1. Доктор медицинских наук,
профессор Ирина Головач
Клиническая больница «Феофания»,
г.Киев

2. 1967 г. –
этидронат
впервые
применен у
пациентки с
оссифицирующ
им миозитом
1969 г. –
этидронат
впервые
применен для
лечения
болезни
Педжета
1995 г. – начало
применения
аминобисфосфонатов –
алендронат (фосамакс)
для лечения
остеопороза
Francis MD, Valent DJ. Historical perspectives on the clinical
development of bisphosphonates in the treatment of bone diseases.
J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7:2–8.

3. 1995
Алендронат 10 мг ежедневно
1999
Ризедронат 5 мг ежедневно
Алендронат 5 мг ежедневно
2000
Алендронат 70 мг
еженедельно
2003
Ризедронат 35 мг
еженедельно
2005
Ибандронат 150 мг
ежемесячно
Алендронат/витамин D
еженедельно
2006
Ибандронат 3 мг п/к 1 раз в 3
мес
2007
Золендронат 5 мг 1 раз в год
в/в

4. Перелом
бедра
Воз-
раст
Билате-
ральность
Остеопороз Прием БФ Дл-сть
приема
Сопутствую-
щая терапия
Подвертель
ный
52 Нет
Нет,
остеопения
Алендронат 8 лет Са, вит. D
Проксималь
ный
68 Да Да Алендронат 8 лет
Эстрогены,
Са, вит. D
Проксималь
ный
67 Да
Нет,
остеопения
Алендронат 5 лет Са, вит. D
Проксималь
ный
49 Нет
Да (ГК-
индуцир.)
Алендронат 3 года
Преднизолон
Са, вит. D
Подвертель
ный
64 Нет
Да (ГК-
индуцир.)
Алендронат
4 года
Преднизолон
Са, вит. D
Odvina C.V., Zerwekh J.E., Rao D.S., Maalouf N., Gottschalk F.A., Pak C.Y. Severely suppressed bone
turnover: a potential complication of alendronate therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005.- Vol.90.
– P.1294-1301.

5. A.S.Neviaser и соавт. (2008) опубликовали серию 70 случаев возникновения
низкоэнергетических переломов, 36% из которых имели место у пациентов,
принимавших алендронат в среднем 6,9 года (Neviaser A.S., Lane J.M.,
Lenart B.A., Edobor-Osula F., Lorich D.G. Low-energy femoral shaft fractures
associated with alendronate use // J. Orthop. Trauma. – 2008. – Vol. 22(5). –
P.346-350)
J.Bilezikian и соавт. (2009) сообщили о возникновении подвертельных
переломов в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании
ризедроната III фазы при постменопаузальном остеопорозе у 15000
женщин. В ходе испытания до 3-х лет средняя частота возникновения
подвертельных переломов составляла 0,14% при приеме 2,5 мг
ризендроната в день (n=4998); 0,13% при приеме 5 мг ризендроната
(n=5395); 0,17% – в группе плацебо (Bilezikian J., Klemes A., Silverman S.,
Cosman F. Subtrochanteric fracture reports coincident with risedronate use // J.
Bone. Miner. Res. – 2009. – Vol. 24(Suppl 1).

6. По состоянию на март 2011 года,
было 55 статей, описывающих в
общей сложности 283 случаев
атипичных переломов бедренной
кости, и около 85 отдельных
описаний случаев.
Средний возраст пациентов
составил 65 лет, использование
бисфосфонатов свыше 5 лет
отмечено в 77% случаев, а
двусторонние переломы
наблюдались у 48%.
Ott S.M.What is the optimal duration of bisphosphonate therapy? // Cleveland Clinic Journal of
Medicine . -2011. - vol. 78 (9).- P. 619-630

7. Подвертельные переломы
определены как переломы,
происходящие в зоне,
расположенной дистальнее (от 2,5
см до 5 см) малого вертела.
Однако, эта анатомическая
классификация имеет несколько
вариаций.
Подвертельные переломы,
связанные с длительным приемом
бисфосфонатов, как оказалось,
характеризуются определенными
особенностями.
Европейское Медицинское Агентством по лекарственным препаратам
для человека (CHMP) приняло определение атипичных перелом бедренной
кости на основе определения Американского общества исследования
костей и минералов (ASBMR)
Image of R. Peter and B. Uebelhart
(Geneva University Hospital, Switzerland).
http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON120213

8. Основные (главные)
характеристики
Второстепенные (неглавные)
характеристики
Расположение в
субтрохантерной области
(подвертельные) или в теле
(диафизарные) бедренной
кости – дистальнее малого
вертела и проксимальнее
надмыщелка
Минимальная взаимосвязь с
травмой или отсутствие
таковой
Наличие поперечной или
короткой наклонной
ориентации перелома (30°)
Острый выступ при полном
переломе и отсутствие
дробления (неоскольчатые
переломы)
Локальные периостальные
реакции боковой коры
Взаимосвязь с утолщением
коркового слоя кости
Продромальные боли (иногда в
течение 1 месяца в паховой
области и поясничном отделе)
Билатеральность
Медленное сращение
Коморбидность (например,
ревматоидный артрит, дефицит
D-гормона, гипофосфатазия, др.)
Прием препаратов, включая
бисфосфонаты и другие
антирезорбтивные средства,
глюкокортикоиды, ингибиторы
протонной помпы
http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON120213

9. Bridget M. Kuehn. Studies Probe Possible Link Between Bisphosphonates and Femoral Fractures //
JAMA. 2010;303(18):1795-1796.
Прием БФ 7 лет
Минимальная
травма
Поперечная
линия перелома
Неоскольчатый
Утолщение
коркового слоя
Боли в анамнезе
Травма в анамнезе
Косая линия
перелома
Оскольчатый
Истончение
коркового слоя
Наличие
локальной
периостальной
реакции

10. Рентгенологические признаки
атипичных переломов:
потеря рентгенологической прозрачности
и нарушение структуры латеральной
части кортикального слоя кости;
появление «шпоры, спикулы»;
поперечная или слегка скошенная
плоскость излома;
возможное появление горизонтальной
рентгенпрозрачной линии в центре утол-
щения незадолго до разъединения
фрагментов или неполного перелома.
Bush L.A., Chew F.S. Subtrochanteric Femoral Insufficiency Fracture in Woman on Bisphosphonate
Therapy for Glucocorticoid-Induced Osteoporosis // Radiology Case Reports. – 2009. – Vol.4 (1). – P.35-39.

11. Bush L.A., Chew F.S. Subtrochanteric femoral
insufficiency fracture in woman on
bisphosphonate therapy for glucocorticoid-
induced osteoporosis. Radiology case reports
[online] 2009; 4:261.

12. 77-летняя женщина, которая
проходит долгосрочную
терапию бисфосфонатами,
отметила боли в правом бедре
и паховой области в течение 2-3
недель.
На передне-задней
рентгенограмме правого
тазобедренного сустава и
проксимального отдела
бедренной кости выявлено
горизонтальный линейный
просвет в небольшом холме или
горбе утолщение коры диафиза.
Rogers L.F., Taljanovic M. FDA statement on relationship between
bisphosphonate use and atypical subtrochanteric and femoral shaft
fractures: a considered opinion // Am J Roentgenol. – 2010. -195(3):
563-566.

13. Линейное просветление
перпендикулярно
длинной оси коры, но
не проходит через
всю ширину коры
Rogers L.F., Taljanovic M. FDA statement on relationship between bisphosphonate use and atypical
subtrochanteric and femoral shaft fractures: a considered opinion // Am J Roentgenol. – 2010. -195(3):
563-566.

14. Kwek EB, Goh SK, Koh JS et al. An emerging pattern of subtrochanteric stress fractures: a long-term
complication of alendronate therapy? Injury . - 2008; 39: 224–231.

15. Стрессовый
перелом при
чрезмерных
нагрузках
у футболистов
(http://www.learningradiolo
gy.com/caseofweek/caseoft
heweekpix2/cow172lg.jpg)
Перелом
при гипофосфатемии
(Jacobson J., Kalume-Brigido M.
Case 97: X-linked
Hypophosphatemic
Osteomalacia with Insufficiency
Fracture // Radiology.-2006.-
Vol.240:607-610)
Зоны Лоозера
при
остеомаляции
Переломы при
болезни Педжета
(Frederick R. Singer. Paget's Disease of Bone, 2005)

16. Это 85-летний пациент с 20-летней историей
ревматоидного артрита и прерывистым
приемом высоких доз глюкокортикоидов.
3 мес. назад сообщил о боли в
бедре. Пациент отрицает любые
предшествующие или текущие
приемы бисфосфонатов.
Пациент 78 лет с переломом правой шейки
бедренной кости три года назад. Сейчас
появились боли в левом бедре. На рентгено-
грамме отмечено "эллипсоидное утолщение" в
боковой коры бедренной кости. Прием
алендроната в течение 5 лет (в момент
проведения обследования).
Girgis Ch.M., Seibel M.J. Atypical femur fractures: a review of the
evidence and its implication to clinical practice // Ther Adv
Musculoskelet Dis. – 2011. - 3(6): 301–314.

17. Был выполнен вторичный анализ по
результатам 3 больших РКИ (FIT,
FLEX & HORIZON)
Пересмотрены и переоценены
записи переломов и
рентгенограммы бедренной кости
с переломами ниже малого
вертела и выше дистального
метафиза.
Оценены 284 записи переломов
бедра у 14195 женщин в этих
трайлах
В целом 12 переломов у 10
пациентов были классифициро-
ваны как переломы ниже малого
вертела и выше дистального
метафиза бедра; комбиниро-
ванный показатель составил 2,3
на 10000 пациенто-лет
В сравнении с плацебо,
относительный риск был 1,03 для
алендроната в FIT, 1,33 для
алендроната в FLEX и 1,50 для
золендроновой кислоты в
HORIZON
Возникновение подвертельных или диафизарных переломов бедра
были очень редкими, даже среди женщин, которые лечились
бисфосфонатами более 10 лет. Выявлено несущественное различие в
риске, связанном с использованием бисфосфонатов, но исследования
недостаточно для окончательных выводов

18. Исследо-
вание
Возраст Препарат Время от
набора до
перелома
Билате
раль-
ность
Сопутствующая
терапия
FIT 65 Плацебо 962 (2,6) Нет Нет
FIT 69 Алендронат 1682 (4,6) Нет Нет
FLEX 79 Алендронат 1369 (3,8) Нет АЛН 6 лет перед FLEX
FLEX 80 Алендронат 1257 (3,4) Нет АЛН 6 лет перед FLEX
FLEX 83 Алендронат 1006 (2,8) Нет АЛН 5 лет перед FLEX
HORIZON 65 Золендронат 454 (1,2) Нет Ралоксифен
HORIZON 78 Плацебо 1051 (2,9) Нет Нет
HORIZON 65 Золендронат 732 (2,0) Нет Нет
HORIZON 72 Плацебо 321 (0,9) Нет Кальцитонин
HORIZON 71 Золендронат 934 (2,6) Да ЗГТ
Black D.M., Kelly M.P., Genant H.K., et al. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or
diaphyseal femur // N.Engl. J. Med. – 2010. – Vol.362. – P.1761-1771.

19. Анализ числа пролеченных
пациентов, необходимых
для предотвращения
события:
Если вы пролечите 90
пациентов с помощью
бисфосфонатов, Вы
можете предотвратить
1 перелом бедра;
Если Вы пролечите
около 3000 пациентов
бисфосфонатами, Вы
можете встретиться с
1 субтрохантерным
переломом
Black D.M., Kelly M.P., Genant H.K., et al. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or
diaphyseal femur // N.Engl. J. Med. – 2010. – Vol.362. – P.1761-1771.

20. БЫЛИ ПРОВЕДЕНЫ ДВА НАЦИОНАЛЬНЫХ
НАБЛЮДЕНИЯ НА ОСНОВЕ РЕГИСТРОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ:
Перекрестное исследование (n=11944) cо
сравнением распредeления по возрасту,
экспозиции и механизма травмы между
различными типами переломов
проксимального отдела бедренной кости
Парное когортное исследование пациентов
с предшествующими небедренными
переломами (n=5187 и n=10374)
ПРОВЕРЯЛИ ГИПОТЕЗУ, ЧТО РИСК
АТИПИЧНЫХ ПЕРЕЛОМОВ БЕДРЕННОЙ
КОСТИ ПРЕВЫШАЕТ РИСК ТИПИЧНЫХ
ПЕРЕЛОМОВ БЕДРА
7% больных с атипичными переломами
принимали алендронат, то же самое было
найдено для типичных переломов
В когорте исследования относительный
риск для подвертельных/диафизарных
переломов на фоне приема алендроната
был 1,46 по сравнению с 1,45 для
типичных переломов бедра
Подвертельные/диафизарные переломы бедренной кости лучше
классифицировать как остеопоротические переломы

21. Бисфосфонаты оказывают свое
действие, влияя на минеральную фазу
костной ткани. Таким образом, возможны
повреждения/ изменения свойств кости.
Бисфосфонаты преимущественно
накапливаются в регионах с высокой
остеогенной активностью (например,
участки «ремонта» микротрещин). Таким
образом, фокальные эффекты могут
усиливаться под воздействием
сверхнормальной концентрации.

22. Изменения нормальной структуры коллагеновых
сшивок
изменения зрелости поперечных связей,
образованных в ходе ферментативных процессов
накопление конечных продуктов гликирования
Повышение минерализации
Уменьшение неоднородности минерализации
Уменьшение кровоснабжения и антиангиогенные
эффекты
Изменение темпов костного обмена
Накопление микроповреждений

23. Получены образцы костных биоптатов
21 постменопаузальных женщин (9
БФ– и 12 БФ+ 8,5 лет)
ИССЛЕДОВАНИЯ:
Микроархитектура – микроКТ
% остеоида – гистоморфометрия
Структура кости – FTIR (спектрометрия)
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Нет разниц в микроархитектуре, %
остеоида, объемe кости
НО! было отмечено статистически
достоверное уменьшение
гетерогенности минералов кости:
соотношение матрикса (28%) и
кристалличности
(упорядоченность структуры) (33%)
у женщин БФ+ против женщин БФ-
(P<0,05).
Наши данные разрешают предварительно предположить, что у женщин
в постменопаузе, принимающие бисфосфонаты, наблюдается сокращение
неоднородности костного материала. Это вызывает опасения, что у
некоторых пациентов долгосрочный прием бисфсфонатов может
потенциально повлиять на качество костной ткани и, таким образом,
создавать склонность к атипичным переломам

24. Вероятно, что атипическая хрупкость, приводящая к переломам, может
быть следствием подавления костного ремоделирования, но не
хватает высококачественных исследований, доказывающих эту связь
Пациенты, леченные алендронатом, имеют болеее высокий риск
переломов бедра и субтрохантерных/диафизарных переломов, чем
пациенты контрольной группы. Однако высокая кумулятивная доза
алендроната не ассоциируется с более высоким абсолютным риском
субтрохантерных/диафизарных переломов, в сравнении с меньшей
кумулятивной дозой; предполагается, что эти переломы могут быть
связаны с остеопорозом, а не с приемом алендроната

25. Изучались архивы дооперационных рентгенограмм с целью выявления
атипичных переломов.
В выборке из 91956 женщин идентифицировали 3087 пациенток с
длительным анамнезом получения бисфосфонатов. У пяти из них (5/3087)
переломы были атипичными. Возраст пациенток превышал 75 лет, а
средняя продолжительность лечения составляла 5,8 лет. У трёх (3/88869)
пациенток, не получавших бисфосфонаты, также были обнаружены
атипичные переломы.
Таким образом, частота атипичных переломов у пациентов, леченных
бисфосфонатами, составила 1/1000 в год (95% CI 0,3-2) против 0,02/1000
(95% CI 0,004-0,1) в год.
Риск возникновения атипичных переломов в 46 раз выше при приеме
бисфосфонатов!
Schilcher J, Aspenberg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with
bisphosphonate. Acta Orthop 2009; 80 (4) :413-5.

26. Schilcher J., Michaelsson K., Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral
shaft // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 364:1728–1737.

27. Bo Abrahamsen
(Copenhagen, Denmark)
Thomas Einhorn
(Boston, USA)

28. МНЕНИЕ ЗА МНЕНИЕ ПРОТИВ
Накопление большого количества
данных и исследований,
свидетельствующих о влиянии
бисфосфонатов на возникновение
атипичных переломов
Наличие патогенетических
предпосылок возникновения
переломов на фоне длительного
приема бисфосфонатов

29. АТИПИЧНЫЕ
ПЕРЕЛОМЫ
БЕДРЕННОЙ
КОСТИ ???
ПРЕДУПРЕДЖЕНИЕ
ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ
ПЕРЕЛОМОВ

30. ЕМА делает заключение по классовому эффекту
бисфосфонатов и атипичных переломов
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/04/WC500105281.pdf

31. • Комитет отметил возрастающее число сообщений об
атипичных переломах с 2008 года.
• Комитет согласился с тем, что это может быть связано с
механизмом действия бисфосфонатов, хотя точный механизм
возникновения атипичных переломов неизвестен.
• Развитие атипичных переломов костей является классовым
эффектом бисфосфонатов, однако преимущества применения
бисфосфонатов перевешивают риски
• Информация о продукте должна быть изменена, чтобы добавить
предупреждение по этому риску.
CHMP пересмотрел все сообщения о случаях стресс переломов у пациентов,
получавших бисфосфонаты, соответствующие данные из опубликованной
литературы и данных, предоставленных компаниями, которые производят
бисфосфонаты. Комитет также проанализировал данные эпидемиологиче-
ских исследований.

32. Вопросы и ответы по обзору бисфосфонатов и
атипичных переломов
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Bisphosphonates_
31/WC500105287.pdf

33. Врачи, назначающие бисфосфонаты, должны знать, что при длительном
их использовании могут редко возникать атипичные переломы бедра.
Если атипичные переломы возникли или подозреваются в одном бедре,
необходимо исследовать и другое бедро.
Врачам, назначающим эти препараты для профилактики или лечения
остеопороза, следует регулярно пересматривать необходимость
продолжения лечения, особенно после пяти лет их использования.
Пациенты, которые принимают бисфосфонаты, должны быть
осведомлены о риске атипичных переломов бедренной кости. Они
должны сразу сообщить своему врачу в случае появления боли, слабости
или дискомфорта в области бедра или паха, так как это может быть
признаком/предвестником возможного атипичного перелома.
Пациенты, которые имеют какие-либо вопросы, должны обратиться к
своему врачу или фармацевту.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Bisphosphonates_
31/WC500105287.pdf

34. Пока не станет известно больше, врачи должны рассмотреть вопрос о
прекращении приема бисфосфонатов (алендронат и ризедронат) после пяти
лет терапии для пациентов с низким риском остеопоротических переломов.
Для золендроновой кислоты этот период составляет 3 года.
Для пациентов высокого риска остеопоротических переломов
продолжение приема бисфосфонатов может быть оправдано.
После прекращения применения бисфосфонатов рекомендуется контроль
состояния МПК 2 раза в год (уровень доказательности С). При быстром
снижении показателя МПК (более чем на 3% в позвоночнике или 4-5% в бедре
против уровня, на котором был остановлен прием бисфосфонатов)
рекомендуется рестарт приема бисфосфонатов или переход на другой
противоостеопоротический препарат (деносумаб - Пролиа, терипаратид -
Фортео).
После отмены бисфосфонатов рекомендуется контроль маркеров костного
меаболизма – перекрёстно-связанного N-телопептида костного коллагена I
типа в моче. При его резком повышении рекомендуется назначать
антирезорбтивные препараты (деносумаб), при снижении – терипаратид.
В данное время неизвестно приведет ли рестарт бисфосфонатов к
дальнейшему снижению риска переломов и будет полезным пациентам.

35. SchilcherJ. , MichaëlssonК. , Aspenberg P.. Bisphosphonate Use and Atypical Fractures of the
Femoral Shaft // N Engl J Med 2011; 364:1728-1737

36. Низкий риск Риск переломов бедра выше 3%/декада
Не назначать БФ Выявление случаев вторичного ОП
и противопоказаний к назначению БФ
Почечная или печеночная
недостаточность, эзофагит,
беременность, мальабсорбция
Альтернативная терапия
Ott S.M.What is the optimal duration of bisphosphonate therapy? // Cleveland Clinic Journal of
Medicine . -2011. - vol. 78 (9).- P. 619-630
Нет противопоказаний
БФ на 5 лет, мониторинг переломов и МПК
МПК стабильна
или улучшилась
Есть перелом или
боль в бедре
МПК уменьшилась
более чем на 4%
Диафизарный перелом?
ДаНет
Прервать БФ
Оценить другое бедро
Рассмотреть терипаратид
Переоценка и
коррекция терапии
Контроль костного
метаболизма, NTx
NTx высокийNTx низкий
(<40 nmol)
Прервать БФ
Контроль NTx ежегодно

37. Дополнительные хорошо продуманные исследования по
оценке риска переломов после прекращения приема
бисфосфонатов с похожими группами пациентов,
продолжающих лечение, для установления необходимой
длительности перерыва.
Безопасность терапии бисфосфонаты в течение более 10 лет
лечения.
Изменения суррогатных маркеров и факторов риска, которые
связаны с повышением риска переломов во время
прекращения приема бисфосфонатов (“drug holiday”).
Исследования по оценке влияния бисфосфонатов на кость
после «каникул» и «перезапуска» их использования

38. Бисфосфонаты являются эффективными и достаточно безопасными
препаратами, снижающими риск переломов любых локализаций при
остеопорозе.
С приёмом бисфосфонатов связан ряд нежелательных явлений
(скелетно-мышечные боли, эзофагиты, гастриты, гриппоподобный
синдром и прочие), частота и степень выраженности которых зависят
от особенностей конкретного препарата. Для большинства пациентов
польза от лечения кратно превышает риски нежелательных явлений.
Эффект бисфосфонатов продолжается в течение длительного
периода (годы) после их отмены, что позволяет использовать
практику «отдыха от лекарств». Длительность перерыва зависит от
особенностей пациента и, прежде всего, от оценки риска
возникновения остеопоротических переломов.
Атипичные переломы бедра характеризуются специфическим
комплексом признаков и крайне низкой доказанной частотой
возникновения. Требуются хорошо спланированные РКИ, чтобы
доказать связь этих переломов с длительным приёмом
бисфосфонатов.