Downloaded 44 times
Uploaded byИрина Головач
Пути снижения гастроинтестинального риска при лечении НПВС
Документ обсуждает использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и их влияние на желудочно-кишечный тракт, включая риски осложнений и побочных эффектов. Сравниваются различные классы НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с акцентом на кардиоваскулярные последствия и эффективность гастропротекторов. В тексте приведены данные из клинических исследований, демонстрирующие частоту осложнений и их связь с применением НПВП.
More Related Content
Similar to Пути снижения гастроинтестинального риска при лечении НПВС
Пути снижения гастроинтестинального риска при лечении НПВС
- 2. …Что вам нужно? –Ну, что мне нужно?.. Ну, лекарства какие-нибудь. – Какие? – А какие у Вас есть? – А какие Вам нужно? – Ну... пирамидон. – Сколько? – Да что пирамидон! Ну, что Вы, в самом деле? Мне нужно... Ой... Ну, что пирамидон... Ну, пирамидон тоже... Ой... М.М. Жванецкий. На складе
- 3. Арахидоновая кислота ЦОГ-1 “конститу- тивная” ЦОГ-2 “индуцибель- ная” Простагландины ПростагландиныТромбоксан ТромбоцитыСлизистаяоболочка ЖКТ ГемостазГИ протекция Боль, воспаление, лихорадка Vane J. et al. Inflamm. Res., 1995; 44(1): 1-10 Регуляция физиологических процессов
- 5.
- 7. Желудочно-кишечные диспепсия язвы кровотечение/перфорация Кардио-ренальные артериальная гипертензия периферические отеки Тромбоцитарные нарушение агрегации повышение риска кровотечения Печеночные повреждение печеночных клеток Почечные Снижение клубочковой фильтрации интерстициальный нефрит
- 8. ЖКТ (кровотечения, перфорации, язвы)– 0,5-1,0 на 100 пациенто/лет Сердечно-сосудистые (инфаркт миокарда, инсульт, коронарная смерть) 1,0-1,5 на 100 пациенто/лет
- 9. Эндотелиоциты Тромбоциты Patrignani Р. ссоавт., 2011
- 10. Стенка сосуда Стенка сосуда Стенкасосуда Тромбоцит Активация тромбоцитов Активация тромбоцитов СОХ-2 ВОСПАЛЕНИЕ СОХ-2 Воспаление КОКСИБ Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006 Jan;116(1):4-15.
- 11. Проспективное, двойное слепоеисследование кардиоваскулярной безопасности напроксена (500 мг) и рофекоксиба (50 мг) при ревматоидном артрите в течение 9 мес Bombardier C. et al. Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis // N Engl J Med 2000; 343:1520-1528
- 12. -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Образованиедиеновых конъюгатов(%образований впромежуткахвремени) Рофекоксиб Эторикоксиб Целекоксиб Валдекоксиб Мелоксикам Диклофенак Напроксен Ибупрофен В отличие отдругих ЦОГ-2 селективные НПВП, рофекоксиб и эторикоксиб повышают маркеры окисления ЛПНП Потенциальный вклад в нестабильность атеросклеротической бляшки, повышает риск кардиоваскулярных / тромботических событий * * * - P<0,01 Walter MF, Jacob RF, Day CA, et al. Sulfone COX-2 inhibitors increase susceptibility of human LDL and plasma to oxidative modification: comparison to sulfonamide COX-2 inhibitors and NSAIDs. Atherosclerosis. 2004;177:235–43.
- 14. Эндогенные факторы индукции Экзогенные факторы индукции • Ингибирование простагландинов • Разобщениеокислительного фосфорилирования • Снижение синтеза глутатиона • Образование кислородных радикалов • Активация нейтрофилов • Медиаторы воспаления • Стимуляция апоптоза • Дефицит NО • Желчь • Микрофлора • Гидролити- ческие и протеолити- ческие ферменты • Снижение протективных свойств пристеночной слизи • Изменение поверхностного натяжения клеток слизистой оболочки ЖКТ
- 17. ГРУППА НПВП ПРЕИМУЩЕСТВАНЕДОСТАТКИ НЕСЕЛЕКТИВ- НЫЕ НПВП Быстрый аналгетический эффект Относительно низкий риск СС осложнений Относительно низкая стоимость Високая частота осложнений со стороны ЖКТ: органических и функциональных нарушений Существенное возростание риска при удлинении длительности приема и увеличении дозы Снижение антитромботического эффекта низких доз аспирина ЦОГ-2 СЕЛЕКТИВНЫЕ НПВП (КОКСИБЫ) Низкая частота осложнений со стороны ЖКТ Хороший противовоспалительный потенциал Не снижает антитромботический эффект низких доз аспирина Стойкая ассоциация с риском тяжелых СС осложнений Более высокий риск дестабилизации артериальной гипертензии Более высокая стоимость
- 18. 0 1 2 3 4 5 Популяция НПВП Эндоскопические язвы: около15% 0 1 2 3 4 5 Популяция НПВП ЖК-кровотечения: 0.5-1.0% 0 1 2 3 4 5 Популяция НПВП Летальные исходы: в 2 раза чаще Thomsen RW, Riis A, Munk EM, Nørgaard M, Christensen S, Sørensen HT. Am J Gastroenterol. 2006; 101:2704-2710.
- 19. 0 50 100 150 200 250 300 350 400 2025 эпизодов кровотечений 783 перфораций 263(13%) 298 (38%) Гибель пациентов от осложнений НПВП- гастропатий (Дания, 1991-2003 гг.) Thomsen RW, Riis A, Christensen S, McLaughlin JK, Sørensen HT. Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006 : 15;24(10):1431-1438. Thomsen RW, Riis A, Munk EM, Nørgaard M, Christensen S, Sørensen HT. 30-day mortality after peptic ulcer perforation among users of newer selective COX-2 inhibitors and traditional NSAIDs: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2006; 101(12):2704-2710.
- 20. Диспепсия (30-35%) Самая частаяпричина прерывания лечения Не коррелирует с риском серьезных осложнений Эндоскопические язвы (10-15%) Обычно бессимптомные Плохо коррелируют с риском кровотечений Кровотечения / перфорации (2-5%) Самая частая причина госпитализаций Половина тяжелых гастродуоденальных осложнений в популяции Ассоциируются с факторами риска
- 21. Для НПВП-индуцированныхгастропатий типично развитие эрозий (часто множественных) или язв, локализованных в антральном отделе желудка. Язвы ДПК встречаются существенно реже (соотношение примерно 1:4). НПВП-индуцированные язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие; множественные язвы, вопреки существующему мнению, встречаются относительно редко. При НПВП-индуцированных гастропатиях язвы и множественные эрозии могут определяться на фоне минимально выраженных изменений слизистой оболочки Считается, что при НПВП-индуцированных язвах часто отсутствует субъективная симптоматика (т.н. «немые» язвы). НПВП-индуцированные гастропатии возникают на ранних сроках от начала приема лекарственных средств (1-3 месяца). Риск развития данной патологии у больных, благополучно перенесших первые месяцы приема НПВП, может оцениваться как относительно низкий. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированная патология верхних отделов ЖКТ: современные аспекты проблемы.
- 22. Высокий риск: 1. Язвенныйанамнез 2. Множественные (≥2) факторы риска Умеренный риск: 1. Возраст > 65 лет 2. Прием высоких доз НПВП 3. Неосложненная язва в анамнезе 4, Сопутствующий прием аспирина, ГК, антикоагулянтов Низкий риск: 1. Отсутствие факторов риска Lanza FL, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:728-38.
- 23. ФАКТОР RR/OR Возраст >60 лет 3,1-8,9 Мужской пол 1,7-2,0 Язвенный анамнез 2,5-9,5 Анамнез язвенных осложнений 6,7-13,5 Курение 1,5 Употребление алкоголя 1,8-5,0 Прием глюкокортикоидов 2,2-4,4 Прием антикоагулянтов 6,4-16,0 Прием аспирина 3,6 Одновременный прием ≥ 2 НПВП До 23,3 Garcia Rodriguez LA, Jick H. Lancet 1994;343(8900):769-772. Hansen JM, Hallas J, Lauritsen JM, Bytzer P. Scand J Gastroenterol 1996;31(2):126-130. McCarthy D. Am J Med 1998;105(5A):3S-9S.
- 24. 0 5 10 15 Ацеклофенак Диклофенак Ибупрофен Напроксен Лорноксикам Кетопрофен Индометацин Пироксикам Нифлумова кислота Флурбипрофен Кеторолак 2.6 3.1 4.1 7.37.7 8.6 9 12.6 13 13.8 14.4 Относительный риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, % A Lanas, et al. and on behalf of the Investigators of the Asociacion Espanola de Gastroenterologia (AEG). Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55;1731-1738;
- 25. 0 5 10 15 Ибупрофен Диклофенак Дифлунизал Фенопрофен АСК Сулиндак Напроксен Индометацин Пироксикам Кетопрофен 1 2.3 3.5 3.5 4.8 6 78 9 10.3 Относительный риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, (M±m) Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Epidemiology. 2001 Sep. Vol. 12 (5). Р. 570–576. 11 8 2 2 6 5 10 11 10 7 Число работ для мета-анализа
- 26. Препарат Число больных Частотапатологии ЖКТ (% от общего количества больных) Единичные эрозии Множественные эрозии + язвы Неселективные НПВП Диклофенак 3088 13,6 17,5 Индометацин 401 14,5 17,7 Пироксикам 199 13,1 19,1 Ибупрофен 120 21,7 19,2 Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Нимесулид 263 1,0 9,9 Мелоксикам 213 13,5 11,3 1. Каратеев А.Е. Нимесулид: достоинства превышают недостатки // Трудный пациент. 2012. № 4. С. 42–49. 2. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А. и др. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном использовании Нимесулида в реальной клинической практике // РМЖ. 2009. № 21. С. 1466-1472.
- 27. 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% Мелоксикам (n=425) Диклофенак(n=2428) 6,2 11,9 24,5 40,1 Без язвенного анамнеза С язвенным анамнезом Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2. Научн. Практ. Ревматол., 2005, 2, 77-81
- 28. Кислота, пепсин, БЛОКАДА ЦОГ-2: замедление рубцевания язвы БЛОКАДАЦОГ-1: снижение синтеза «цитопротек- тивных» ПГ Ангиогенеза Адгезии нейтрофилов
- 29. Применение НПВП, не снижающих защитныйпотенциал СО или повышающих ее устойчивость к действия кислоты Снижение повреждающего эффекта внешних факторов
- 30. Группа Механизм гастропротекции Достоинства Недостатки Селективные ЦОГ-2 ингибиторы Отсутствиевлияния на ЦОГ-1, не подавляет синтез ПГ в СО желудка (целекоксиб, эторикоксиб) Достоверное снижение частоты ЖК осложнений Не полностью предотвращает риск ЖК осложнений. Повышает риск кардиоваскуляр- ных осложнений Комбинация НПВП + мизопростол Мизопростол – гастропротектор, аналог ПГ Достоверное снижение частоты ЖК осложнений Плохая переносимость (диареи) Комбинация НПВП + ИПП ИПП – антисекреторное средство, гастропротектор Достоверное снижение частоты ЖК осложнений Не снижает риск развития НПВП- энтеропатии. Побочные эффекты, связанные с ИПП
- 31. В сравнении снеселективными (традиционными) НПВП, использование селективных НПВП позволяет достичь снижения Dubois R., Melmed G., Henning J., Lane L. Guidelines for the appropriate use of non-steroidal anti- inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 197-208.
- 32. 0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 ЖК осложнения в целом Кровотечения, перфорации 0.67 0.26 1.1 0.26 ЧастотаЖК-осложнений в подгруппе пациентов, которые не получали аспирин и ИПП (n=15492) Эторикоксиб Диклофенак Программа MEDAL: 3 РКД (2002-2006 гг.), 46 стран, 34701 больных ОА (72%) и РА (28%). Прием эторикоксиба 60 и 90 мг/сут vs. диклофенак 150 мг/сут. Laine L., Curtis S., Cryer B., et al. Lancet, 2007, 369, 465-473 %
- 33. Группа Механизм гастропротекции Достоинства Недостатки Комбинация НПВП+ Н2- гистамино- блокаторы Фамотидин – антисекреторное средство, гастропротектор Достоверное снижение частоты ЖК осложнений Не снижает риск развития НПВП- энтеропатии. Уступает по безопасности НПВП + ИПП ЦОГ-2/ЛОГ-2 ингибиторы (ликофенол) Снижение синтеза лейкотриенов в СО Снижение частоты ЖК осложнений; базисное действие при ОА Недостаточно изучены CINOD - доноры NO (напроксиноид) Содержат NO-группу, гастропротекция Снижение частоты ЖК и КВ осложнений Гастропротектор- ный эффект не доказан Амтолметин гуацил Комплекс гастропротективных свойств, повышают концентрация NO в СО Достоверное снижение частоты ЖК осложнений Недостаточное число крупных РКИ по безопасности
- 34. 0 1 23 4 5 6 Только НПВП НПВП + Н2 блокаторы НПВП + ИПП НПВП + нитраты 5.6 0.65 0.33 0.48 Риск развития ЖК кровотечений 2777 больных с ЖКТ-кровотечением, 5532 контроль Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT.,et al.Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. Am J Gastroenterol. 2007;102(3):507-15.
- 35. 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% Напроксен 1000 мг/сут Напроксиноид 1500 мг/сут Плацебо 13.70% 9.70% 0% Количествоязв верхних отделов ЖКТ при 6-месячном исследовании пациентов с ОА (n=970) Lohmander LS, McKeith D, Svensson O, et al. A randomised, placebo controlled, comparative trial of the gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005, 64:449- 456. Р=0,07
- 38. Снижение желудочной секреции Продукция бикарбонатови слизи Расширение сосудов, улучшение кровотока, замедление агрегации тромбоцитов Подавление хемотаксиса нейтрофилов Подавление образования супероксидных анионов Lanas A. Role of nitric oxide in the gastrointestinal tract. Arthritis Research & Therapy 2008, 10 (Suppl 2):S4 (doi:10.1186/ar2465)
- 39. Эндотелиальная NO-синтетаза (eNOS) Нейрональная NO-синтетаза (nNOS) Индуцибельная NO-синтетаза (iNOS) Локализация Эндотелий сосудистой сети Энтеральная нервнаясистема (эпителиальные клетки, нейроны) Макрофаги и нейтрофилы, потенциальными индукторами также могут быть эпителиальные клетки и нейроны Условия синтеза Конститутивная изоформа Конститутивная изоформа Индуцибельная изоформа Продукция NO Малые физиологические концентрации NO, обеспечение репаративных процессов в СО желудка Малые физиологические концентрации NO. Источник NO – стимулятора образования слизи Высокие «токсические» концентрации – увеличение продукции свободных радикалов
- 40. 0 10 20 30 40 50 60 Контроль АМГ Толметин CoruzziG., Coppelli G., Spaggiari S., et al. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new nonsteroidal anti-inflammatory drug that activates inducible aastric nitric oxide svnthase. Dig Liver Dis. 2002;34(6):403-10. Интенсивность полосы iNOS (иммуноблот)
- 41.
- 42. АМГ 600-1200 мг/сутна голодный желудок В течение 2 ч поддерживается высокая концентрация АМГ в СО желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишке Стимуляция капсаициновых рецепторов повышает выработку NO. Это подготавливает СО ЖКТ к снижению выработки ПГ Всасывание АМГ с последующим метаболизмом до толметина – основного метаболита с противовоспалительным действием 1 2 3 4 АМГ ТОЛМЕТИН пролекарство лекарство Стимуляция выработки NO Противоспалительное действие
- 43. 0 10 20 30 40 50 60 0 15 3045 60 75 90 105 120 EgH+/15мин Время, мин Контроль АМГ 100 мг/кг АМГ 50 мг/кг АМГ 25 мг/кг Толметин 61 мг/кг Tubaro E., Belogi L., Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetinguacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur.J.Pharmacol. 2000; 387: 233–244
- 44. 0 5 10 15 20 25 Контроль АМГ НСО3 -(мкмоль/120мин) Влияние АМГна гистамин-индуцированную секрецию бикарбоната у крыс. АМГ вводили перорально за 1ч до в/в инфузии гистамина Tubaro E., Belogi L., Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetinguacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur.J.Pharmacol. 2000; 387: 233–244 P<0,01
- 45. 0 2 4 6 8 10 Индекс эрозирования после4-дневного приема индометацина (20 мг/кг). Слизистая оболочка желудка исследовалась через 4 ч после применение АМГ Контроль АМГ 25 мг/кг АМГ 50 мг/кг АМГ 100 мг/кг Толметин 61 мг/кг Tubaro E., Belogi L., Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetinguacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur.J.Pharmacol. 2000; 387: 233–244 * *
- 46. 0% 20% 40% 60% 80% 100% Целекоксиб 400 мг АМГ 1200мг 22.30% 24.80% 77.70% 75.30% Отсутствие изменений Какие-либо изменения 180 пациентов, длительность терапии 6 мес. Эндоскопический контроль до и после терапии Jajić Z, Malaise M, Nekam K., et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2005, 23(6): 809-18.
- 47. 0 10 20 30 40 50 60 1 2 34 5 6 13 19 25 28 31 45 22 28 35 37 39 58 Кумулятивнаячастота неблагоприятных гастроинтестинальных событий,% Амтолметина гуацил Целекоксиб Кумулятивная частота гастроинтестинальных неблагоприятных событий, у пациентов с ревматоидным артритом при применении амтолметина и целекоксиба на протяжении 24 недель Z. Jajic´, M. Malaise eto., “Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis”, Clinical and Experimental Rheumatology 2005; 23: 809-818
- 48. Симптом АМГ (0 неделя) Целекоксиб (0неделя) АМГ (24 неделя) Целекоксиб (24 неделя) Изжога 3 (3,5%) 3 (3,2%) 5 (5,9%) 8 (8,4%) Эпигастральная боль 0 1 (1,0%) 4 (4,7%) 5 (5,3%) Абдоминальная боль 0 0 1 (1,2%) 4 (4,2%) Тошнота 1 (1,2%) 0 2 (2,3%) 2 (2,1%) Рвота 0 1 (1,0%) 0 1 (1,0%) Диспепсия 0 2 (2,1%) 5 (5,9%) 4 (4,2%) Метеоризм 0 1 (1,0%) 7 (8,2%) 6 (6,3%) Диарея 2 (2,3%) 0 1 (1,2%) 2 (2,1%) В общем Z. Jajic´, M. Malaise eto., “Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis”, Clinical and Experimental Rheumatology 2005; 23: 809-818
- 49. 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 18% 53% Количествобольных Амтолметина гуацил Диклофенак Частота рецидивовпептических язв в группе амтолметина в 3 раза меньше чем, в группе диклофенака* * G.Bianchi Porro eto, “Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacyl versus diclofenac in patients with rheumatoid arthritis”, Ital j gastroenterol hepatol 1999;31:378-85
- 50. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 77.7 66.4 ВАШ,мм Амтолметин гуацил Пироксикам Побочные эффекты АМГ (n=49) Пирок- сикам (n=50) Эпигастральная боль 04 Кровоточащая язва 0 1 Кишечное кровотечение 0 1 Рвота 0 1 Диарея 0 1 Тошнота 1 1 Головная боль 1 0 Всего 2 9 Montrone F. et al. Amtolmetin guacyl versus piroxicam in patients with osteoarthritis. J. Int. Med. Res. – 2000. – Vol. 28(2): 91-100.
- 51. АМТОЛМЕТИН ГУАЦИЛ ТОЛМЕТИН ЦОГ-1 +ЦОГ-2 блокада Индукция iNOS кровь желудок желудок почки тромбоцит Coruzzi G., Menozzi A., Dobrilla GNovel Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: What we have Learned from Animal Studies // Current Drug Targets - Inflammation & Allergy, 2004, 3, 43-61.
- 53.
Editor's Notes
- #7 Сциллой и Харибдой называли скалы на противоположных берегах Мессинского пролива. Сцилла была вершиной высотой до небес, всегда покрытая облаками и мраком. Посреди ее на недосягаемой высоте была пещера, в которой обитало страшное чудовище. 12 лап, 6 голов, пасти с зубами в три ряда, одним словом, то еще чудище. Эта зверюга выла страшным голосом, ловила в море всех кто попадется – от дельфинов до моряков. Разинув все пасти, разом захватывала с проходящих кораблей по шесть человек. Харибда – скала на другом берегу пролива, у которой жила злая водяная богиня, которая топила всех морских путешественников в страшных водоворотах.