Downloaded 11 times
Uploaded byИрина Головач
Болезнь модифицирующая терапия остеоартрита
Остеоартрит – это заболевание суставов, вызванное клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к нарушению функции суставов. Заболевание требует индивидуального подхода в лечении, включая использование биомаркеров и целенаправленные терапии, направленные на различные аспекты патогенеза. Эффективность различных методов лечения, включая комбинированную терапию хондроитином и глюкозамином, была исследована, и результаты показывают необходимость клинического пересмотра подходов к лечению.
More Related Content
Similar to Болезнь модифицирующая терапия остеоартрита
Болезнь модифицирующая терапия остеоартрита
- 2. •Остеоартрит – этозаболевание суставов, характеризующееся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, что возникает при микро- и макроповрежении, которые активируют ненормальные адаптивные восстановительные ответа, включая провоспалительные пути иммунной системы. •Сначала происходит нарушение на молекулярном уровне (анормальный метаболизм в тканях суставов) с последующими анатомическими и физиологическими нарушениями (деградация хряща, ремоделирования кости, образование остеофитов, воспаление, потеря нормальной функции сустава), что приводит к развитию клинически выраженного заболевания.
- 3. Хондроцит Гипертрофированный хондроцит Остеобласт Остеокласт Синовиоцит Остеоцит Сосуды Хондрокласт НОРМАОСТЕОАРТРИТ Синовиальные фибробласты Остеоцит, хондробласт Инвазия сосудов “Сжатые” остеобласты
- 4. Хрящ Кость Karsdal MA, LeemingDJ, Dam EB, Henriksen K, Alexandersen P, Pastoureau P, et al. Should subchondral bone turnover be targeted when treating osteoarthritis? Osteoarthritis Cartilage 2008;16.
- 5. Хрящ Кость Синовия Связки / мышцы Хрящ Кость Синовия Связки / мышцы Метаболические факторы Механические факторы Спонтаннаяспособность к восстановлению Rheum. Clin. Immunol., 2008 Патология Доминирование симптомов
- 6. Mobasheri A., Bay-JensenA.-C., van Spil W.E. et al. Osteoarthritis Year in Review 2016: biomarkers (biochemical markers)/ Osteoarthritis Cartilage.2017; 25: 199-208. • Эпизоды воспаления синовии, в патогенезе возникновения которых главная роль принадлежит макрофагам • Ассоциация с метаболическим синдромом • В начале болезни высокий уровень ММП, что вторично разрушают хрящ. • Могут быть полезны ингибиторы ММП • Генерализованные формы ОА •Ведущая патология субхондральной кости с высоким костным оборотом •Эффект антирезорбтивной терапии • Генерализованные формы ОА • Нарушение функции хондроцитов со снижением синтеза протеогликанов • Эффект «хондропротекторов»
- 7. Аутоиммунитет Аутовоспаление Генетические Гормональные Метаболические Механо- трансдукция Клинический диагноз Фенотипирование и рассоединение патогенетических путей Травма сустава Симптоматический остеоартритФНСВремя Karsdal M.A., et al. Osteoarthritis – a case for personalized health care? // Osteoarthritis &Cartilage. – 2014. – 22. – P.7-16
- 8. Фенотип прогрессиро- вания ОА Биомаркеры крови,мочи и синовиальной жидкости Низкоуровневый аутоиммунитет Повышение специфических аутоантител (цитруллинированному ат, ат против отдельных фрагментов коллагена I и II типов, фибулин-4) Аутовоспаление Местное и системное активности металлопротеиназ Генетический Нуклеотидный полиморфизм генов, связанных с протекцией тканей (Il-1, Wnt шлях, IL-1RN, GDF5) Нуклеотидный полиморфизм и дисрегуляция специфических костных протеинов (RANK/RANKL, Sclerostin, Cathepsin K, MMP) Гормональный Уменьшение эстрогенов, повышение тиреоидных гормонов и ПТГ Метаболичный Повышение системного уровня адипокинов Механо- трансдукция Сверхвысокий уровень хрящевых фрагментов деградации (хрящевого олигомерного белка, DCOMP, CTX-II, C2M, C2C). Повышение протеолитической активности синовиальной жидкости Субхондральный склероз и обмен (RANKL, Sclerostin, Оsteocalcin) Демографиче- ский Возраст, вероятная травма, ожирение, измененная биомеханика
- 10. Ткань / вмешательство ЛЕЧЕНИЕ 1ЛЕЧЕНИЕ 2 ЛЕЧЕНИЕ 3 КОСТЬ Низкий Высокий Низкий ХРЯЩ Высокий Средний Средний СИНОВИЯ Низкий Низкий Высокий Karsdal M.A., et al. Osteoarthritis – a case for personalized health care? // Osteoarthritis &Cartilage. – 2014. – 22. – P.7-16
- 11. • Восприятие ОАкак сложного заболевания с несколькими клиническими фенотипами, что требуют персонифицированного подхода к лечению • Использование преимущественно локальных форм лекарственных средств против системных, о чем свидетельствует увеличение числа регистрируемых препаратов для внутрисуставного введения • Прогресс в создании и использовании биомаркеров, созданных в т.ч. и для оценки эффективности терапии Karsdal M.A., Michaelis M., Ladel C. Disease-modifying treatments for osteoarthritis (DMOADs) of the knee and hip: lessons learned from failures and opportunities for the future. Osteoarthritis Cartilage. 2016; 24: 2013-2021.
- 12. • Лечить больного,а не сустав • Терапия должна быть индивидуальной – персонифицированной • Необходимо думать о коморбидности: - болезни ЖКТ - болезни ССС - болезни печени - болезни почек
- 13. Доказательная медицина (подход“лечение-неудача” в клинической практике) Лечение 1 Лечение 2 Лечение 3 Персонализированная медицина (прогнозирования в реальной жизни преимуществ доказательной медицины) Персонализированное лечение
- 14. Упражнения Да, длявсех пациентов Снижение массы тела Да, для всех пациентов Самообразование Да, для всех пациентов Биомеханические присп. В определенных случаях Топические НПВП В определенных случаях Топически капсаицин В определен. случаях В определен. случаях Нет рекомнедаций Не рассматривали Ацетаминофен В определен. случаях В определен. случаях В определен. случаях Не определено Трамадол Не определено Не рассматривали В определен. случаях В определен. случаях Пероральные НПВП В определенных случаях Дулоксетин В определен. случаях Не рассматривали Не определено Не рассматривали Опиаты Не определено В определен. случаях Не определено Не определено Глюкокортикоиды в/с В определен. случаях В определен. случаях В определен. случаях Не определено Гиалуроновая кислота в/с Не определено Нет рекомендаций Не определено Нет рекомендаций Глюкозамин / хондроитин Не определено Нет рекомендаций Нет рекомендаций Нет рекомендаций
- 15. SYSADOAs Уровень доказательств Финальные рекомендации EULAR (2003) Хондроитинсульфат и глюкозамин сульфат Наивысший уровень – 1А, наивысшая сила - А Рекомендованы для симптоматического и структурного эффекта OARSI (2007, 2008, 2010) Хондроитин сульфат Глюкозамин сульфат Глюкозамин гидрохлорид Боль ES – 0,75 Боль ES – 0,58 Боль ES – -0,02 Рекомендованы Рекомендованы Не рекомендованы ACR (2012) Хондроитин сульфат и глюкозамин Условно рекомендо- вано не использовать OARSI (2014) Хондроитин сульфат Глюкозамин Боль ES – 0,13 - 0,75 mJSW ES – 0,26-0,30 Боль ES – 0,17 - 0,47 mJSW ES – 1 год: 0,08; 3 года – 0,43 Рекомендации по изменению cимптомов: не определены Рекомендации по структурной модификации: не подходит (не уместны) ESCEO (2014) Глюкозамин сульфат Хондроитин сульфат Боль ES – 0,27; функция ES – 0,32 Боль ES - от слабой до средней Рекомендованы как основа лечения при инициальном фармакологическом менеджменте ОА
- 16. • Цель: изучитьэффективность вмешательств при первичном ОА коленного сустава с использованием дизайна мета-анализ, который оценивает относительные эффекты лечения друг против друга • Источники данных: MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Google Scholar, Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний до15 августа 2014 года, и неопубликованные данные. Всего 137 исследования, 33243 участника. • Отбор исследований: сравнение 2 или более из следующих: Bannuru R.R., Schmid Ch.H. , Kent D. M., et al. Comparative Effectiveness of Pharmacologic Interventions for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Network Meta-analysis // Ann Intern Med. 2015;162(1):46-54.
- 17. 1 • Внутрисуставной плацебобыл более эффективным, чем пероральный плацебо. 2 • Ацетаминофен был наименее эффективным и не производил клинически значимого улучшения. 3 • В порядке возрастания эффективности: ацетаминофен, в/с плацебо, целекоксиб, напроксен, ибупрофен, диклофенак, в/с ГК, в/с гиалуроновая кислота 4 • Все вмешательства, кроме ацетаминофена, показали клинически значимое улучшение от базовой боли. Bannuru R.R., Schmid Ch.H. , Kent D. M., et al. Comparative Effectiveness of Pharmacologic Interventions for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Network Meta-analysis // Ann Intern Med. 2015;162(1):46-54.
- 18. • Проанализировано 1551статей, 38 обзоров, 7 исследований, сравнивающих ацетаминофен в непрерывных режимах дозирования более двух недель с плацебо у пациентов с хронической болью различного генеза. In conclusion, there is little evidence to support the efficacy of acetaminophen treatment in patients with chronic pain conditions. В заключение, существует мало доказательств, подтверждающих эффективность лечения ацетаминофеном у пациентов с хроническими болевыми синдромами
- 19. Jordan K., ArdenN., Doherty M. et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145–1155
- 20. • 600 больныхс ОА коленных суставов: • 300 + анальгетики или НПВП + комбинации ХС и Глюкозамина • 300 - анальгетики или НПВП + комбинации ХС и Глюкозамина • Оценивались структурные изменения коленного сустава, в том числе потеря ширины суставной щели (JSW) и объем хрящей, измеренные с помощью количественной МРТ. • При приеме комбинации ХС и Глюкозамина через 24 месяца была установлена меньшая потеря объема хряща по сравнению с больными, не получавших такую комбинацию. Johanne Martel-Pelletier1, Camille Roubille1, François Abram2, Marc C Hochberg3, et al. First-line analysis of the effects of treatment on progression of structural changes in knee osteoarthritis over 24 months: data from the osteoarthritis initiative progression cohort. Ann. Rheum. Dis. 2015: 74(3): 547-556.
- 21. 0.02 -0.12 -0.15 -0.1 -0.05 0 0.05 СS/Gl + СS/Gl- JSN, мм Johanne Martel-Pelletier1, Camille Roubille1, François Abram2, Marc C Hochberg3, et al. First-line analysis of the effects of treatment on progression of structural changes in knee osteoarthritis over 24 months: data from the osteoarthritis initiative progression cohort. Ann. Rheum. Dis. 2015: 74(3): 547-556. -2.3 -3.1 -4 -3 -2 -1 0 СS/Gl + СS/Gl - Объем хряща в медиальном мыщелке -2.3 -4.3-5 -4 -3 -2 -1 0 СS/Gl + СS/Gl - Объем хряща в области плато P<0,05 P=0,061 P=0,043 Авторы пришли к выводу, что комбинации ХС и Глюкозамина обладают способностью замедлять прогрессирование ОА, то есть обладает структурно-модифицирующим эффектом, по данным qМРТ, который не определяется при рентгенографической оценке.
- 22. • Мультицентровое, IVфазы, рандомизированное, контролируемое, двойное- слепое, в параллельных группах, 6-месячное клиническое исследование эффективности и безопасности комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина по сравнению с целекоксибом у пациентов с ОА коленных суставов • 606 пациентов • 42 центра: Испания (16), Германия (8), Франция (10), Польша (8) • 1200 мг/сутки ХС + 1500 мг/сутки ГГ в сравнении с целекоксибом в дозе 200 мг/сутки • Ацетаминофен до 3 г/сутки Hochberg M.C. et al. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis . 2016 Jan;75(1):37-44.
- 23. 0 50 100 150 200 250 300 350 400 0 мес 1мес 2 мес 3 мес 6 мес GH+CS CEL Hochberg M.C. et al. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis . 2016 Jan;75(1):37-44. 0 200 400 600 800 1000 1200 0 мес 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес GH+CS CEL * * * * * * * *
- 24. • Через 6мес терапии критериям ответа на лечение по OMERACT-OARSI отвечали в группе комбинированной терапии и - в группе целекоксиба. Hochberg M.C. et al. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis . 2016 Jan;75(1):37-44.
- 25. • Рандомизированное, двойноеслепое, плацебо- контролируемое перекрестное исследование оценки эффективности применения совместно в течение 28 дней по сравнению с плацебо у 18 здоровых лиц 20-55 лет, имеющих избыточный вес (ИМТ 25- 32,5 кг/м2). • Изучали 4 плазменных воспалительных биомаркера: С-РБ, интерлейкин-6, рецепторы фактора некроза опухоли І и ІІ; воспалительный биомаркер в моче – метаболит простагландина Е2 и биомаркер оксидативного стресса в моче – F2-изопростан. Navarro S.L., White E., Kantor E.D. et al. Randomized trial of glucosamine and chondroitin supplementation on inflammation and oxidative stress biomarkers and plasma proteomics profiles in healthy humans. PLoS One. 2015; 10(2): e0117534.
- 26. Биомаркер Плацебо (n=18) Глюкозамин+ Хондроитин (n=18) Р С-РБ (мг/л) 1,17 (0,17) 0,90 (0,13) 0,048 ИЛ-6 (пг/мл) 0,89 (0,10) 0,81 (0,09) 0,27 рФНОР І (пг/мл) 871,3 (15,6) 901 (15,7) 0,17 рФНОР ІІ (пг/мл) 5558 (103) 5633 (104) 0,34 PG E2 (нг/мл креатинина) 6,15 (0,41) 5,89 (0,39) 0,60 F2-изопростан (нг/мл креатинина) 1,20 (0,08) 1,10 (0,08) 0,38 Navarro S.L., White E., Kantor E.D. et al. Randomized trial of glucosamine and chondroitin supplementation on inflammation and oxidative stress biomarkers and plasma proteomics profiles in healthy humans. PLoS One. 2015; 10(2): e0117534. 23% Глюкозамин и хондроитин могут привести к снижению системного воспаления и изменений других путей у здоровых людей с избыточным весом.
- 28.
- 29. Если раньше целилечения остеоартрита концентрировались на: •Поддержании или повышении подвижности суставов •Уменьшение болей в суставах •Уменьшение функциональных ограничений •Улучшение качества жизни
- 30. СУБХОНДРАЛЬНАЯ КОСТЬ - Ингииторыактивносты остеокастов: ингибиторы протеаз, индукторы апоптоза - Таргетное влияние на ангиогенез - модуляторы ангиогенеза ХРЯЩ - Ингибиторы протеаз: специфические ингибиторы ММП (ММП-13), ингибиторы аггреканаз (ADAMTS4, ADAMTS5); - Анаболические агенты: ростовые факторы (FGF2, FGF18), BMP-7 МЫШЦЫ - Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMs) - Агонисты β2-адренорецепторов - Рекомбинантный тиреоидный гормон СИНОВИЯ Ингибиторы синовиального воспаления: - Ингибиторы пути арахидоновой кислоты - Ингибиторы пути р38 - Ингибиторы iNOS Tonge D.P., et al. The hallmarks of osteoarthritis and the potential to develop personalised disease-modifying pharmacological therapeutics // Osteoarthritis & Cartilage. 2014;22(5): 609-621. ЖИРОВАЯ ТКАНЬ - Ингибиторы лептина(Leptin mAb) -Ингибиторы резистина - Активаторы адипонектина (рекомбинантные / миметики)
- 31. Биологический процесс Цели (эффекторы) Потенциальныелекарства Деградация хряща DDR2 активированный TGFβ Тирозинкиназа HTRA1 сериновая протеаза Ингибиторы ММП Катепсин К Ингибиторы CatK Механический, воспалительный, оксидативный стресс Канонический NF-B сигналинг Куркумин, ресвератрол, протеасомный ингибитор (бортезомид), IKKβ-ингибитор JAK/STAT сигналинг Тофацитиниб, SOCS Активные формы кислорода Антиоксиданты, iNOS ингибиторы, митохондриаль- ные ROS скавенджеры HIF-2 Антиоксиданты Врожденный иммунитет TRLs Босвеллиновая кислота; Кампферол; Кверцетин Комплемент CR2-fH Goldring M.,Berenbaum F. Emerging Targets in Osteoarthritis Therapy. Curr Opin Pharmacol. 2015; 22: 51-63.
- 32. Биологический процесс Цели (эффекторы) Потенциальные лекарства Гипертрофия хондроцитов Hedgehogсигналинг IKK ADAM10 Ингибиторы малых молекул Gli, Smo, et al Ангиогенез VEGF Бевацизумаб Субхондральная кость WNT/β-catenin Склеростин, DKK-1 Аденозиновые рецепторы A2AR антагонисты Боль Моноцитарный хемоаттрактантный белок Антагонист CCR2 рецепторов Периферический кальцитонин ген- связанный рецептор Антагонист CGRP 8-37 рецепторов Каналы ваниллоидных ионных каналов с переходным рецептором Агонист TRPV4 Аденозиновые и пуринергические рецепторы Агонист A3AR; P2X и P2Y антагонисты Goldring M.,Berenbaum F. Emerging Targets in Osteoarthritis Therapy. Curr Opin Pharmacol. 2015; 22: 51-63.
- 33. Buttgereit F., BurmesterG., Bijlsma J.W.J. Non-surgical management of knee osteoarthritis: where are we now and where do we need to go? RMD Open 2014;1:e000027. doi:10.1136/rmdopen-2014-000027
- 34. •Когда начинается OAи как мы можем определить эту временную точку? •Какие программы наиболее эффективны для обучения пациентов с целью профилактики развития ОА (снижение массы тела или упражнения); •Если обнаружен новый DMOAD, как мы должны правильно выбрать пациентов для достижения наибольших преимуществ (разные фенотипы, разные точки действия); •Если обнаружен новый DMOAD, который необходимо назначать до появления выраженных симптомов ОА, будут ли пациенты придерживаться рекомендаций, если другие профилактические меры (например, потеря веса и физические упражнения) в настоящее время плохо соблюдаются? •Когда следует рекомендовать хирургическое вмешательство? Когда качество жизни все еще хорошее или в более позднее время из-за экономических ограничений и ограниченного срока службы эндопротеза?
Editor's Notes
- #4 Потеря хряща (до обнажения кости); гипертрофические хондроциты и клонирование хондроцитов (локальное распространение); васкуляризации субхондральной кости и проникновения сосудов в кальцинированная матрицы; наличие нервных окончаний в остеофитов, мениска, задней крестообразной связки и самого синовии; измененные фенотипы остеобластов и остеокластов (хондрокластами); субхондральной кости склероз; под-минерализованных областях, как следствие к гипер-ремоделирования (тканого кости); поражения костного мозга; трабекулярная истончение; и синовиальной воспаление. Происходит потеря суставного хряща вплоть до обнажения кости. Существенно меняется фенотип клеток сустава, так появляются гипертрофированные хондроциты и происходит их клонирование; изменение фенотипа обстеобластов и остеокластов приводит к увеличению числа хондрокластов, которые вторично уничтожают хрящ. Гиперремоделирование субхондральной кости обуславлиет субхондральный склероз и образование кальцинатов. Чрезмерная васкуляризация и инвазия сосудов способствует формированию остеофитов, воспалению, прорастание сосудов в хрящ и последующее изменение фенотипа клеток.
- #5 Сустав состоит из кости, хряща и синовиальной оболочки в дополнение к связками и мениска. Каждое отделение имеет различные патологии и процессы, которые определяется различными типами клеток. Одно лечение не может быть эффективным во всех компонентах.