опросы иммуногенности и безопасности биологической терапии детально освещены в презентации

1. ВОПРОСЫ ИММУНОГЕННОСТИ И
БЕЗОПАСНОСТИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ
Научно-практическая конференция Ассоциации ревматологов Украины
«Стандартизированные подходы к диагностике и лечению ревматических
заболеваний»
Киев, 23 октября 2015 года

2.  ФНО – первая “цитокиновая мишень” для лечения ревматоидного
артрита, серонегативных спондилоартритов и ревматических
заболеваний в общем
 Лечение ингибиторами ФНО успешно проводится более чем у миллиона
пациентов с ревматоиным артритом и другими ревматическими
заболеваниями
Эффективны (в
комбинации с МТХ) у многих
пациентов с РА и СпА в
реальной клинической
практике
Контролирует симптомы
прогрессирования
деструкции суставов
независимо от исходной
тяжести поражения
суставов
Способствует достижению
ремиссии или низкой
активности
Увеличивают риск
инфекционных
осложнений, туберкулеза,
оппортунистических
инфекций
Недостаточно
эффективны у части
пациентов (“неответчики”)
Первичная
неэффективность и
ускользание эффекта
(вторичная
неэффективность)

3. • особенности патогенетических
механизмов, лежащих в основе
заболевания, в частности
незначительная роль в
реализации воспалительных
реакций ФНО;
• низкая биодоступность
препарата (имеют значение
масса тела и пол больного,
наличие специфических
антител и др.);
• высокая иммуногенность
лекарственного средства,
полностью нивелирующая его
действие;
• наличие сочетанной
патологии.
• Конечная точка достигнута (т.е.
заболевание становится
контролируемым), однако при
этом возникают побочные
эффекты, требующие отмены
препарата, либо наблюдается
повышение активности
заболевания,
обусловливающее
необходимость увеличения
дозы лекарственного
средства.

4. Нейтрализующие антитела
Тропны к Fab рецепторам
Ненейтрализующие антитела
Тропны к любым рецепторам
Fab
Fс
Связываются с
«активными»
фрагментами
молекул и
блокируют
взаимодействие
препарата с
мишенью
Образуют
иммунные
комплексы с
препаратом
Усиливают клиренс
препарата, путём
захвата иммунных
комплексов
структурами
ретикуло-
эндотелиальной
системы
Адаптировано из Krieckaert L, et al. Curr Opin Rheumatol 2012, 24:306–311

5. Биоактивный
ФНО
Блокированный
ФНО
-ximab
-zumab
-umab
-cept
-cept
-umab
-ximab
-zumab
Идиотип
Мышиный Fabs
Ненейтрализирующие
антитела
Нейтрализирующие
антитела
Биоактивный
ФНО

6. Моноклональные
антитела к ФНО
 Инфликсимаб
 Адалимумаб
 Голимумаб
 Цертолизумаб пегол*
Maneiro JR, et al. JAMA Intern. Med. 2013; 1-13
* - в Украине не зарегистрирован
** - частота образования антител к этанерцепту низка, антитела не нейтрализующие
ФНО, фактор некроза опухоли
 Этанерцепт**
 Ритуксимаб
 Тоцилизумаб
 Абатацепт*

7. IFX1 ETA2 ADA3 CZP4 GOL5
RA 8% 6% 5.5% 7.7% 5%
AS - 2% 8.3% - 5%
PsA 15% 7.5% 10% - 5%
Образование антител при биологической терапии – известный
факт
NB: Поскольку анализ на иммуногенность является специфичным для
каждого продукта, некорректно напрямую сравнивать между собой уровни
антител
eMC website: www.medicines.org.uk/emc/ Accessed 02/11/11
1.Remicade SPC
2.Enbrel SPC
3.Humira SPC
4.Cimzia SPC
5.Simponi SPC
7ABTA 2015 | Company Confidential
© 2015

9. Hetland ML et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with
rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of
clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry. Arthritis & Rheumatism 2010;62(1):22–32
ABTA 2015 | Company Confidential © 2015
ДАТСКИЙ РЕГИСТР БИОЛОГИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ
2326 пациентов с РА на
биологической терапии
8 лет наблюдения
Первое исследование, напрямую
сравнивающиее результаты терапии
Показана значительная разница в
частоты ремиссии и ответа на
терапию между разными анти-ФНО
препаратами
Отсутствие ответа на терапию по
критериям EULAR через 6 и 12
месяцев было зафиксировано у 29 и
21% пациентов, получавших
инфликсимаб, и у 15 и 12%,
получавших адалимумаб.

10. 10
Kreickart et al. A&R , v64, No. 12, Dec 2012, pp 3850–3855
Не обнаружено статистически значимой разницы по исходам между
пациентами, принимашими адалимумаб и этанерцепт (P=0.42).
ABTA 2015 | Company Confidential
© 2015

11. 0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 20 25 30 40 50
Свободный
инфлксимаб(g/mL)
10ханти-инфликсимаб
(UA/mL)
Время от начала терапии (недели)
Инфликсимаб
Анти-инфликсимаб
DAS28
Все терапевтические протеины являются
потенциально иммуногенными
Появление антител против биологических препаратов приводит к
недостаточной эффективности терапии
Низкий уровень биологических препаратов в крови коррелирует с низкой
эффективностью терапии биологическими препаратами
Guidelines on the Clinical Investigations of the Pharmacokinetics of the Therapeutic Proteins of 31 July 2007

12. 12
JAMA.2011 Apr 13;305(14):1460-8

13. Проспективное исследование: 272 пациента с РА, получавших
адалимумаб; 3 года наблюдения
У 28% пациентов были обнаружены AAA. У 18% в первые 28
терапии.
У AAA-положительных (AAA+) пациентов была обнаружена более
низкая концентрация адалимумаба в сыворотке крови, чем у AAA-
отрицательных (AAA-) пациентов .
AAA+ пациенты реже достигали низкой активности заболевания
(DAS28<3.2) и/или клинической ремиссии (DAS28<2.6) в сравнении
с AAA-отрицательными (AAA-) пациентами.
AAA+ пациенты чаще выбывали из исследования по причине
неэффективности терапии.
1. Bartelds GM, et al. ARD. 2010;69:817–821.
2. Korswagen. Arth Rheum. 2011;63:877–883.
3. Van Schouwenburg, et al. ARD. 2013;72:104–109. 4. ARD. 2013;72:1680–1686.
13ABTA 2015 | Company Confidential
© 2015

14.  У пациентов с отрицательными антителами к препарату был более высокий шанс
положительного ответа на лечение и более высокая концентрация адалимумаба
 Тем не менее, у пациентов с ААА+ также был достигнут положительный клинический
ответ
N=272
Medianadalimumab
сoncentration,mg/L
0
10
12
2
480
4
6
84 150
Weeks
12 24 96 108726036 156144120
6
14
Without AAA
AAA titre 13-100 AU/mL
AAA titre >100 AU/mL
Proportionofpatients
Достижение минимальной
активности (DAS28 <3.2)
No. at risk
Without ADA
ADA 13-100 AU/ml
ADA >100 AU/ml
0
0.6
0.2
0
0.4
0.8
50 100 150
Week
No. of patients
Without ADA
ADA 13-100 AU/ml
ADA >100 AU/ml
0
196
45
31
4
187
43
31
16
177
42
28
28
164
37
27
40
145
34
22
52
139
34
19
78
131
28
16
104
118
24
14
130
107
19
11
156
93
17
8
196
45
31
151
36
23
135
27
16
118
19
10
Weeks
AAA titre 13-100 AU/mL
Without AAA
AAA titre >100 AU/mL
Bartelds GM, et al. JAMA. 2011;305:1460–1468.
Высокий титр ААА
коррелирует со слабым
клиническим ответом
14

15.  Среди амбулаторных пациентов с РА,
получавших адалимумаб в течение 3-х
лет, развитие антител к препарату
ассоциировалось с низкой концентрацией
адалимумаба и более низкой
вероятностью достижения низкой
активности болезни или клинической
ремиссии.

16. 196 AAA- (72% от общего пула) 76 AAA+ (28% от общего пула)
28 – неэффективный АДА
(14% AAA-)
29 - неэффективный АДА
(38% AAA+)
из которых из которых
3 года наблюдения
Bartelds et al., JAMA, 2011; 305(14): 1460-1468
16ABTA 2015 | Company Confidential
© 2015
272 пациента

17. 28 пациентов - AAA- 29 пациентов - AAA+
57 пациента прекратило прием АДА по причине неэффективности
3 года наблюдения
21% от общего количества пациентов
10.3% от общего кол-ва
49% от общего количества
тех, кто прекратил ADA по
причине неэффективности
10.7% от общего кол-ва
51% от общего количества
тех, кто прекратил ADA по
причине неэффективности
из которых
17
Bartelds et al., JAMA, 2011; 305(14): 1460-1468
272 пациента

19. Целью данного исследования было проверить гипотезу, будет ли
второй ингибитор ФНО эффективным при отсутствии ответа
(вызванного иммуногенностью или нет) на первый ингибитор ФНО.

20. 0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
ФНО наивные
пациенты
"Переключенные" с
антителами
"Переключенные" без
антител
DAS28(±SD)
Jamnitski A, Bartelds GM, Nurmohamed MT, et al. The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab
determines the outcome of switching to etanercept. Ann Rheum Dis 2011;70:284-288
P=0.743
P=0.001
P=0.017

21. 21ABTA 2015 | Company Confidential
© 2015
Jamnitski A, Bartelds GM, Nurmohamed MT, et al. The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab
determines the outcome of switching to etanercept. Ann Rheum Dis 2011;70:284-288
Пациенты с РА с иммуногенной реакцией против первого
блокатора ФНО имели лучший клинический ответ на последующий
блокатор ФНО по сравнению с пациентами с РА без антител (anti-
drug antibodies – ADA).
Следовательно, определение иммуногенности может быть важным
при принятии решения, в которых «переключение» пациента может
быть полезным и может быть частью персональной схемы
лечения.

22. Сравнение концентрации этанерцепта
через 3 месяца у пациентов, которые
«отреагировали» на терапию, и не
«отреагировали» (по критериям EULAR
через 6 месяцев)
Сравнение концентрации этанерцепта у
пацентов больше и меньше 3.1 мкг/мл
через 3 месяца (по критериям DAS28
через 6 месяцев)
Daien CI, et al. J Rheumatol. 2012;39:1533–1538.
p=0.02
0
2
ETN ≥ 3.1
4
6
ETN < 3.1DAS28at6months
p=0.03
0
2
NR at 6 months
4
8
6
R at 6 months
ETNat3months(µg/ml)
NR = Non Responder R= Responder
22
Низкая концентрация этанерцепта является причиной неэффективности
этанерцепта. Таким пациентам необходимо увеличивать дозировку или
переключать на другой препарат.

23. Основной вопрос:
вовлечен ли
в патологический
процесс ФНО?
Скорее всего, по
каким-либо
(неиммунологиче-
ским) причинам
снижена
биодоступность,
преодолеть
которую можно,
увеличив дозу или
кратность
введений
препарата.
Биодоступность
уменьшена из-за
иммуногенности.
Оптимальная
тактика – переход
на другой
ингибитор ФНО с
более
благоприятным
иммунологическим
профилем
Наличие
ненейтрализующих
антител либо
ложноположительный
результат ИФА.
Необходимо определить
уровень препарата и
нейтрализующих
антител.

24. Применение ингибиторов ФНО связано с формированием
антител к ним. Иммуногенность является характерным
свойством всех иммуно-биологических препаратов
Клинический ответ на биологические агенты обусловлен
комплексом различных факторов. Иммуногенность
препарата является лишь одним из множества механизмов,
снижающих эффективность лечения
Наличие антител не всегда является причиной снижения
эффективности терапии ИБП.
Концентрация ИБП в крови в большей степени коррелирует с
клинической эффективностью, чем уровень антител. Для
определения основного механизма, снижающего
эффективность биологического агента, необходимо
определять концентрации действующего вещества в плазме
крови, а так же наличие и титр антител к препаратам.

26. Наблюдение у пациентов с РА, ПсА, псориазом, болезнью Крона
Данные по инфликсимабу, адалимумабу, голизумабу, цертолизумабу
Связь между использованием метотрекстата и антителами к адалимумабу
при РА не изучена до конца
Пациенты, у которых были обнаружены антитела к препарату – исходно
имели более высокую активность заболевания
Krieckaert CL, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1914–1915.
Van Schouwenburg, et al. ARD. 2013;72:104–109; ARD. 2013;72:1680–1686.
%
Время (недели)
Средняя доза МТ(12.5–20 mg/week)
0
40
10
560
20
84 14014 28 112847043 154126
30
60
Без метотрексата50
Низкая доза МТ(5–10 mg/week)
Высокая доза МТ (≥22.5 mg/week)
26

27. 40 mg ADA +
2.5 mg MTX
40 mg ADA +
5 mg MTX
40 mg ADA +
10 mg MTX
40 mg ADA +
20 mg MTX
ITT-NRI
ITT, intent to treat; NRI, non-responder imputation
Burmester G, et al. Ann Rheum Dis 2014;18 Feb [Epub ahead of print]
100
80
60
40
20
0
Пациенты(%)
42.9 44.0
56.6
60.2
Процент пациентов, достигших уровня DAS28(CRP)< 3.2
27
Оптимальная доза метотрексата в
сочетании с адалимумабом – 10 и 20 мг

28. Средняя устойчивая
минимальная концентрация
адалимумаба колебалась в
пределах от 4.5 до 7.0 мкг/мл1
Средняя устойчивая
минимальная концентрация
адалимумаба увеличивалась
с увеличением дозы
метотрексата до 10 мг
Не было разницы между
концентрацией адалимумаба
при дозировке 10 и 20 мг
метотрексата.
Средняя устойчивая минимальная концентрация адалимумаба по данным
других исследований: 5–9 μg/mL2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
40 mg ADA + 2.5 mg MTX 40 mg ADA + 5 mg MTX
40 mg ADA + 10 mg MTX 40 mg ADA + 20 mg MTX
ADAконцентрация(мкг/мл)
Время (недели)
28
Burmester G, et al. Ann Rheum Dis 2014;18 Feb [Epub ahead of print]

29. Метотрексат снижает образование
нейтрализирующих антител к ИБП, влияет
на их клиренс
Результаты исследование CONCERTO
свидетельствовали о достоверной связи
между увеличением дозы метотрексата и
повышением доли пациентов, достигших
полного контроля заболевания.

31. • Туберкулёз (ТБ)
• Оппортунистические инфекции (ОИ)
• Лимфомы
• Немеланомный рак кожи (НМРК)
• Меланомы
 Burmester, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:517–524

32. Является фатальным
Является жизнеугрожающим
Требует неотложной госпитализации
Пролонгирует длительность пребывания в больнице
Приводит к врождённым аномалиям
Приводит к постоянной или значительной инвалидизации
Требует медицинского (в т.ч. хирургического) вмешательства
для предотвращения неблагоприятного исхода
 НЯ – нежелательное явление; СНЯ – серьёзное нежелательное явление
 U.S. Food and Drug Administration.Code of federal regulations, Title 21.
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=312.32.
Accessed 3 July 2012.

33. Сравнение нежелательных эффектов
применения 9 биологических препаратов
при любых патологических состояниях, за
исключением ВИЧ/СПИД, в том числе 5
анти-ФНО:
Адалимумаб
Голимумаб
Инфликсимаб
Этанерцепт
Цертолизумаб
Методика: >16 лет, анализ РКИ, КИ
(n=160) и ОПП (n=45) из библиотеки
Cohrane, MEDLINE и EMBASE (данные по
январь 2010)
160 РКИ с 47676 участниками и 46
расширенных исследований с 11954
участниками
 ФНО - фактор некроза опухоли; РКИ –
рандомизированное клиническое
исследование; КИ – клиническое
исследование; ОПП – открытый
период продления
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract

34. :
Ревматоидный артрит
Рак
Псориаз
Анкилозирующий спондилит
Псориатический артрит
Болезнь Крона
Неспецифический язвенный колит и др.
 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract

35. Адаптировано нами из http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract
9 био КонтрольVS 1 био КонтрольVS
1 био 1 биоVS Подгруп-
пы
Контроль/
подгруп-
пы
VS
Биопрепараты как группа сравнивались с
контрольной группой
Отдельный препарат сравнивался с
контрольной группой
Непрямые сравнения отдельных
биопрепаратов друг с другом Анализ по подгруппам

36. Общее количество НЯ (ОШ 1.28, Р=0.00013)
Частота отмены по причине НЯ (ОШ 1.47,
Р=0.012)
Частота серьёзных инфекций (ОШ 1.37,
P=0.015)
Риск реактивации ТБ (ОШ 4.68, Р=0.028)
 ОШ – отношение шансов; ТБ – туберкулёз;
НЯ – нежелательное явление
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract

37. Частота серьёзных НЯ (ОШ 1.09,
Р=0.2)
Частота лимфомы (ОШ 0.53, Р=0.27)
Частота застойной сердечной
недостаточности (ОШ 0.69, P=0.6)
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract
 ОШ – отношение шансов; ТБ – туберкулёз;
НЯ – нежелательное явление

38. Для (vs. control) достоверно
выше риск:
Частоты отмены по причине НЯ (ОШ 2.34)
Общего количества НЯ (ОШ 1.55)
Для * (vs. control)
достоверно выше риск:
Серьёзных НЯ (ОШ 1.57)
Серьёзных инфекций (ОШ 4.75)
Для * (vs. control) достоверно выше
риск:
Серьёзных инфекций (ОШ 4.05)
Для других препаратов разница была
недостоверна!
 * - в Украине не зарегистрирован;
СН – сердечная недостаточность
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract
Ввиду малого числа
случаев, сравнение по
таким показателям, как:
Реактивация ТБ
Застойная СН
Лимфома
НЕ ПРОИЗВОДИЛОСЬ

39. имел
достоверно больший риск
Серьёзных Нежелательных
Явлений, чем
(ОШ 1.63)
 ОШ – отношение шансов; ТБ – туберкулёз;
НЯ – нежелательное явление
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract

40. Применение Инфликсимаба
ассоциировалось с достоверно
большим риском отмены по причине
НЯ, чем
Адалимумаб (ОШ 2.00)
Абатацепт* (ОШ 1.92)
Этанерцепт (ОШ 1.72)
Ритуксимаб ассоциировался с
достоверно большим риском отмены
по причине НЯ, чем
Адалимумаб (ОШ 2.17)
 * - в Украине не зарегистрирован
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract

41. 127 на 1000 случаев (биологическая терапия) vs. 118 на 1000
(плацебо)
137 на 1000 случаев (биологическая терапия) vs. 98 на 1000
(плацебо)
35 на 1000 случаев (биологическая терапия) vs. 26 на 1000
(плацебо)
20 на 10 000 случаев (биологическая терапия) vs. 4 на 10 000
(плацебо)
 КИ – контролированное исследование
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract

42. Пациенты, получавшие биологические препараты в комбинации с
МТХ, имели достоверно меньший риск покинуть исследование,
по причине нежелательных явлений, чем те, кто получал другие
DMARDs
Риск выхода из исследования, по причине нежелательных явлений
у пациентов, не получавших дополнительно DMARDs,
статистически достоверно не отличался от контроля
 DMARDs – Disease Modifying Antirheumatic Drugs
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008794.pub2/abstract

43. 21
23,4
28.2
0
5
10
15
20
25
30
Анти-ФНО Другие ИБП БПВП
95% ДИ
Анти-ФНО 20,2-21,8
Другие ИБП 22,6-24,1
БПВП 24,3-32
Случаи/100пациенто-лет
N. A. Accortt et al., A retrospective database analysis describing recurrent infection risk among patients using TNF-
inhibitors, other biologic DMARDS , and non-biologic DMARDS, presented at EULAR 2014, abs FRI0257
Частота рецидивирующих инфекций

44. 95% ДИ
ETN 15–17,2
ADA 13,9–16,5
INF 16,4–19,916.1
15.2
18.1
13.5
14
14.5
15
15.5
16
16.5
17
17.5
18
18.5
ETN ADA INF
Частота рецидивирующих инфекций
N. A. Accortt et al., A retrospective database analysis describing recurrent infection risk among patients using TNF-
inhibitors, other biologic DMARDS , and non-biologic DMARDS, presented at EULAR 2014, abs FRI0257
Случаи/100пациенто-лет

45. 0
2
4
6
8
До 31.08.2002
(N=2,468)
До 15.04.2005
(N=10,050)
До 15.04.2007
(N=12,345)
До 15.04.2010
(N=14,109)
Частота тяжелых инфекций в клинических исследованиях
у пациентов с тяжелым и среднетяжелым РА при применении ADA 1,2,3
1. Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1863-1869
2. Schiff MH, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:889-894
3. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis 2012. Jul 6 [Epub]
Данные получены
в рамках
71 клинического
исследования
адалимумаба
(учитывались
рандомизированные,
контролируемые,
открытые и
расширенные
исследования)
Экспозиция
Случаи/100пациенто-лет
4,870
пациенто-лет
12,506
пациенто-лет
18,284
пациенто-лет
23,943
пациенто-лет

46. 176
383
114
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
ADA IFX ETN
Достоверной
разницы в частоте
возникновения
активного ТБ при
применении
различных
блокаторов ФНО не
отмечалось
Gomez-Reino et al. A&R 2007;57:756-761
Случаи активного туберкулеза / 100,000
пациентов
(регистр BIOBADASER, Испания; n=5198

47. 191
278
233
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
ADA IFX ETN
* После внедрения скрининга на латентный ТБ
Адаптировано из Favalli et al, Autoimmunity Reviews, Jan 2009, vol. 8, no. 3, p. 266-273
Заболеваемость
активной ТБ-
инфекцией была
одинаковой для
всех 3-х анти-ФНО
препаратов*
Случаи активного туберкулеза / 100,000 пациентов
(регистр LORHEN, Италия; n=1064)

48. Пациенты, короткое время принимающие биологическую
терапию*:
вероятно БУДУТ несколько более подвержены риску
серьёзных инфекций и туберкулёза
вероятно БУДУТ несколько чаще испытывать
нежелательные явления
вероятно НЕ БУДУТ подвержены большему риску других
серьёзных НЯ (кроме серьёзных инфекций), риску
развития рака и застойной сердечной недостаточности
 * - по сравнению с принимающими плацебо