Osteoporose bij patienten jonger dan 50 jaar

1. Osteoporose bij patiënten
jonger dan 50 jaar
Carola Zillikens, internist-endocrinoloog
Erasmus MC
IWO
9 april 2014
mw. C. Zillikens

2. Onderwerpen
• Definitie en prevalentie osteoporose onder de 50 jaar
• Prevalentie en aard secundaire factoren
• Enkele voorbeelden en casuïstiek uit de spreekkamer
• Welke evidentie is er voor behandeling en bij welke
groepen?
• Plan van aanpak
• Samenvatting en conclusie
mw. C. Zillikens

3. Definitie osteoporose
• 20-50 jaar: niet goed gedefinieerd:
• T-score < -2.5 SD?
• Z-score < -2.0 SD?*
• Met risicofactoren (ondervoeding, eetstoornis,
hypogonadisme, gebruik corticosteroiden en eerdere
fractuur)
• Wat is afwijkend? Let op korte lengte, onderliggende
chronische (kinder)ziekten
• FRAX niet valide voor jongeren
• Relatie tussen BMD en fractuurrisico is sterk
afhankelijk van de leeftijd.
*2007 International Society for Clinical Densitometry proposes Z-score for premenopausal women
mw. C. Zillikens

4. Incidentie fracturen in jeugd
• 30% van alle meisjes en 50% van alle jongens fractuur in de
jeugd/adolescentie met piek 8-15 jaar
• Meestal traumatisch
• Niet zelden multipel
• Zijn geassocieerd met verminderde botopbouw en lagere
piekbotmassa bij gezonde personen meestal zonder
onderliggende pathologie
• Meestal niet terecht om DXA-scan te maken en secundaire
factoren uit te sluiten tenzij:
– Echt laag energetisch trauma
– > 2 facturen
– Ongewone plaatsten (zoals wervels)
– Bekend met chronische ziekte of gebruik steroiden
Ferrari SL et al, J Bone Miner Res 2006
mw. C. Zillikens

5. Risicofactoren osteoporose
• Hogere leeftijd
• Vrouwelijk geslacht
• Lage BMD
• Laag Gewicht
• Reuma
• Vallen
• Immobilisatie
• Eerdere fractuur
• Corticosteroiden
• Belaste familieanamnese: heupfractuur bij ouder
mw. C. Zillikens

6. Risicofactoren osteoporose
• Leeftijd maar ook: denk ook aan:
• Geslacht vroege menopause (nieuwe) genetische factoren
• BMD roken en alcohol hyperhomocystinemie
• Gewicht vit D en calcium tubulaire acidose
• Reuma anti-epileptica haematologische ziekten
• Vallen overige medicatie zwangerschap
• Immobilisatie antihypertensiva hyponatriemie
• Eerdere fractuur hypogonadisme bariatrische chirurgie
• Corticosteroiden anorexia nervosa Diabetes
• Familieanamnese IBD: M Crohn en CU Osteomalacie
nier- en leverziekten COPD
hypercalciurie coeliakie
mastocytose HIV
hartfalen Cystic fibrosis
mw. C. Zillikens

7. Prevalentie lage BMD bij
jongeren (T-score)
Gezond:
• Osteoporose: 0.5% vrouwen 30 – 40 jaar
• Osteopenie: bij 15 %
• Alleen een lage BMD zonder fracturen of ziekten geeft
hele lage kans op fracturen op korte termijn
Chronische ziekte:
• 15-50% osteoporose en/of fragility of wervel fracturen
bij IBD, coeliakie, cystische fibrose, Type 1 diabetes,
RA, Anorexia nervosa
Onderliggende secundaire oorzaak:
• 44-90% afhankelijk van hoe goed wordt gezocht
Ferrari SL et al, Osteoporos Int 2012
Cohen A, Shane E, Curr Osteop Rep 2008
mw. C. Zillikens

8. Algemene screening op
secundaire osteoporose
Ca en P homeostase Ca, alb, P, AF, Kreat, 25(OH)D, calciurie
Inflammatie BSE of CRP
Haematologische ziekten VBB
Leverziekten GGT, transaminsasen
Diabetes glucose, HbA1C
Hyperthyreoidie TSH
Hypogonadisme (man) Testosteron
mw. C. Zillikens

9. Aanvullend onderzoek op indicatie
Afwijkend TSH FT4
Afwijkend serum Ca PTH
Verdenking m Cushing 24 h urine cortisol, Dex screen
Verlaagd testosteron LH/FSH, SHBG, prolactine
Amenorrhoe FSH, Estradiol
Hemochromatose Ferritine
Hypofosfatasia AF,
Mastocytose Tryptase
Malabsorptie, Coeliakie Anti-endomysium, Anti TTG, calciurie
mw. C. Zillikens

10. Osteoporose bij anorexia
nervosa: complexe etiologie
• Lifetime prevalence bij de vrouw: 0.5%
• > 50% van vrouwen met AN krijgt osteoporose
• Met name ook probleem bij atleten waarbij ook vaak
eetstoornissen bestaan (15-62%)
• Toename botresoptie met afname formatie (ontkoppeling)
• Etiologische factoren:
– Ondervoeding
– Hypothalame dysfunktie: hypogonadisme
– Verminderde synthese IGF1
– Lage spiegels androgenen
– Hypercortisolisme
– Lage spiegels van Leptine en hoge spiegels Ghreline
• Screening aangeraden door NOF bij ondergewicht < 65
jaar en door Am College of Sports Med in athleten met
amenorrhoe of eetstoornis of fracturen Teng K, Cleveland J Med 2011
mw. C. Zillikens

11. Osteoporose bij anorexia
nervosa: behandelopties
• Poging tot herstel lichaamsgewicht
• Herstel vit D status en calcium intake
• Studies met hormoonsubstitutie: wisselende resultaten (of
geen effect of een stijging van de BMD van alleen de
LWK) Meta-analyse: wel verbetering BMD. Geen
fractuurdata. Alleen OAC zonder herstel van de overige
problematiek zal onvoldoende effect hebben op de
botproblematiek
• Preliminaire gegevens over behandeling met IGF 1 met of
zonder OAC en teriparatide
• Bisfosfonaten: wel verbetering van de BMD maar geen
effect op lagere aanmaak. Over algemeen terughoudend
zijn gezien fertiele fase Teng K, Cleveland J Med 2011
mw. C. Zillikens

12. Osteoporose bij IBD-COPD-RA
• Eveneens multifactorieel
• Effect inflammatie onderliggende ziekte
• Vaak gebruik corticosteroiden
• Laag lichaamsgewicht
• Malabsorptie (IBD)
• Lage fysieke activiteit
• Soms verlate puberteit en secundaire amenorrhoe
• Soms verminderde opbouw piekbotmassa met verhoogd
verlies later
Teng K, Cleveland J Med 2011
mw. C. Zillikens

13. Endocriene oorzaken osteoporose
Hyperthreoidie
M Cushing Hyperparathreoidie
Maar ook: diabetes, acromegalie, m Addison
mw. C. Zillikens

14. Osteoporose bij endocriene
ziekten
• Behandeling van de onderliggende aandoening, operatief
of medicamenteus.
• Hormonale therapie bij langdurig hypogonadisme (Turner
etc)
mw. C. Zillikens

15. Prematuur ovarieel falen (FOF/
POI) en osteoporose
• Incidentie van POI < 40 jaar: ~ 1%
40 - 45 jaar: ~ 5%
• HRT wordt sterk aangeraden ter voorkoming van hart-
en vaatziekten, osteoporose, dementie en sexuele
problematiek
• HRT wordt gezien als het simpelweg vervangen van
hormonen die normaalgesproken op deze leeftijd
zouden worden geproduceerd.
• De bevindingen van de Women’s Health Initiative study
zijn niet van toepassing op deze groep
mw. C. Zillikens

16. Is POI geassocieerd met lage BMD?
• Na menopause hoog jaarlijks verlies BMD gedurende
eerste 4 jaar, vooral in de wervels, daarna afnemend
– 2.5% eerste 2 jaar
– 1.8% jaar 3 en 4
– 1 – 1.3% daarna
• Meerdere (cross-sectionele and longitudinale) studies
hebben aangetoond dat vrouwen met vroege menopause
(< 45 jaar) een lagere BMD hebben, vooral in de jaren
na de menopause
• Maar: verschillen nemen af met de leeftijd en zijn klein of
zelfs afwezig na 65e jaar
Nordin B et al JCEM 1990, Francucci C et al Maturitas 2008, Ahlborg HG, Bone 2001
mw. C. Zillikens

17. Fractuurrisico na vroege menopause in
epidemiologische studies
• Johansson and Mellstrom (retrospectieve studie met
vragenlijsten n = 7459): Menopause < 49 vs > 49 OR
fracturen 1.59 in 6 geboorte cohorten maar grootste
risico in de jongere cohorten
• Van der Voort (cross-sectionele studie): OR voor
fracturen 1.5 voor vroege menopause (mean age 42
years)
• Rotterdam studie (prospectieve studie n= 1624) Bij
vroege menopause (< 45 jaar) 2.5 x verhoogde risico
voor incidente wervelfracturen.
Johansson C and Mellstrom D: Maturitas 1996
Van der Voort DJ et al: Osteoporos Int 2003
Van der Klift M et al: J Bone Min Res 2004
mw. C. Zillikens

18. UK Million Women Study: age-specific
incidence of hip fracture
Banks E et al
PLoS Medicine 2009
mw. C. Zillikens

19. UK MWS: Age of menopause has little, if
any, effect on hip fracture incidence
Banks E et al PLoS Medicine 2009
mw. C. Zillikens

20. Verlaagt HRT het fractuurrisico na
premature menopause?
• Geen RCTs met voldoende power
• Men neemt aan dat het effectief is omdat men dit
verwacht.
mw. C. Zillikens

21. Osteoporose bij kanker
• Effecten van chemotherapie geïnduceerd
hypogonadisme en van endocriene therapie
• Mogelijke directe toxische effecten van chemotherapie
op het bot
• Algemene effecten van ziek zijn, vermagering
• Klinische studies met anti-resorptiva tonen effect op
BMD verlies
mw. C. Zillikens

22. Premenopausale vrouwen met mammaca
en adjuvante endocriene therapie
Hadji p, et al., Eur J Cancer, 2009
mw. C. Zillikens

23. Glucocorticoïden en bot
mw. C. Zillikens

24. GIOP richtlijn reumatologie in NL
start glucocorticoiden
algemene adviezen
dosis en fracturen in anamnese
hoge dosis
(> 15 mg/d)
of
fractuur
intermediaire dosis
(7.5 – 15 mg/d)
lage dosis
< 7.5 mg/d)
postmenopauzale vrouwen
mannen ouder dan 70 jaar
premenopauzale vrouwen
mannen jonger dan 70 jaar
DXA
X-WK
hoog risicoStart bisfosfonaat
laag risico
1 – 3 jaar
Houd rekening met
specifieke omstandigheden
De Nijs RN et al, Ned Tijdschr Reum; 2002: (1): 12-19
mw. C. Zillikens

25. GIOP
• Geen studies naar effecten medicatie bij GIOP
(preventief of therapeutisch) naar fracturen bij mensen
< 50 jaar
• Double-blind double dummy studie (n= 428) met
teriparatide vs alendronaat. 18 maand met 3 jaar FU
toonde grotere stijging van BMD LS en FN in en minder
radiologische wervelfracturen in de hele groep met TPT
vs alendronaat (1.7 vs 7.7%, p = 0.007)
• Subgroep-analyse in premenopausale vrouwen (n= 67)
en mannen (n=83) toonde vergelijkbaar voordeel van
teriparatide op de BMD van de wervels.
Langdahl BL et al. Osteoporos Int 2009, 20: 2095-2104
mw. C. Zillikens

26. GIOP
• Guideline van de American College of Rheumatology
(ACR, 2010): Vermijd medicatie bij duur < 3 maanden
maar daarboven ook bij premenopausale vrouwen
advies voor bisfosfonaten of teriparatide
• IOF-ECTS werkgroep:
– bij premenopausale vrouwen en mannen < 50 jaar
met > 3 maand steroiden overweeg behandeling bij
eerdere fractuur.
– Indien geen fractuur beslissing baseren op klinisch
oordeel.
– Bij iedereen moet voorafgaand aan starten steroiden
counseling plaastvinden op risico van de
behandeling. Leefregels voor iedereen van belang.
Grossman JM et al, Arthritis Care Res 2010
Lekawasam S et al, Osteoporos Int 2012
mw. C. Zillikens

27. Osteoporose in de zwangerschap
mw. C. Zillikens

28. Vrouw 27 jaar
• Tijdens eerste zwangerschap in 2009 in zesde maand
pijn tussen schouderbladen en rug na bukken en kan na
geboorte kindje niet optillen en verzorgen
• Behalve lui oog blanco VG zonder fracturen en geen
risicofactoren voor osteoporose
Campos-Obando N et al, JCEM 2014
mw. C. Zillikens

29. Aanvullend onderzoek
X ThLWK: multipele thoracale wervelinzakkingen
Lab: geen secundaire factoren
DEXA-scan:
T-score LWK: - 5.7 SD
T-score Heuphals: - 3.9 SD
Campos-Obando N et al, JCEM 2014
mw. C. Zillikens

30. Differentiaal diagnose
• Osteoporose bij zwangerschap:
– case reports over wervelfracturen Pregnancy and
lactation-associated osteoporosis (PLO) of
“transcient osteoporosis of the hip” (TOP)
– Soms onderliggende secundaire factoren
– Vaak met spontane verbetering na de zwangerschap.
– Borstvoeding: passagiere daling BMD
wervels met 5 –10%, spontaan herstel binnen 6 - 12
maanden
• Gezien sterk verlaagde BMD bij onze patiente wellicht
genetische predispositie?
mw. C. Zillikens

31. Aanvullend genetisch en familie
onderzoek
• Geen mutatie collageen genen, Homozygote mutatie
LRP5 gen
• Moeder en broer osteoporose bij heterozygote LRP5
mutatie
• Diagnose: Osteoporosis Pseudoglioma Syndrome
(OPPG)/familial exudative vitreoretinopathy (FEV)
• Therapie: risedronaat gedurende 2.5 jaar, gestaakt een
half jaar voor planning nieuwe zwangerschap
Campos-Obando N et al, JCEM 2014
mw. C. Zillikens

32. Genetische oorzaken osteoporose
Osteogenesis imperfecta
Ehlers Danlos
Afwijkend collageen
Fracturen als kind
(‘’battered child”)
Blauwe scerae
Laxiteit huid en gewrichten
mw. C. Zillikens

33. Casus: man, 34 jaar
• Vanaf 8e jaar 13 maal fractuur, vnl armen meestal na
niet adequaat trauma
• 24e jaar na vrije val bij parachutespringen fractuur arm
en wervels
• In loop der jaren 11 cm korter geworden
• Laatste fractuur 2 jaar geleden
• Zuivel: 2 consumpties. Geen intoxicaties
• Med: geen
van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536
mw. C. Zillikens

34. Lichamelijk en aanvullend
onderzoek
• G: 85 kg, L: 1.64 m
• Geen blauwe sclerae, toegenomen thoracale kyphose
• Lab: geen afwijkingen Ca, P, kreat, vit D, testosteron.
botmarkers verhoogd AF (150 U/L, n: - 114) en
bCTX
• DXA:
T score L2-L4: -5.0 SD
T-score femoral neck: -3.1 SD
• X ThLWK: multipele visvormige wervelinzakkingen
van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536
mw. C. Zillikens

35. Stamboom
mw. C. Zillikens

36. X-exome sequencing
Frameshi)
c.235delT;
p.(Tyr79Ilefs*6)
in
exon
3
of
PLS3
(PlasBn
3)
BevesBging
met
Sanger
sequencing
in
6
aangedane
mannen
en
afwezigheid
in
1
niet
aangedane
man
mw. C. Zillikens

37. Analyse of PLS3 in 95 mannen
zonder mutaties collageen genen
• 4 additionale families met een andere
pathogene loss-of function mutatie in PLS3:
-nonsense mutation c.1471C>T in exon 13;
p.(Gln491*)
-splice site variant c.748+1G>A in intron 7
-insertion c.759_760insAAT in exon 8; p.
(Ala253_Leu254insAsn)
-frameshift variant c.1647delC in exon 15;
p.(Ser550Alafs*9)
• 5 patiënten met een c.321T>A variant in exon
4b (in dbSNP as rs140121121) (f=0.05 vs 0.01
in ESP)
van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536
mw. C. Zillikens

38. Pls3 knockdown in zebravis
cb=ceratobranchial
pq=palatoquadrate
ch=ceratohyal
m=Meckel’s cartilage
Craniofacial skeletal elements
mw. C. Zillikens

39. Associatie analyse van een SNP in PLS3 met
fracturen and BMD in cohorten van de
population-based Rotterdam Study (RS)
Gecombineerde analyse van BMD in 3 cohorten van de RS
(n~9000) toonde een kleine maar significant lagere
BMD bij heterozygote vrouwen
Dit verklaarde niet volledig het verhoogde fractuurrsisico
van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536
mw. C. Zillikens

40. Conclusie
• Mutaties in Plastine 3 gen zijn oorzaak van X-linked
osteoporose en variaties in dit gen zijn ook gerelateerd
aan osteoporose in de algemene bevolking
• Behandeling: Bisfosfonaten (pamidronaat bij de
kinderen en zoledronaat of oraal bisfosfonaat) hadden
over het algemeen goed effect of BMD en fracturen.
1 kind nieuwe fracturen
van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536
mw. C. Zillikens

41. Monogenetische vormen
osteoporose
• Osteogenesis Imperfecta (OI) I (col1A1 en col1A2)
• LRP5: homozygoot-à osteoporose pseudoglioma syndroom
(met blindheid). Heterozygoot: milder fenotype
• WNT1 mutaties (OP of OI met soms verminderd intellect)
• LGR4 (in IJsland) OP met fracturen en tevens electroliet-
stoornissen, endocrine afwijkingen (late menarche verlaagd
testosteron) en verhoogd kanker risico (huid, galwegen)
• PLS 3 mutaties: X-gebonden, vaker bij mannen
• Hypofosfatasia: mutaties in AF gen (dominant of recessief)
• > 300 genetische aandoening met osteoporose als
bijkomende manifestatie
Laine CM, Joeng KS et al N Eng J Med 2013; 368: 1809-1816
Styrkarsdottir U, Thorleifsson G, Nature 2013; 497: 517-520
van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536
mw. C. Zillikens

42. Plan van aanpak bij osteoporose
< 50 jaar
• Verricht DXA op goede indicatie: bij > 2 fracturen, bij
bekende ziekte met verhoogd risico, eetstoornissen,
malabsorptie, inflammatoire aandoeningen, osteomalacie,
hypogonadisme, endocriene ziekten, familaire osteoporose
• Indien T-score < -2.5 of Z-score < 2.0 bij onderliggende
ziekte en doorgemaakte fracturen:
– Uitsluiten beïnvloeding DXA door bv kleine lengte, m
Scheuermann bij wervelinzakkingen
– Lab onderzoek en behandeling secundaire factoren
• Substitutie vitamines (D, B12, FZ), fosfaat en of
vitamine D bij osteomalacie
• Operatie primaire hyperparathyreodie, M Cushing,
• Behandeling hyperthyreoidie, ondervoeding,
hypogonadisme
mw. C. Zillikens

43. Plan van aanpak
• Soms behandeling osteoporose bij persisteren
onderliggende factor (steroiden, genetica) of langdurig
hypogonadisme, verder botverlies, behandeling
maligniteiten met antihormonale therapie en lage T-score
(< -2.0)
mw. C. Zillikens

44. Ferrari SL et al, Osteoporos Int 2012
mw. C. Zillikens

45. Samenvatting
• Prevalentie osteoporose < 50e jaar is laag (0.5%) met bij
50%-90% secundaire factoren
• Belangrijke onderliggende aandoeningen zijn
eetstoornissen, chronische darmziekten, RA, gebruik
corticosteroïden en endocriene aandoeningen
• Monogenetische botaandoeningen komen vaker voor dan je
denkt: onderzoek de familie!
• Relatie tussen BMD en fracturen is op jonge leeftijd anders
• Er is heel weinig bewijs dat behandeling met
resorptieremmers fracturen voorkomen maar absence of
evidence is geen evidence of absence
mw. C. Zillikens

46. Samenvatting
• Bij verminderde opbouw van piekbotmassa zonder
persisterende aanwijzingen voor afwijkingen in de
botombouw kan vervolgen van de BMD een goede optie
zijn
• Een lage BMD op jonge leeftijd moet niet automatisch
leiden tot een recept maar mag in voorkomende gevallen
niet worden onthouden door gebrek aan bewijs, met name
bij doorgemaakte fracturen en onderliggende ziekten met
een nadelig effect op het bot
• Aandacht voor mogelijk teratogene effecten vrouwen in
fertiele leeftijd
mw. C. Zillikens