21 22
Behandeling bij volwassenen
· Rol farmacotherapie niet goed onderzocht
· Jong -volwassenen stoppen vaak medicatie
· Indicaties voor behandeling (hervatten of continueren):
– Pijn (micro - of pseudofracturen) en/of verdenking
osteomalacie met verhoogd (bot)AF
– Voor chirurgische interventie (correctieve osteotomie,
kaakimplantaten) ter bevordering botmineralisatie
– Gebitsproblemen (parodontitis, tandabscessen )
– Overweeg starten of ophogen bij zwangerschap/lactatie
Haffner D et al Nature Reviews Nephrology 2019; Carpenter TO: J Bone Miner Res. 2011,
Linglart A et al Endocrine Connections 2014
Behandeling bij volwassenen
· 0.75–1.5 µg alfacalcidol 1 dd of 0.50- 0.75 µg calcitriol in 2 doses.
Verminder bij immobilisatie.
· P supplementen 750 –1,600 mg per dag (gebaseerd op elementair
fosfor) in 2–4 doses. Staken bij verhoogd s. PTH
· Bij secundaire hyperpara alleen actief vitamine D
· Cinacalcet indien PTH niet daalt (off - label en bijwerkingen)
· Parathyreoidectomie bij tertiaire hyperparathyreoidie
· Belang multidisciplinaire aanpak
– endocrinoloog/nefroloog, radioloog, orthopeed, fysiotherapeut, reumatoloog, tandarts, geneticus,
indien nodig: neurochirurg, KNO - arts, orthodontist, diëtiste, maatschappelijk werker, psycholoog
Haffner D et al Nature Reviews Nephrology 2019; Carpenter TO: J Bone Miner Res. 2011,
Linglart A et al Endocrine Connections 2014
23 24
4
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

5. Complicaties van behandeling
· Hyperparathyreoidie
(vooral bij veel P en door
tekort actief vit D)
· Hypercalciurie and nierstenen
(relatie dosis P en minder met
dosis alfacalcidol)
Alon US, Clin J Am Soc Nephrol 2008; Chi Y et al, Bone. 2014 Feb;59:114- 21
Beperkingen conventionele therapie
· Vaak slechts gedeeltelijke correctie rachitis/osteomalacie
· Geen effect op enthesopathie
· Geen gegevens effect op gehoorverlies
· Medische en tandheelkundige behandeling geven verbetering
maar geen volledig herstel gebit.
· Verhoogde FGF23 spiegels hebben mogelijk nadelige
effecten op gezondheid (metabool en cardiaal)
Angelin B et al Cell Metabolism 2012; Faul C et al Journal of Clinical Investigation 2011
25 26
Nieuwe behandeling XLH Burosumab (antilichaam FGF23)
· S.c.injectie elke 2 weken bij kinderen:
· is geïndiceerd voor de behandeling van X -gebonden hypofosfatemie (XLH)
met radiografisch bewijs van botziekte bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar
en ouder en adolescenten met een groeiend skelet
· Elke 4 weken bij volwassenen (recent goedgekeurd EMA voor
volwassenen in Europa)
Resultaten
· Stijging serum P, 1,25(OH) 2D, TmP /GFR
· Kinderen: verbetering rachitis, verbeterde groei
· Volwassenen verbetering osteomalacie, fracturen en QoL
· Meest voorkomende bijwerkingen: injectieplaats reacties,
hoofdpijn, pijn extremiteiten
27 28
Fase 3 studie bij kinderen: Serum P
Imel EAet al.Lancet . 2019;393(10189):2416 - 2427
Fase 3 studie bij kinderen: TmP /GFR
Imel EAet al.Lancet . 2019;393(10189):2416 - 2427
29 30
5
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

6. Lengte en mobiliteit Genezing actieve peudofractuur in 38j
vrouw met burosumab
Insogna KL et al. JBMR 2018
31 32
Fractuurgenezing volwassenen
Portale AA et al. CTI June 2019
Verbetering osteomalacia bij volwassenen
met burosumab
Insogna K et al JBMR 2019
33 34
Patient- reported outcomes volwassen
· Change from baseline to wk 48
· ** change from wks 24 - 48
Portale AA et al. CTI June 2019
Tumor - induced osteomalacia (TIO)
· Pathophysiologie
· FGF23 productie door (meestal benigne mesenchymale) tumor
· Renaal fosfaatverlies en hypofosfatemia
· Prevalentie
· 0.7/100.000 ( Deense studie)
· Klinische presentatie
· Bot- en spierpijn/zwakte
· Fracturen
· Imaging
· SRS scan, MRI, CT, PET - CT,
· 68 Ga DOTATATE
35 36
6
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

7. Demographische gegevens
N Result
Sex
- Male
- Female
858
500
359
58.3%
41.7%
Age ( median, range)
- <18 years (%)
- =/> 18 (%)
868
39
829
45.2 (15.1)
4.5%
95.5%
37 38
Tumor localisatie
Osteomalacia related symptoms in 89.9%
Local symptoms in 8.3%
Tumor localization by clinical evaluation in
· 38.7% of cases with a reported physical examination
· 21.3% of the whole population
Biochemie
ULN = the times the upper limit of normal of FGF23
39 40
FGF23 en tumor grootte Diagnostic delay
41 42
7
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

8. BMD en fracturen
N Median (IQR) N
TIO – Behandeling
· Verwijdering van de tumor
– chirurgie, RFA, anders (chemotherapie)
BMD L1 -L4 (T-score)
- Osteoporosis (T<-2.5)
BMD total hip (T-score)
- Osteoporosis (T<-2.5)
BMD femoral neck (T-score)
- Osteoporosis (T<-2.5)
99
61
33
25
48
33
-2.87 (1.45)
61.6%
-2.83 (1.25)
75.8%
-2.82 (1.39)
68.8%
Fracture data
- No fractures
- Vertebra
- Hip
- Rib
- Wrist
- Other
422
77 (18.2%)
133 (27.0%)
196 (39.8%)
178 (36.1%)
10 (2.0%)
155 (31.4%)
· Medicatie als bij XLH
– Analoga van actief vitamine D en fosfaatdrank
· Nieuw
– Burosumab via indicatiecommissie (NVE)
43 44
Chronische hypophofosfatemie:
een Nederlands register: ORPHOS -NED
· Nationaal, multicenter, prospectief, observationeel
· Doel: registratie en evaluatie patiënten met XLH en
andere vormen van chronische hypofosfatemie
· Uitkomstmaten:
– Prevalentie, oorzaken, natuurlijk beloop
– Effecten behandeling
– Complicaties
– Genotype-fenotype relaties
– Kwaliteit van leven
ORPHOS -NED
· Samenwerking tussen ( kinder en volwassen) endocrinologen
en nefrologen door heel Nederland voor inclusie
· Informed consent van patiënt of ouder/voogd
· Uitgebreid onderzoek medisch dossier
· Vragenlijsten kwaliteit van leven
· Jaarlijkse update
· Coördinatie door stuurgroep
· Deelname perifere ziekenhuizen welkom
45 46
Research Erasmus MC fosfaat Serum P levels and mortality
47 48
8
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

9. High -normal serum P levels and fractures
Campos- Obando N et al. JBMR 2017
High-normal serum P levels and fractures
· In 2 large studies, higher P levels positively associated with
fracture risk in men and women independent of BMD (an inverse
association between P and LS - BMD in men)
· Not explained by calcium, vit. D, PTH, FGF23 or comorbidity,
including CKD (same findings in men with CKD)
· Research needed on lowering serum P or P intake on fracture risk
· The findings also suggest that the current upper limit of serum P
may be too high and they call for more research into the effects
of high P diets and the use of P as food additives on bone health.
Campos- Obando N et al. JBMR 2017
49 50
High - normal serum P levels and calcifications (CAC)
Campos- Obando N et al. JAHA 2022
Serum P levels and BMI/Fat mass
51 52
Novel causes for low serum P levels: Cushing’s disease
Bosman A et al. Front endocrinol 2021
Cushing’s disease and serum P
Bosman A et al. Front endocrinol 2021
53 54
9
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s

10. Cushing’s disease and serum P
P Bosman A et al. Front endocrinol 2021
Age and sex- differences in serum P
55 56
Sex- differences in serum P levels: HIS Erasmus MC Take home
· Chronische hypofosfatemie is vaak een ernstige chronisch
invaliderende aandoening al dan niet FGF23 gemedieerd
· Breed spectrum van ernst en symptomen
· Denk aan genetische (XLH) en verworven oorzaken TIO (i.v. ijzer)
en andere oorzaken (malabsorptie, shifts, obesitas, Cushing )
· Een vroege diagnose en behandeling is belangrijk en kan aard en
ernst van symptomen verminderen
· Traditionele behandeling met actief D en P en bij onvoldoende
resultaat kan nu ook burosumab via indicatiecommissie worden
gestart bij volwassenen met XLH en TIO met start/stop criteria
· Nederlands register gaat veel nieuwe inzichten geven
57 58
Thank you !
Ariadne Bosman
Nadia Koek
Natalia Campos- Obando
59
10
C
o
p
y
r
i
g
h
t
P
r
o
f
.
D
r
.
M
.
C
.
Z
i
l
l
i
k
e
n
s