Unmet Needs in osteoporosis

1. Unmet Needs in
Osteoporosis
IWO, 10 mei 2017
Prof Dr Willem F Lems
Department of Rheumatology
EULAR Centre of Excellence;
VU University medical centre and Reade,
Amsterdam, the Netherlands

2. (potentiële) belangenverstrengeling
Voor bijeenkomst mogelijk relevante
relaties met bedrijven
Bedrijfsnamen
 Sponsoring of onderzoeksgeld
 Honorarium of andere (financiële)
vergoeding
 Aandeelhouder
 Andere relatie, namelijk …

EliLilly, Curaphar, Amgen, MSD,
UCB


Disclosure belangen spreker

3. Prof Dr Willem F Lems
Department of Rheumatology, EULAR Centre of Excellence;
ARC, location VU University medical centre and Reade,
Amsterdam, the Netherlands
behandeling.
Copenhagen, 23 november 2016

4. - Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- (primary) Prevention of Osteoporosis
-Epidemiology
-Diagnosis of Osteoporosis
-Non-medical treatment of osteoporotic patients
-Medical Treatment of osteoporotic treatment
a) Surgical treatment
b) Drug treatment for prevention of secondary fractures
- handeling zinnig?)
Unmet needs in Osteoporosis

5. behandeling.
Unmet needs in Osteoporosis,
Prevention of Primary Osteoporosis
Peak Bone
Mass: 60-80%
genetic factors
20-40%
modifiable
factors!
Weaver et al, Ost 2016

6. behandeling.
Unmet needs in Osteoporosis,
Prevention of Primary Osteoporosis
Peak Bone
Mass: 60-80%
genetic factors
20-40%
modifiable
factors!
Weaver et al, Ost 2016

7. behandeling.
Unmet needs in Osteoporosis,
Prevention of Primary Osteoporosis
Healthy life style:
-adequate calcium, vitamin D, diet (including protein)
-exercise
-non smoking, limited alcohol use.
What is an adequate calcium intake? Which exercises, how long?
Vitamin D? magnesium? Vitamin K?

8. Calcium en Fysieke activiteit: beide graad A. Dat is bijzonder, en dit behoort te
leiden tot “public health actions”
RCTs met BMD als eindpunt.
Bezwaar: geen data over hoeveelheid en soort calcium en fysieke activiteit die
nodig zijn.

9. behandeling.
Unmet needs in Osteoporosis,
Prevention of Primary Osteoporosis
Healthy life style:
Who is responsible?
-individual (child) and parents
-general practitioner
-endocrinologists/rheumatologists/geriatricians etc; pediatricians?
-government.
What exactly should be implemented?

10. - Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- (primary) Prevention of Osteoporosis
-Epidemiology
-Diagnosis of Osteoporosis
-Non-medical treatment of osteoporotic patients
-Medical Treatment of osteoporotic treatment
a) Surgical treatment
b) Drug treatment for prevention of secondary fractures
- handeling zinnig?)
Unmet needs in Osteoporosis

11. Archives Osteoporosis 2013

12. •
Archives Osteoporosis 2013

13. Prevalence of Osteoporosis in The Netherlands
- 2010 -
Epidemiology & economic burden of osteoporosis in the Netherlands; report IOF and
EFPIA;
Ivergård et al, Arch Osteoporos, 2013;8:146-153
~ 820.000

14. Leeftijd
aantal
vrouwen in de
populatie1
Percentage
met
osteoporose2
Punt
Prevalentie per
1000
aantal
vrouwen met
osteoporose
50-55 636.675 6,3 63,00 40.110
55-60 584.879 9,6 96,00 56.148
60-65 528.137 14,3 143,00 75.523
65-70 527.476 20,2 202 106.550
70-75 375.866 27,9 279,00 104.866
75-80 303.174 37,5 375,00 113.690
80-85 231.890 47,2 361,02 109.452
> 85 241.231 34,7 347,21 83.759
> 50 3.429.328 21,2 201,23 690.098
Leeftijd
aantal mannen
in de populatie1
Percentage
met
osteoporose2
Punt
Prevalentie per
1000
aantal
mannen met
osteoporose
50-55 643.844 2,5 25,00 16.096
55-60 585.735 3,5 35,00 20.500
60-65 525.615 5,8 58,00 30.485
65-70 519.227 7,4 74,00 38.422
70-75 353.646 7,8 78,00 27.584
75-80 257.171 10,3 103,00 26.488
80-85 163.046 16,6 166,00 27.065
> 85 112.581 21,2 212,20 23.890
> 50 3.160.865 6,3 66,61 210.530
1. Centraal Bureau voor Statistiek. Gegevens van 1 Januari 2016
2. Ivergård et al, Arch Osteoporos, 2013;8:146-153. Epidemiology & economic burden of
osteoporosis in the Netherlands
1 op de 5 vrouwen (50+) heeft osteoporose 1 op de 16 mannen (50+) heeft osteoporose
~ 900.000 osteoporose personen (50+) in NL in
2016
Per HA praktijk n=178 (136♀ en 42♂)
Prevalence of Osteoporosis in The
Netherlands
- 2016 -

15. Incidence of all 50+ fractures and osteoporosis-
related fractures, by gender and fracture type, in
2010
Lötters et al. Calc Tiss Int

16. The Osteoporosis Paradox

17. JBMR 2014

18. JBMR 2014

19. “”Each patient 50 years and over with a recent fracture should be evaluated
systematically for the risk of subsequent fractures”
• Clinical risk Factors for further fractures:
– fracture location and severity
– suboptimal pre-operative, operative and postoperative phase with
complications and suboptimal rehabilitation
– high age, low BMI, personal and family history of fracture, diseases, medications
and life style (smoking, alcohol, lack of exercise)
– NB: Clinical risk factors can be integrated in FRAX, Garvan or Qfracture
algorithms to estimate future fracture risk
• DXA of lumbar spine and hips
• Imaging of the Spine, by VFA or by conventional radiographs
• Fall risk
• Screening for underlying secondary osteoporosis or other metabolic bone
diseases
Ann Rheum Dis,
december 2016

20. VF ≥ grade 2
VF ≥ grade 1
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Minor Major Hip
Van der Velde et al., submitted
Newly diagnosed Vertebral Fracture in 50+ patients at the FLS,
presenting with a non-VF.
Vertebral
Fracture
Major fractures: hip, pelvis, distal femur, proximal tibia/humerus, multiple rib
Minor fractures: all others, except fingers and toes
No significant difference

21. Newly diagnosed Vertebral Fracture in 50+ patients at the FLS,
presenting with a non-VF, according to BMD
VF ≥ grade 2
VF ≥ grade 1
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Van der Velde et al.,
Submitted
Vertebral
Fracture
No significant difference

22. 22
Wervelfractuur: in klinische studies hoogteverlies 20% of meer.
Genant, et al., J Bone Miner Res 1993
Normaal
Graad 0
Wigvormige
fractuur
Biconcave
fractuur
Crush fractuur
Lichte fractuur
(Graad 1, ~20-25%
Matig-ernstige
fractuur
Graad 2, ~25-40%
Ernstige fractuur
Graad 3, ~40%

23. 23
VFA en CBO
• Rontgenfoto: drempelwaarde behandelingsindicatie:
25%;
- VFA: meer dan 40% hoogteverlies: behandelingsindicatie;
- VFA: 25-40% hoogteverlies: rontgenfoto maken voor
bevestiging.
- Radiologen wordt geadviseerd te rapporteren volgens
Genant-methode.

24. 24
Wervelfractuur: in klinische studies hoogteverlies 20% of meer;
in dagelijkse praktijk 25% of meer.
Genant, et al., J Bone Miner Res 1993
Normaal
Graad 0
Wigvormige
fractuur
Biconcave
fractuur
Crush fractuur
Lichte fractuur
(Graad 1, ~20-25%
Matig-ernstige
fractuur
Graad 2, ~25-40%
Ernstige fractuur
Graad 3, ~40%

26. IWO, 15 november 2017,
Utrecht

27. - Wat is hDDDiagnosis of Osteoporosis
- DXA unavailable for many patients;
- Underuse of VFA;
- Underuse of FRAX;
- No reliable methods avaliable that measure bone
strength superiorly to DXA;
- Implementation of prevention of fall events.
- Secondary Osteoporosis: in 40-50%! (after a fracture)

28. - Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- (primary) Prevention of Osteoporosis
-Epidemiology
-Diagnosis of Osteoporosis
-Non-medical treatment of osteoporotic patients
-Medical Treatment of osteoporotic treatment
a) Surgical treatment
b) Drug treatment for prevention of secondary fractures
- handeling zinnig?)
Unmet needs in Osteoporosis

29. 29
Over vitamine D (aanbevelingen CBO 2011)
• Het is wenselijk dat patiënten met osteoporose een vitamine D-supplement
van 800 IE per dag gebruiken.
• Het is wenselijk dat bewoners van verzorgings- en verpleeghuizen een
vitamine D-supplement van 800 IE per dag gebruiken.
29
Paradoxaal: hoge piekdoseringen vitamine D verhogen val- en fractuurrisico;
Vitamine D bij andere aandoeningen (COPD, artrose etc): nog niet overtuigend aangetoond

30. 30
Over calcium (aanbevelingen)
• Het is wenselijk dat patiënten met osteoporose een calciumsupplement van
500 of 1000 mg per dag gebruiken wanneer de inname van calcium met de
voeding lager is dan 1000-1200 mg per dag.
• De suppletiedosis van 1000 mg geldt vooral wanneer de patiënt helemaal
geen zuivelproducten gebruikt
30
Bolland, BMJ 2008

31. Risk Cardiovascular Event: 1.09, (95% c.i: 0.69-1.88)
11RCTs: 56.569 individuals

36. - Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- (primary) Prevention of Osteoporosis
-Epidemiology
-Diagnosis of Osteoporosis
-Non-medical treatment of osteoporotic patients
-Medical Treatment of osteoporotic treatment
a) Surgical treatment
b) Drug treatment for prevention of secondary fractures
- handeling zinnig?)
Unmet needs in Osteoporosis

37. EULAR-EFORT RECOMMENDATIONS FOR MANAGEMENT OF PATIENTS
OLDER THAN 50 YEARS WITH A FRAGILITY FRACTURE AND PREVENTION OF
SUBSEQUENT FRACTURES
• Fragility fractures should be managed in the context of a multidisciplinary
clinical system, guaranteeing adequate preoperative assessment and
preparation of patients including adequate pain and fluid management
and surgery within 48 hours
• To improve functional outcome, and to reduce length of hospital stay and
mortality, orthogeriatric co-management should be provided, especially in
elderly hip fracture patients
• Appropriate treatment of the fractures in these often elderly and multi-
morbid patients with frail bones requires a balanced approach in regard to
operative vs. non-operative treatment and the choice of the most
promising fixation device
Ann Rheum Dis 2016

38. 1-year Mortality: 35.1% (usual care)
versus 23,2% (orthogeriatric care)
( p<0.001)
Ook in komend
nummer Osteoporose
Journaal

39. “”Each patient 50 years and over with a recent fracture should be evaluated
systematically for the risk of subsequent fractures”
• Clinical risk Factors for further fractures:
– fracture location and severity
– suboptimal pre-operative, operative and postoperative phase with
complications and suboptimal rehabilitation
– high age, low BMI, personal and family history of fracture, diseases, medications
and life style (smoking, alcohol, lack of exercise)
– NB: Clinical risk factors can be integrated in FRAX, Garvan or Qfracture
algorithms to estimate future fracture risk
• DXA of lumbar spine and hips
• Imaging of the Spine, by VFA or by conventional radiographs
• Fall risk
• Screening for underlying secondary osteoporosis or other metabolic bone
diseases
Ann Rheum Dis 2016

40. - Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- (primary) Prevention of Osteoporosis
-Epidemiology
-Diagnosis of Osteoporosis
-Non-medical treatment of osteoporotic patients
-Medical Treatment of osteoporotic treatment
a) Surgical treatment
b) Drug treatment for prevention of secondary fractures
- handeling zinnig?)
Unmet needs in Osteoporosis

41. Effect van medicatie in de primaire analyses van RCTs met
fractuurpreventie als eindpunt, ALLE STUDIES 3-5 jaar!
Medicament Wervel-
fracturen
Niet wervel-
fracturen
Heupfracturen
Follow-
up
Relatief
effect
Kwaliteit
bewijs
Relatief effect Kwaliteit
bewijs
Relatief effect Kwaliteit
bewijs
Alendronaat 1-4 jaar 0.55 (0.45-0.67) Hoog 0.84 (0.74-0.94) Hoog 0.61 (0.4-0.92) Hoog
Risedronaat 2-3 jaar 0.63 (0.51-0.77) Hoog 0.80 (0.72-0.90) Hoog 0.74 (0.59-0.94) Hoog
Etidronaat 2-4 jaar 0.59 (0.36-0.96) Hoog 1.07 (0.72-1.06) Matig 1.20 (0.37-3.88) Matig
Zoledronaat 2 jaar 0.30 (0.24-0.38) Hoog 0.75 (0.64-0.87) Hoog 0.59 (0.42-0.83) Hoog
Strontiumranelaat 3 jaar 0.63 (0.56-0.71) Hoog 0.86 (0.75-0.98) Hoog Niet te bepalen
Teriparatide 1.5 jaar 0.36 (0.28-0.47) Hoog 0.62 (0.48-0.82) Hoog Niet te bepalen
Denosumab 3 jaar 0.32 (0.26-0.41) Hoog 0.80 (0.67-0.95) Hoog 0.60 (0.37-0.96) Hoog
Raloxifen 3 jaar 0.60 (0.50-0.70) Hoog 0.91 (0.79-1.06) Matig Niet te bepalen
Ibandronaat 3 jaar 0.50 (0.34-0.74) Hoog Niet te bepalen Niet te bepalen
CBO Osteoporose en Fractuurpreventie, 2011
No New Anti-osteoporotic Drugs on the market since 2011 !

42. Medicatie CBO 2011
Uitleg: toedieningswijze, frequentie, duur, voorzorgsmaatregelen, tolerantie, compliance
Voldoende calcium en vitamine D
Contra-indicatie orale bisfosfonaten. Intolerantie, non-compliance, nieuwe fractuur of bij vragen
over effect en veiligheid tijdens gestructureerde monitoring
Zoledronaat IV Strontium ranelaat PO
Raloxifeen PO
Ibandronaat PO/IV
Wervel, niet-Wervel en Heup Wervel,niet-Wervel Wervel
Fractuurpreventie in fractuurstudies volgens GRADE:
Denosumab SC
2de keuze: op basis van spectrum van fractuurpreventie, gemak, frequentie, toedieningswijze (PO, SC, IV),
duur, voorzorgsmaatregelen, patiëntkarakteristieken en voorkeur, tolerantie en compliance
Na 3de fractuur waaronder 2 wervelfracturen
Intolerantie/contra-indicaties overige medicaties
Teriparatide SC
PTH (1-84) SC
1ste keuze: alendronaat PO / risedronaat PO

43. Medicatie CBO 2011 en NHG 2012
Uitleg: toedieningswijze, frequentie, duur, voorzorgsmaatregelen, tolerantie, compliance
Voldoende calcium en vitamine D
Contra-indicatie orale bisfosfonaten. Intolerantie, non-compliance, nieuwe fractuur of bij vragen
over effect en veiligheid tijdens gestructureerde monitoring
Zoledronaat IV Strontium ranelaat PO
Raloxifeen PO
Ibandronaat PO/IV
Wervel, niet-Wervel en Heup Wervel,niet-Wervel Wervel
Fractuurpreventie in fractuurstudies volgens GRADE:
Denosumab SC
2de keuze: op basis van spectrum van fractuurpreventie, gemak, frequentie, toedieningswijze (PO, SC, IV),
duur, voorzorgsmaatregelen, patiëntkarakteristieken en voorkeur, tolerantie en compliance
Na 3de fractuur waaronder 2 wervelfracturen
Intolerantie/contra-indicaties overige medicaties
Teriparatide SC
PTH (1-84) SC
1ste keuze: alendronaat PO / risedronaat PO
NHG

44. Persistentie orale osteoporosemedicatie (12 maanden)
Osteoporos Int. 2010
%patiëntennogsteedsoptherapie
Aantal dagen na start therapie
57% van de patiënten in Nederland stopt
binnen 1 jaar met hun anti-osteoporose medicatie
Netelenbos, Geusens et al.

45. Approximately 30% of patients in NL stop taking their
OP tablets within three months after start !
Netelenbos et al. Osteoporos Int 2011; 22: 1537-1546

46. Persistentie orale osteoporosemedicatie (12 maanden)
Osteoporos Int. 2010
%patiëntennogsteedsoptherapie
Ongeveer 50% van de patiënten in Nederland stopt
binnen 1 jaar met hun anti-osteoporose medicatie
Netelenbos, Geusens et al.

47. Progressive relationship between MPR and
fracture risk reduction becomes pronounced at
compliance rates > 75%
E. S. Siris et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:1013-1022

48. JBMR 2015

49. Aantal gebruikers* van Botstructuur en botmineralisatie beïnvloedende
middelen in Nederland tussen 2010-2014 (gip databank)
*(mensen die minstens 1 keer een recept ontvingen in het kalender jaar)
0
50,000
100,000
150,000
200,000
250,000
2010 2011 2012 2013 2014
Aledronaat
Ibandronaat
Risedronaat
Bisfosfonaten
totaal
Denosumab
15%


50. Congress Highlights ASBMR 2016 Annual
Meeting
50
• BMD and bone turnover marker effects of discontinuing denosumab
RESULTS
BMD: Bone Mineral Density; CTX: collagen type 1 cross-linked C-telopeptide
Reproduced with permission from the author
[1100] Discontinuation of denosumab and associated fracture
incidence: analysis from FREEDOM and its extension
JACQUES P BROWN, LAVAL UNIVERSITY AND CHU DE QUÉBEC (CHUL) , CANADA

51. Why is fracture prevention suboptimal?
• Fear of severe side effects
• Lack of education in professionals and in the lay public
• Lack of engagement: osteoporosis is a low medical
priority
• Which professionals are in the driving position?
• Inadequate access to diagnostics such as DXA and VFA
• The treatment gap
• Low adherence and compliance to anti-osteoporotic
drugs
• Generic drugs, nocebo-effect
• Lack of focus on muscle strength and fall prevention

55. The Average Response to Risedronate 5 mg Exceeds
LSC Earlier for BTMs (3 Months) than BMD (18 Months)
Spine BMD (%  from baseline)
Time (months)
LSC
Control
Risedronate 5 mg
NTX (%  from baseline)
-75
-50
-25
0
0 6 36
LSC
Time (months)
Control
Risedronate 5 mg
LSC = least significant change.

60. • Gegeven de verre van optimale huidige behandeling van
osteoporose met bisfosfonaten in tabletvorm, zijn andere
opties te overwegen:
• Bij begin en na 3 maanden botmarkers bepalingen;
• Alendronaat drank?
• Nieuwe Geneesmiddelen? Treat to target met denosumab of
met anabole middelen (teriparatide?, romosozumab???)
Drug treatment for prevention of secondary fractures

61. - Wat is het behandeldoel?
- Hoe monitor je therapie bij osteoporose?
- (primary) Prevention of Osteoporosis
-Epidemiology
-Diagnosis of Osteoporosis
-Non-medical treatment of osteoporotic patients
-Medical Treatment of osteoporotic treatment
a) Surgical treatment
b) Drug treatment for prevention of secondary fractures
- handeling zinnig?)
Unmet needs in Osteoporosis: op vele gebieden!

62. Thank you for your attention