В презентации представлен взгляд реватолога на диагностику и место вуеитов в ревматологической практике, а также предложена тактика по раннему выявлению спондилоартритом, базируясь на ранней диагностике увеитов

1. Доктор медицинских наук, профессор Ирина Головач
Клиническая больница “Феофания”, Киев

3. Группа воспалительных
ревматических
заболеваний, поражающих
позвоночник,
периферические суставы,
связки и сухожилия
Анкилозирующий спондилит (АС)
Аксиальный спондилоартрит без
рентгенологических изменений
Псориатический артрит; Реактивный
артрит; Артрит, ассоциированный с
ВЗК; Недифференцированный артрит

4. Аксиальные проявления: поражения
позвоночника – сакроилеит, спондилит
Внеаксиальные проявления: энтезит,
дактилит, артрит
Внескелетные проявления: увеит, ВЗК,
псориаз, IgA-нефропатия, поражение
сердца, орхит, эпидимит
Осложнения: амилоидоз, атланто-
аксиальный подвывих, язвенная
болезнь, АГ

5. Сакроилеит по
данным МРТ или Rtg
+ ≥ 1 признака СпА
HLA B27 + ≥ 2
признака СпА
Признаки СпА
• Воспалительная боль в спине
• Артрит
• Энтезит (пяточный)
• Увеит
• Дактилит
• Псориаз
• Болезнь Крона / язвенный колит
• Семейный анамнез СпА
• HLA B27
• Повышенный уровень С-РБ
Артрит или энтезит или дактилит
+
≥ 1 признак СпА
• Увеит
• Псориаз
• Болезнь Крона / язвенный колит
• Предшествующая инфекция
• HLA B27
• Сакроилеит по МРТ или Rtg
≥ 2 других признака СпА
• Артрит
• Энтезит
• Дактилит
• Семейный анамнез СпА
• Воспалительная боль в спине
или
или



6. James T. Rosenbaum, Holly L. Rosenzweig The eyes have it: uveitis in patients with spondyloarthritis.
Nature Reviews Rheumatology., 2012; 8: 249-250
Псориаз ВЗКЭнтезитАртрит
периферический
Увеит Сакроилеит
Генетика
Неизвестные
факторы
Факторы
окружающей
среды
Общность
антигенов
Молекулы
адгезии,
хемокины

7. Передний ЗаднийПромежуточный
Радужка
Роговица
Передняя
камера Хрусталик
Склера
Зрительный нерв
Сетчатка
Хориоидеа
Стекловидное тело

8. OPTOMETRIC CLINICAL PRACTICE GUIDELINE CARE OF THE PATIENT WITH ANTERIOR UVEITIS
Reference Guide for Clinicians Prepared by the American Optometric Association Consensus Panel on Care of the Patient
with Anterior Uveitis: Kevin L. Alexander, O.D., Ph.D., Principal Author Mitchell W. Dul, O.D., M.S. Peter A. Lalle, O.D. David E.
Magnus, O.D.Bruce Onofrey, O.D. www.aoa.org/documents/CPG-7.pdf
Анкилозирующий
спондилит (АС)
Болезнь Бехчета
Воспалительные
заболевания кишечника
Ювенильный
идиопатический артрит
Реактивный артрит Болезнь Лайма
Псориатический артрит Саркоидоз
Герпетическая инфекция Сифилис
Туберкулез








9. 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
< 5 лет 5 -10 лет 10-15
лет
15-20
лет
20-25
лет
25-30
лет
> 30 лет
Частотаувеитов(%)
Средняя продолжительность СпА, года
Zeboulon N, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:955–9
Обзор данных у 29 877 пациентов >16 years с диагнозом СпА
Частота увеита может достигать 43% при длительном СпА

10. 0 5 10 15 20 25 30 35 40
ВЗК-ассоциированный СпА
АС
Реактивный артрит
ПсА
Недифференцированный СпА
%
Средняя длительность заболевания составила 22.0, 17.0, 5.8, 17.4 и 5.8 лет,
соответственно, для ВЗК-ассоциированного артрита, АС, реактивного артрита,
ПсА, и недифференцированного СпА
Zeboulon N, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:955–9

11. Vander Cruyssen B. et al. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1072-1077

12. 0
10
20
30
40
50
Исход 2 4 6 8 10 12
Увеиты
ВЗК
Псориаз
Essers et al., Characteristics associated with the presence and development of extra-articular manifestations in
ankylosing spondylitis 12-year results from OASIS. Rheumatology (Oxford). 2014 Sep 17.
Частота:
• увеитов – 32–42%
• ВЗК – 15–19%
• псориаза – 8–10%
Годы
Данные 12-летнего периода наблюдения когорты OASIS (n=216)

13. 0 20 40 60 80 100 120 140
Всего пациентов
Дактилит
Энтезит
Увеит
ВЗК
Тендинит
Псориаз
Плантарный фасциит
Дистрофия ногтей
126
9
5
11
3
5
43
2
3
Mitulescu T.C. et al. Acute anterior uveitis and other extra-articular manifestations of spondyloarthritis. J Med Life. 2015;
8(3): 319-325.


14. Анкилозирующий
спондилит
(n=236)
Нерентгенологический
аксиальный СпА
(n=226)
Воспалительная боль в
спине
98,7% 100%
Периферический артрит 37,6% 40,9%
Энтезит 39,4 43,6%
Увеит 20,9% 12,4%
Дактилит 6,3% 4,0%
Псориаз 10,2% 9,8%
Воспалительные
заболевания кишечника
2,6% 1,8%
Rudwaleit M., et al. Arthritis Rheum. 2009; 60: 17-27

15. Продукт гена HLA-B27 - антиген HLA-B27 -
относится к молекулам главного комплекса
гистосовместимости первого класса, MHC-I
(MHC-major histocompatibility complex),
которые участвуют в представлении
пептидных антигенов для их распознавания
Т-лимфоцитами.
Впервые ассоциация HLA-B27антигена с
анкилозирующим спондилитом описана в
1972 году. С тех пор описано около 100
клинических ситуаций и заболеваний, что
ассоциируются с носительством данного
антигена.
В офтальмологии наиболее сильная ассоциация
носительства HLA-B27 с поражением
сосудистой оболочки глаза. При увеитах 19-
88% пациентов имеют позитивный HLA-B27
антиген
1. Monnet D, Breban M, Hudry C, et al. Ophthalmic findings and frequency of extraocular manifestations in patients with
HLA-B27 uveitis: a study of 175 cases. Ophthalmology. 2004; 111(4):802-9.
2. Reveille JD. HLA-B27 and the seronegative spondyloarthropathies. Am J Med Sci. 1998; 316(4):239-49.

16. ИЛ-17
ИЛ-17
ИЛ-6,
ФНОα,
ИЛ-1
ИЛ-23
Макрофаги
HLA-B27
misfolding
Robert A. Colbert, Monica L. DeLay, Gerlinde Layh-Schmitt, et al. HLA-B27 misfolding and spondyloarthropathies.
Prion. 2009 ; 3(1): 15–26.
Тенденция HLA-B27 к misfold и активация системы
контроля за качеством скручивания (UPR – unfolded
protein response) сенсибилизирует клетки к
определенным патоген-ассоциированным молекулярным
моделям.

17. • Исследование 504 HLA-B27-
ассоциированных пациентов
с ОПУ установило, что 387
пациентов имели (76.8 %)
СпА.
• Сравнение пациентов с ОПУ
со СпА и без СпА установило
более раннее начало увеитов
(p = 0.01) и более высокую
частоту (≥6) обострений
(p = 0.03) при СпА.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
АС Недиф. СпА не-СпА
%
Пациенты с HLA-B27-
ассоциированным ОПУ (n=504)
Internal medical material only
| External distribution must
pass local MedReg review
17
Chung YM, Liao HT, Lin KC, Lin YC, Chou CT, Chen CH, et al. Prevalence of spondyloarthritis in 504 Chinese patients with
HLA-B27-associated acute anterior uveitis. Scand J Rheumatol. 2009;38(2):84–90.
n=387

18. Увеит может стать важным начальным проявлением СпА
• Примерно 25% из 514 пациентов имели передний увеит и СпА;
среди этих пациентов со СпА у 53% из них был диагностирован
СпА при осмотре офтальмологов1
• 18% от 394 пациентов, передний увеит был СпА, и 41% этих
пациентов СпА, увеит было первое взаимодействие с медицинской
помощи, лежащий в основе СпА2
HLA-B27 является основным генетическим маркером, связанным с
ОПУ и СпА, причем ОПУ значительно чаще встречается у HLA-B27-
позитивных, чем в HLA-B27-негативных пациентов со СпА и АС3; 4
18
Internal medical material only | External
distribution must pass local MedReg review
1. Pato E, Bañares A, Jover JA, Fernández-Gutiérrez B, Godoy F, Morado C, et al. Undiagnosed spondyloarthropathy
in patients presenting with anterior uveitis. J Rheumatol. 2000;27:2198–202.
2. Fernández-Melón J, Muñoz-Fernández S, Hidalgo V, Bonilla-Hernán G, Schlincker A, Fonseca A, et al. Uveitis as
the initial clinical manifestation in patients with spondyloarthropathies. J Rheumatol. 2004;31(3):524–7.
3. Khan MA, Kushner I, Braun WE. Comparison of clinical features in HLA-B27 positive and negative patients with
ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 1977;20(4):909–12.
4. Khan MA, Kushner I, Braun WE. Association of HLA-A2 with uveitis in HLA-B27 positive patients with ankylosing
spondylitis. J Rheumatol. 1981;8:295–8.

19. • Острый передний увеит – частый симптом спондилоартритов
(до 43%)
• Увеит довольно часто является первым клиническим
проявлением СпА
• ОПУ является классификационным критерием для постановки
диагноза СпА
• ОПУ значительно чаще встречается у HLA-B27+ со СпА
• При наличии увеита СпА характеризуется более тяжелым
течением, высокой частотой обострений, более выраженными
функциональными ограничениями.
• Наличие ОПУ ассоциируется с более высокой частотой
радиографического поражения при СпА
• Одновременно при наличии СпА увеиты чаще имеют
рецидивирующее течение и высокую склонность к
обострениям
Internal medical material only | External
distribution must pass local MedReg review
19

20. Permission obtained from Wiley © Caspi, R. R. Ocular autoimmunity: the price of privilege?
J. Clin. Invest. 120, 3073-3083 (2010) and Caspi, R. R. (2006). Caspi, R. R. Immunol Rev. 213, 23-35 (2006)
Селезенка
Т1
Т17
Миграция и
инфильтрация
глаза
Центральная
толерантность
Т-клетки выбирают
ретинальный антиген,
что экспрессирует в
тимусе
Тreg-клетки
тимального
происхождения
Наивные Т-клетки
ДК
Лимфоциты Макрофаги
Полиморфные нейтрофилы
Рекрутинг
лимфоцитов из
кровотока
Индуцированные
Тreg-клетки
Активация и
клональная
экспансия
Стимуляция
врожденного
иммунитета
(патогены,
токсины, ЛПС,
провоспалитель-
ные цитокины)
F4/80 APC

21. Топические, периокулярные,
системные ГК – основа терапии
Циклоспорин и метотрексат
Азатиоприн, микофенолата
мофетил и такролимус
Ингибиторы анти-ФНО
Циклофосфамид и хлорамбуцил
Adapted from Gallego-Pinazo R et al, Inflamm Allergy Drug Targets. 2013. 12, 38-45

22. • 75 пациентов с ЮИА-ассоциированным увеитом
наблюдались в период 1984-2005 гг (ретроспективное
когортное исследование). Средний период наблюдения
составил 4 года.
• Риск развития катаракты составил 0,04/год
• Проведено сравнение лечения с 3 капли/день с
лечением >3 капли/день:
Риск развития катаракты был на 87% ниже у
пациентов, которые получали 3 капли/день по
сравнению с >3 капли/день (Р=0,02; относительный
риск = 0,13).
Риск развития катаракты составил 0,01/год при
3 капли/день и 0,16/год при >3 капли/день (Р=0,0006).
Среди пациентов, получавших <2 капель/день риск
развития катаракты был равен 0.
Thorne J.E. et al. Risk of cataract development among children with juvenile idiopathic arthritis-related uveitis treated with
topical corticosteroids. Ophthalmology. 2010; 117(7): 1436-1441.

24. В настоящее время нет официальных
рекомендаций по направлению пациентов с
острым передним увеитом (ОПУ) к ревматологу
Целью данного исследования являлась разработка
и проверка алгоритма для определения ситуаций и
показаний к направлению офтальмологами
пациентов с ОПУ к ревматологу с целью ранней
диагностики СпА
Применение алгоритма DUET (Dublin Uveitis
Evaluation Tool ) в испытуемой когорте пациентов
позволило установить, что 40% пациентов с
идиопатическим ОПУ имеют невыявленный СпА
Использование алгоритма DUET в
офтальмологических клиниках может привести к
надлежащему и своевременному направлению к
ревматологу, что принесет несомненную пользу
пациентам со СпА

25. • Создание и валидация алгоритма с целью направления
пациентов с ОПУ от офтальмолога к ревматологу
• Улучшить раннюю диагностику спондилоартритов
• Популяция исследования: пациенты клиники Royal Victoria Eye
and Ear (Dublin) c передним острым увеитом на одном или двух
глазах без диагноза «спондилоартрит» до момента включения
в исследование
• 2 независимые группы: группа для для разработки алгоритма
(n=101) и группа валидации алгоритма DUET (n=72)
Haroon V. et al. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute
anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1990-1995.

26. • Анамнез и клиническое обследование
• Лабораторное обследование
• Проверка у всех пациентов
• Факторы риска СпА оценивались в соответствии с алгоритмом
• Пациенты без факторов риска СпА или при отрицательном
статусе HLA-B27 оставались частью данного исследования,им
было назначено лечение как для пациентов без СпА
• Анамнез и обследование
• Рентгенограмма крестцово-подвздошных суставов наряду с
другими суставами
• При необходимости МРТ крестцово-подвздошных суставов и
ультразвуковое сканирование энтезисов для подтвержения
диагнозов.
26
Internal medical material only | External
distribution must pass local MedReg review
Haroon V. et al. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute
anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1990-1995.

27. Передний
увеит (ОПУ)
Известный
диагноз СпА
Есть Нет
Haroon V. et al. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute
anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1990-1995.
Нет необходимости
в дальнейшей
диагностике – увеит
связан со СпА
ПОИСК ИЗ СЛЕДУЮЩЕГО:
1. Воспалительная боль в
спине
2. Сакроилеит на МРТ /Rtg
3. Припухлость суставов
или боль
4. Боль в пятке (ахиллит,
тендинит, плантарный
фасциит, талалгия)
5. Семейный анамнез по СпА
6. Наличие псориаза или ВЗК
+ HLA B27
Если 1 или оба
позитивны
Если оба
негативны
К ревматологу!
По протоколу

28. • Постепенное начало (OR 12.7)
• Возраст до 40 лет (OR 9.9)
• Ночная боль (OR 20.4)
• Улучшение после физических
упражнений (OR 23.1)
• Ухудшение или отсутствие улучшения
после отдыха (OR 7.7)
• Боль считается воспалительной
при наличии любых 4 признаков
Sieper J., van der Heijde D.M., Landewе R. et al. New criteria for inflammatory back pain in patients with
chronic back pain a real patient exercise of the Assessment in Spondyloarthritis international Society
(ASAS) Ann Rheum Dis. 2009;68(6):784-788.

29. Передний
увеит (ОПУ)
Известный
диагноз СпА
Есть Нет
Нет необходимости
в дальнейшей
диагностике – увеит
связан со СпА
Боль в спине (возраст
<45 лет и длительность
> 3 мес) ИЛИ боль в
суставах, требующая
визита к врачуHLA B27 Да
Нет
К ревматологу! По протоколу
Установленный
псориаз
ДаНет
По протоколу

30. 30
Internal medical material only | External
distribution must pass local MedReg review
•Средний возраст вновь
диагностированных пациентов СпА
составил 40,8 ± 13 лет
•HLA-B27негативный у 4 больных
•Средняя оценка BASFI 1,83 ± 1,58
•Средняя оценка BASDAI 3,58 ± 1,89
Haroon V. et al. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute
anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1990-1995.

31. Вновь
диагностирован-
ный СпА (n=42)
Не-СпА (n=59)
Р
Возраст (год±SD) 40.8±13 43±16.5 0.47
Пол -% мужчин 55 55 0.77
HLA B 27 - % позитивных 90.5 25 <0.001
Увеиты, рецидивирующие -% 69 32 <0.001
% пациентов, страдающих от боли в спине 95 49 <0.001
Боль в спине, возраст начала <45 - (% с
болью в спине)
100 65.5 <0.001
Боль в спине, длительность >3 мес - % с
болью в спине)
100 96.5 0.70
Воспалительная бол в спине, в
соответствии с критериями Rudwaleit (%)
60 24 0.004
Длительность боли в спине - (год±SD) 11±11 11±14 0.96

32. 32
Internal medical material only | External distribution must pass local MedReg review
• Средний возраст вновь
диагностированных пациентов со СпА
составил 41,4 ± 14 лет
• HLA-B27 положительные в 86%
• Мужской пол: 59%
• Средняя оценка BASFI 1,84 ± 1,86
• Средняя оценка BASDAI 3,76 ± 2,40
Haroon V. et al. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute
anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1990-1995.

33. • Направление пациентов в соответствии с алгоритмом DUET привело к
очень похожим статистике по сравнению с его производительностью в
фазе 1 исследования
Чувстви-
тельность
(%)
Специфич-
ность (%)
PPV (%) NPV (%)
Positive
LR
Negative
LR
Тестовая
когорта
95 98 97.5 96.6 56.19 0.04
Когорта
валидации
96 97 96.6 97.6 41.5 0.03
Haroon V. et al. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute
anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1990-1995.

34. • Исследование DUET подтверждает роль маркера HLA-B27, как
сильного предиктора, лежащего в основе СпА у пациентов с увеитом.
• Если положительный тест на HLA-B 27 будет использоваться
исключительно в качестве критерия для принятия решения о
направлении к ревматологу, это будет иметь высокую
чувствительность и специфичность (90% и 74,5% соответственно).
• Множественный регрессионный анализ предсказал существенную
связь между наличие HLA-B27 и СпА (ОШ 38,6).
• Точно так же, наличие болей в спине в качестве критерия направления
к ревматологу среди пациентов с ОПУ будет иметь хорошую
чувствительность 95%, но низкую специфичность 51% для
установления СпА.
• Использование критериев боли в спине и определение HLA-B27
привело к значительному улучшению статистики тестов без
дополнительного использования ресурсов лаборатории
(чувствительность 95%, специфичность 98% ).
34Haroon V. et al. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute
anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1990-1995.

35. • Исследование DUET и алгоритм DUET - первое исследование на
сегодняшний день, где все подряд пациенты с ОПУ были
протестированы на предмет предполагаемого СпА, что позволило
установить ранее недиагностированный СпА приблизительно у 40%
пациентов.
• Исследование алгоритма DUET обеспечивает первое свидетельство
на основе разработки потенциальных рекомендаций, которые могли
бы помочь в рационализации ранних направлений офтальмологов к
ревматологу.
• Алгоритм DUET специально разработан для использования в
качестве инструмента для направления к ревматологу для пациентов
с передним увеитом, независимо от того, имели ли они осевые или
периферические признаки СпА. Инструмент направления не
предполагает проведения каких-либо визуализаций (МРТ,
рентгенография, УЗИ) до принятия решения ревматологом.
35Haroon V. et al. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute
anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1990-1995.

36. 1. Chung YM, et al. Scand J Rheumatol 2009;38:84–90; 2. Monnet D, et al. Ophthalmology 2004;111:802–9; 3. Haroon M, et
al. Ann Rheum Dis 2015;74:1990–5; 4. Juanola X, et al. Ophthalmology 2016 [In Press]; 5. Zeboulon N, et al. Ann Rheum
Dis 2008;67:955–9

37. • Примерно у 40% больных с идиопатическим ОПУ был выявлен
ранее недиагностированный СпА благодаря алгоритму DUET.
• DUET алгоритм имеет 96% чувствительность и 97%
специфичность.
• Диагноз CпА ранее не рассматривался, несмотря на
большинство пациентов, обращающихся за медицинской
помощью в связи с болью с спине к врачам первичного
медицинского звена
• Признание факта и высокая частота выявления СпА среди
пациентов с увеитом требует комплексного
междисциплинарного подхода.
• Простота применения алгоритму DUET, обладающего хорошей
чувствительностью и специфичностью, может привести к
надлежащему и своевременному направлению пациентов от
офтальмологов к ревматологам.
37
Internal medical material only | External
distribution must pass local MedReg review

38. • Спондилоартриты часто сопровождаются внесуставными
проявлениями, такими как неинфекционный острый
передний увеит, ВЗК, псориаз
• Большинство HLA+ пациентов c ОПУ имеют
недиагностированный СпА
• HLA-B27 является основным генетическим маркером,
связанным с ОПУ и СпА
• Увеиты, при наличии СпА, имеют тенденцию к развитию
осложнений и рецидивирующему течению
38
Internal medical material only | External
distribution must pass local MedReg review

40. Когда Вы слышите стук копыт, то преимущественно думаете о
лошади, а это может быть зебра. Если, несмотря на все усилия,
уверенности в диагнозе нет, следует подумать о возможности
редкой нозологии. Вероятность редкой болезни повышается,
когда нет убедительных данных в пользу распространенной:
поэтому, если удалось с уверенностью исключить последнюю, а
симптомы не исчезают, целесообразно начать «поиски зебры».
Richard K. Riegelman (1991)