6. VITAL study
• Vraagstelling: Wat is het effect van vitamine D suppletie in de algemene middelbare-
oudere bevolking op:
– Primaire eindpunten: kanker en HVZ (NEJM 2019)
– Secundiare eindpunten: BMD (#1046) en vallen (#1057)
• Methode:
– 25.871 gezonde mannen (≥50) en vrouwen (≥55) uit de VS zonder voorgeschiedenis
van kanker of HVZ (mean age 67 jaar, 67% vrouwen, mean vitamine D 77 nmol/l)
– RCT:
• vitamine D3 (cholecalciferol, 2000 IE/d) of placebo
• omega-3 fatty acids (fish oil, 1g/d) of placebo
– Mean follow up: 5.3 jaar
7. VITAL study – kanker en HVZ
Manson JE et al. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):33-44
Cumulative Incidence Rates of
Invasive Cancer of Any Type and
Major Cardiovascular Events,
According to Year of Follow-up, in the
Vitamin D Group and Placebo Group.
8. VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL): Effects of Vitamin D
on Bone Density, Turnover and Structure - #1046 LeBoff et al.
• Subcohort: 771 deelnemers, geen gebruik van botactieve medicatie
• DEXA en HR pQCT op baseline en na 2 jaar
• Resultaten:
– Geen verschil in BMD na 2 jaar
– Geen verschil in HR pQCT parameters na 2 jaar
– Subanalyse: in de groep met een vrije vitamine D spiegel onder de mean was
er een klein effect op de BMD.
9. Effects of Vitamin D on the Risk of Falls in the VITamin D and
OmegA-3 TriaL (VITAL) - #1057 LeBoff et al.
• Jaarlijkse follow up middels vragenlijst waarin valincidenten en risicofactoren voor
vallen werden meegenomen
• 33% van de deelnemers was in het jaar daarvoor gevallen
• Uitkomsten:
– Geen verschil in valincidenten tijdens follow up (jaarlijks 9%)
– Geen verschil in ernstige valincidenten of valincidenten met letsel
– Subanalyses: geen verschil bij stratificatie op baseline vitamine D, leeftijd,
geslacht, valincidenten op baseline
• Conclusie: Vitamine D suppletie is in een gezonde groep deelnemers van
middelbare/oudere leeftijd niet zinvol
10. Effect of Dietary Protein Intake on Bone Mineral Density and
FractureIncidence in Older Adults in the Health, Aging, and
Body Composition - #1058 Weaver et al.
• Vraagstelling: Geeft een lage intake van eiwitten een hoger risico op een lagere BMD of
fracturen?
• Methode:
– Subanalyse: 2160 ouderen tussen de 70-79 jaar met een goede mobiliteit en met
voedselvragenlijst (108 items) en BMD
– Protein tertiles: 12.9, 12.9-15.2, > 15.2 (1.1 g/kg/lichaamsgewicht/dag)
– Op baseline: bovenste tertiel had een betere BMD van de heup (3%) en de LWK (5%)
dan de middelste en lage tertiel
– Follow up: 5 jaar
• Resultaten:
– Na 5 jaar geen verschil in verandering in BMD
– Trend tot minder klinische wervelfracturen (HR 0.44, NS)
• Conclusie: Het is onduidelijk of eiwitintake een effect heeft op BMD/fracturen
12. • Resultaten:
– Geen verschil in cardiovasculaire events
• Conclusie: Er is geen verschil in vasculaire gezondheid tussen de 3 groepen.
A Randomized Clinical Trial on the Effect of Dietary Calcium
Intake as Compared to Calcium Supplement on Vascular
Health in Postmenopausal Women - #1075 Morin et al.
14. • Resultaten:
– Baseline:
• 28% van de deelnemers had calcificaties (meer mannen, meer risicofactoren
HVZ, geen verschil in intake calcium/vitamine D)
– Follow up:
• Geen nieuwe deelnemers met calcificaties
• Aantal calcificaties in deelnemers met calcificaties op baseline nam in alle drie
de groepen gelijk toe.
• Conclusie: Er is geen effect van vitamine D op calcificaties
Effects of Supplementation with Vitamin D3 400, 4.000 or
10.000 IU Daily for Three Years on Vascular Calcification in
The Calgary Vitamin D Study: Secondary Analysis of a
Randomized Controlled Trial - #1076 Billington et al.
18. Subject Characteristics and Changes in Bone Mineral Density After
Transitioning From Denosumab to Alendronate in the Denosumab
Adherence Preference Satisfaction (DAPS) Study - #1047 Kendler et al.
• Vraagstelling: Kan Alendronaat (ALN) na Denosumab (Dmab) de BMD
stabiliseren?
• Methode:
– DAPS is een 24-maanden, open-label, randomized, cross-over study in
treatment-naieve postmenopausale vrouwen met een T-score ≤ -2.0 tot ≥-4.0
ter hoogte van de LWK (LWK), total hip (TH), or femoral neck (FN)
– Behandeling voor deze studie: 12 maanden of DMAb (60 mg 1 keer per 6
maanden SC) gevolgd door ALN (70 mg 1 keer per week PO)
– Eindpunt: BMD op baseline en na 12 en 24 maanden
– Effectiviteit behandeling:
• Verlies BMD: >3% verlies van de BMD
• Stabiele BMD: alles tussen de 3% verlies en 3% toename van de BMD
• Verbetering BMD: >3% toename van de BMD
19. Subject Characteristics and Changes in Bone Mineral Density After
Transitioning From Denosumab to Alendronate in the Denosumab
Adherence Preference Satisfaction (DAPS) Study - #1047 Kendler et al.
• Resultaten:
– Baseline: 126 vrouwen, mean age 65 jaar, mean BMD T-scores of -2.0, -1.6 en -2.0
van de LWK, TH en FN respectievelijk
– Na 1 jaar gingen er 115 van de 126 vrouwen door met ALN (91%)
– BMD:
• Baseline - 1 jaar: BMD toegenomen met 5.6%, 3.2% en 3.1% van de LWK, TH en FN
• FN 1 jaar – 2 jaar: BMD verandert met 0.6%, 0.4% en -0.1% van de LWK, TH en FN
– Effectiviteit behandeling jaar 1 – jaar 2:
• De meeste deelnemers hadden een stabiele of betere BMD
• 15.9%, 7.6%, en 21.7% hadden een slechtere BMD van de LWK, TH, en FN
– Een sterkere toename van de BMD in het eerste jaar van de studie ging gepaard met
een groter verlies van de BMD in het tweede jaar van de studie
– Geen klinische fracturen tijdens de follow up
• Conclusie: Alendronaat na Denosumab is in staat om de BMD stabiel te houden voor het
overgrote deel van de deelnemers
20. Zoledronic Acid Maintains Bone Mineral Density after
Denosumab Administration (DATA-HD Extension) - #1048
Tsai et al.
• Vraagstelling: Kan Zolendronaat (ZOL) na Denosumab (Dmab) de BMD
stabiliseren?
• Methode:
– Postmenopausale vrouwen, 52-82 jaar, met een hoog fractuur risico
– Behandeling:
• Gedurende 9 maanden 20-mcg (SD) of 40-mcg (HD) teriparatide
(TPTD)/dag.
• Dmab (60-mg SC) werd toegediend na de eerste 3 maanden TPTD en
dan opnieuw na 9 maanden (na staken TPTD).
• Alle deelnemers die de 15 maanden behandeling volbrachten werden
uitgenodigd om deel te nemen aan de extensie-studie waarbij ze
eenmalig 5 mg ZOL i.v. ontvingen op maand 15 (5-7 maanden na de
vorige Dmab injctie) (n=53).
21. Zoledronic Acid Maintains Bone Mineral Density after
Denosumab Administration (DATA-HD Extension) - #1048
Tsai et al.
• Resultaten:
• NB er was een groter verlies van de BMD van de heup bij de deelnemers die de
ZOL vroeger ontvingen
• Conclusie: Een eenmalige dosering ZOL na Dmab is in staat om de BMD stabiel te
houden.
22. Treatment with zoledronic acid subsequent to treatment with
denosumab - #LB-1169 Solling et al.
• Vraagstelling: Kan Zolendronaat (ZOL) na Denosumab (Dmab) de BMD stabiliseren en
is de timing van de ZOL van belang?
• Methode:
– 2 jaar gerandomiseerde, open-label, interventie studie
– Inclusie: patienten met osteopenie na Dmab behandeling (gemiddeld na 4.6 jr)
– Behandeling:
• ZOL 5 mg i.v. 6 maanden na de laatste Dmab injectie (n=20)
• ZOL 5 mg i.v. 9 maanden na de laatste Dmab injectie (n=20) (of eerder als de
botturnover toeneemt)
• ZOL 5 mg i.v. indien de botturnover toeneemt (s-CTX toename > 1.26 ug/l
(50% boven de range voor postmenopausale vrouwen en oudere mannen of
een fractuur) of anders na 6 maanden (n=20)
– 3 maanden na toediening van ZOL werd de DEXA herhaald. Indien de BMD meer
dan 5% was afgenomen werd opnieuw ZOL toegediend.
– DEXA en s-CTX werden na 6, 12 3n 24 maanden na behandeling herhaald. Indien
BMD meer dan 5% afname of de botturnover nam dat, dan werd ZOL toediening
herhaald.
23. Treatment with zoledronic acid subsequent to treatment with
denosumab - #LB-1169 Solling et al.
• Resultaten: 12 maanden data (studie is nog lopend)
– In de botturnover groep 1,2,6,1 en 0 patienten voldeden aan de CTX of BMD
criteria 1,2,3,4 en 5 maanden na baseline. De overige 10 patienten werden na 6
maanden behandeld.
– In de 9-maanden groep voldeden 2 patienten aan de CTX-criteria op maand 2.
– 19 patienten (32%) voldeden aan de criteria voor re-behandeling tijdens follow up
– Na 12 maanden:
• 6M: BMD LWK -4.8 +/- 0.7% en total hip -2.6 +/- 0.5% (SS)
• 9M; BMD LWK -4.2 +/- 1.1% en total hip -3.3 +/- 0.8% (SS)
• BT: BMD LWK -4.9 +/- 1.4% en total hip -3.8 +/- 0.9% (SS)
– Mean CTX zat in postmenopausale reference range in alle groepen
• Conclusie: Eenmalig ZOL 5 mg i.v. na Dmab kan geen verlies van BMD voorkomen
25. Zoledronate for the Prevention of Bone Loss in Women
Discontinuing Denosumab Treatment. A Prospective 2-Year
Clinical Trial.
• Resultaten:
• Botmarkers:
– ZOL: in 1e jaar kleine maar significante toename botturnover, in 2e jaar stabilisatie
– Dmab: in 1e jaar geen verandering, in 2e jaar significante stijging botturnover tot 15 mnd
die daarna hoog bleef
– Botturnovermarkers waren niet geassocieerd met BMD veanderingen
• Fracturen:
– ZOL: 1 klinische vertebrale fracuut binnen 12 maanden na infusie
– Dmab: 2 patienten met multipele klinische wervelfracturen, 1 patient met morfologische
wervelfractuur.
• Conclusie: Eenmalig ZOL na Dmab kan botverlies grotendeels voorkomen
ZOL (open circles)
Dmab (closed circles)
27. Extensive Modeling-Based Bone Formation After 2 Months of
Romosozumab Treatment: Results From the FRAME Clinical
Trial - #1049 Eriksen et al.
• Vraagstelling: Romosozumab (Romo) stimuleert botformatie en remt botresorptie. De
hoogte levels van botformatiemarkers worden in de eerste 2 maanden na start gevonden.
Studies bij apen laten zien dat de meeste botformatie bij Romo modeling based is. Wat is
het effect van Romo op (re)modeling based bone formation (MBBF/RBBF) op het
oppervlak van trabeculair, endocorticaal en periosteaal bot.
• Methode:
– Frame studie: postmenopausale vrouwen van 55 jaar en ouder met osteoporose
– 2 groepen: 210 mg Romo of placebo gedurende 12 maanden, gevolgd door
denosumab voor 12 maanden
– Substudie bij patienten met beschikbare transiliacale botbiopten na 2 maanden:
MBBF en RBBF
28. Extensive Modeling-Based Bone Formation After 2 Months of
Romosozumab Treatment: Results From the FRAME Clinical
Trial - #1049 Eriksen et al.
• Resultaten:
– MBBF was toegenomen op het oppervlak van endocorticaal en trabeulaire bot, maar
niet op het oppervlak van periosteaal bot.
– Er was geen toegenomen RBBF meetbaar op het oppervlak
– De verhouding MBBF/RBBF was 33%/66% in de placebo groep versus 66%/33% in de
Romo groep
• Conclusie: Deze data laten zien dat de stimulatie van botformatie in de eerste 2
maanden na start Romo vooral het gevolg is van een toegenomen MBBF op het
endocorticale en trabeculaire oppervlak
29. Efficacy and Safety of Romosozumab vs Placebo Among Patients
With Mild to Moderate Chronic Kidney Disease (CKD) - #1085
Miller et al.
• Vraagstelling: Deze post hoc analyse van de FRAME studie bestudeert de effectiviteit
en veiligheid van romosozumab (Romo) versus placebo (Pbo) bij patienten met
verschillende nierfuncties
• Methode:
– FRAME studie: 7180 postmenopausale vrouwen met osteoporose
– 2 groepen: 210 mg Romo/maand s.c. of placebo gedurende 12 maanden
– Nierfunctie verdeeld in 3 groepen:
• Goede nierfuncite: (eGFR > 90)
• Milde nierinsufficiente (eGFR 60-89)
• Matige nierinsufficientie (eGFR 30-59)
• Ernstige nierinsufficiente (eGFR 15-29)
– Eindpunten:
• Verandering BMD LWK, TH en FN
• Incidentie nieuwe vertebrale fracturen
• Bijwerkingen
• Achteruitgang nierfunctie
32. Sclerostin expression is down-regulated in advanced
atherosclerotic plaques and is not associated with coronary artery
disease or peripheral artery disease prior to, or major
cardiovascular events in the 3-year period following, surgical
endarterectomy - #1086 Holdsworth et al.
• Resultaten:
– Baseline:
• Sclerostin was afwezig in de meeste plaques (67%)
• Er was geen relatie tussen leeftijd en sclerostine expressie
• De aanwezigheid van sclerostin was niet geassocieerd met plaque fat content,
intraplaque hemorrhage, smooth muscle cell content or collageen content
• De afwezigheid van sclerostin was geassocieerd met calcificaties of een
gevorderde plaque
• Sclerostin aanwezigheid was beperkt tot de diepere lagen van de
plaque/vaatwand
– Follow up: MACE (en coronaire en perifiere vaatziekten) waren niet geassocieerd
met de aanwezigheid van sclerostin
• Conclusie: Sclerosin wordt niet gevonden in gebieden die van belang zijn voor plaque
stabiliteit en is niet geassocieerd met de presentatie van de plaque. Ook was er geen
associatie tussen sclerostin expressie en MACE gedurende 3 jaar follow up
33. Predicting Fracture Risk During a Bisphosphonate Holiday in
the FIT Long-term Extension (FLEX) Study: Comparison of a
Custom Risk Tool vs FRAX - #1089 Black et al.
• Vraagstelling: Kun je het risico op een fractuur na het stoppen met Alendronaat
(ALN) voorspellen? -> de ontwikkeling van de FLEX risico tool
• Methode:
– FLEX is een gerandomiseerde trial voor een alendronate (ALN) drug holiday van 5
jaar na 5 jaar ALN gebruik in the FIT trial
– Tool is ontwikkeld op 408 patienten uit de FLEX studie die stopten
– Eindpunt: 1. klinische wervelfracturen, 2. niet-wervelfracturen en heupfracturen
– Onderzochte potentiele risicofactoren: leeftijd, BMD, botturnover markers (BTM),
fracturen (voor, tijdens en na de 5-jaar durende behandeling met ALN )
– Geobserveerde fracturen werden vergeleken met het voorspelde risico (in
quartielen)
– Het risicomodel wordt vergeleken met het FRAX 10 jaars risico op MOF
afgenomen op baseline
35. Compared with Daily Teriparatide, Cycles of Teriparatide and
Raloxifene Favorably Influence Hip BMD and Cortical Thickness
While Comparably Increasing Spine BMD - #LB-1167 Goel et al.
• Vraagstelling: Kan initiele stimulatie van de botformatie gevolgd door milde botresorptie, cyclisch
herhaald, de botformatie stimuleren zonder dat de botresorptie toeneemt?
• Methode:
– 6 maanden open pilot studie bij 26 postmenopausale vrouwen
– 2 groepen:
• Teriparatide (TPD) 20 microgram/dag
• Afwisselend teriparatide (TPD) 20 microgram/dag 1 maand en raloxifen (RLX) 60
mg/dag 1 maand
– Eindpunten: BMD, trabeculare bone score (TBS) en heupparameters middels QCT
• Resultaten:
– BMD LWK nam in beide groepen toe. Geen verschil tussen beide groepen
– TBS bleef in beide groepen gelijk. Geen verschil tussen beide groepen.
– De cyclische groep had een gunstiger effect op de BMD total hip en corticale dikte.
• Conclusie: Cycli of teriparatide afgewisseld met raloxifen had een beter effect op BMD total hip
en corticale dikte dan teriparatide alleen.
36. Cholinesterase Inhibitor use is Associated with Lower Fracture
Risk in Men with Dementia - #1074 Obunwale et al.
• Vraagstelling: Wat is de associatie tussen het gebruik van choline-estaraseremmers en
het optreden van fracturen?
• Methode:
– Groot nationaal cohort van ruim 360.000 mannen (veteranen, leeftijd 65-99 jaar)
met dementie maar zonder fractuur tussen 2000-2010
– Correctie voor veel confounders, oa comorbiditeit en medicatie die gepaard gaat
met een verhoogd risico op vallen/fracturen
• Resultaten:
– 20.1% kreeg een fractuur (na gemiddeld 4.6 jaar)
– 42.3% gebruikte een choline-esteraseremmer tijdens de studieperiode
– HR voor een fractuur na correctie voor confouders: 0.81; 95% CI, 0.75-0.88
– HR na correctie voor tevens competing mortality risk: 0.82; 95% CI, 0.76-0.89
• Conclusie: Het gebruik van choline-esteraseremmers is geassocieerd met een verlaagd
risico op fracturen
37. Take home messages
• Vitamine D suppletie is bij gezonde mensen van middelbare/oudere leeftijd
niet zinvol
• Calcium en vitamine D hebben niet een duidelijk effect op de vasculaire
gezondheid
• Het blijft onduidelijk wat de beste behandeling is na het stoppen met
denosumab. De meeste studies laten zien dat nabehandeling zinvol is.
• Romosozumab geeft een ontkoppeling van botresorptie en botformatie en is
ook veilig bij een verminderde nierfunctie.
• De FRAX op baseline kan voorspellen bij wie je na 5 jaar veilig met
alendroninezuur kan stoppen en bij wie niet (afkappunt 23% of meer)
• Sclerostin is niet aanwezig in atherosclerotische plaques