Презентація містить сучасні підходи до лікування та ведення пацієнтів із АНЦА-асоційованими васкулітами: гранульоматозом з поліангіітом, мікроскопічним поліангіїтом, синдромом Чаржа-Строс і PAUCI-гломерулонефритом

2. AAВ – це ідіопатичний
мультисистемний васкуліт , що
викликає деструктивне
запалення в судинах, головним
чином, малого калібру,
формуючи клінічно і
патогенетично окреслені
хвороби:

3. АНЦА виявлені методом непрямої імунофлюоресценції фіксова-
них етанолом нейтрофілів
Цитоплазматичне забарвлення
викликане, головним чином,
наявністю антитіл до
протеїнази-3 (PR3-ANCA).
Перинуклеарне забарвлення
викликане, головним чином,
наявністю антитіл до
мієлопероксидази, еластази
тощо (MPO-ANCA)
Це гетерогенна група аутоантитіл, що реагує з різними ферментами
цитоплазми нейтрофілів, насамперед, з протеїназою-3 і мієлопероксидазою,
рідше з іншими нейтрофільними ферментами

4. Протеїназа-3
(PR3/cANCA)
Мієлоперо-
ксидаза
(MPO/pANCA)
Негативні
Гранульоматоз
Вегенера
(гранульоматоз з
поліангіїтом)
70% 25% 5%
Мікроскопічний
поліангіїт 40% 50% 10%
Синдром Чарга-
Строс 10% 60% 30%
PAUCI-імунний
гломерулонефрит 20% 70% 10%

5. Генетичні фактори
• HLA гени
• CD226
• PTPN22
• IL-10
• CTAL4
Бактерії
• S.aureus
• E.coli
• K.pneumoniae
Фактори довкілля
• кремній
Ліки
• Гідралазин
• Міноциклін
• Пропілтіоурацил
• D-пеніциламін
Клітини
• Нейтрофіли
• В-клітини
• Т-клітини
Молекули
• ANCAs
• Комплемент
АНЦА-
асоційовані
васкуліти
Min Chen, Cees G. M. Kallenberg. ANCA-associated vasculitides – advances in pathogenesis and
treatment. Nature Reviews Rheumatology. – 2010. – Vol. 6: 653-664

6. Min Chen, Cees G. M. Kallenberg. ANCA-associated vasculitides – advances in pathogenesis and
treatment. Nature Reviews Rheumatology. – 2010. – Vol. 6: 653-664

7. ІНФЕКЦІЯ
Т-клітини В-клітини
Активація
моноцитів
Активація
нейтрофілів
АНЦА
продукція
Вивільнення цитокінів
Експресія АНЦА
на поверхні клітин
Експресія АНЦА
на поверхні клітин
Дегрануляція
нейтрофілів
Вивільнення О2
Апоптоз ПротеолізРекрутинг
запальних клітин
Формування
локалізованих
імунних комплексів з
вивільненням
комплементу
Цитотоксичність
ЕНДОТЕЛІАЛЬНЕ ПОШКОДЖЕННЯ

8. Нейтрофіли Стінка судин
АНЦА (анти-нейтрофільні цитоплазматичні антитіла).
Транслокація PR3 I MPO з лізосом на мембрану клітин і
зв’язування з АНЦА
Запалення судинної стінки
(васкуліт), викликане
стимульованими АНЦА нейтрофілами

9. (ревматоїдний артрит, системний червоний
вовчак, міозит)
(ендокардит, ВІЛ)
(неспецифічний виразковий коліт > хвороба
Крона)
(склерозуючий
холангіт, аутоімунний гепатит)
(гідралазин,
міноциклін, D-пеніциламін)

10. Первинний васкуліт – pANCA /MPO-ANCA;
cANCA/PR3-ANCA (однак, ANCA і васкуліт може
зустрічатися при інфекційних процесах,
наприклад при ендокардиті)
АНЦА-асоційовані васкуліти генетично,
фенотипічно і імунологічно різні
захворювання (гранульоматоз Вегенера,
мікроскопічний поліангіїт, синдром Чарга-Строс)
Набувають рис системності при
генералізації процесу (розгорнута стадія
хвороби)

12. Пошкодження вестибулярного нерва
Субглотковий стеноз
Ендобронхіальний стеноз
Отит
Міокардит
Перикардит
Ендокардит
АНЦА
Anti PR3 >>> MPO
Лейкокластичний васкуліт
Підшкірні вузли (нодозна еритема)
Виразки
Гангрена
Склерит
Епісклерит
Дакріоцистит
Ретроорбітальна маса
Риніт/синусіт
Перфорація перетинок
Виразки в роті і носі
Седлоподібний ніс
Вузлики
Інфільтрати в легенях
Плеврит
Гломерулонефрит
Міалгії
Артрит/артралгії
Полінейропатія
периферична
Лихоманка
Схуднення
Загальне нездужання
Відмінності ГВ від МПА
Менінгіт

13. 2007 і 2009 рекомендації
Керівництво клінічних досліджень… при ААВ
(Hellmich et al., 2007)
Менеджмент …. ААВ (Mukhtyar et al., 2009)
2007
Керівництво щодо
менеджменту ААВ (Lapraik et al., 2007)
2011 рекомендації щодо
застосування ритуксимабу при ААВ (5 ревматологів,
5 нефрологів, 1 педіатр) (Guerry et al., 2011)

14. Принципи індукції ремісії і підтримання ремісії васкулітів (EULAR/EUVAS)
Індукційна
терапія Підтримуюча
ремісію
терапія Довготривале
спостереження,
актуалізація і
оновлення інформації
Час до смерті
Кумулятивневиживання
Ідентифікація
Jayne D. Curr. Opin.Rheumatol., 2008: 203-208

15. ВТРУЧАННЯ ВИЖИВАННЯ
Без глюкокортикоїдів
(до 1960 р)
50% за 5 міс
Глюкокортикоїди 50% за 1 рік
Глюкокортикоїди +
циклофосфан
(з 70-х років ХХ ст.)
80% при 8-річному
спостереженні
Hoffman G.S. Ann. Intern. Med. - 1992: 116. – P.488

16. Ідентифікація діагнозу
Категоризація пацієнтів відповідно до ступеня важкості
ЛОКАЛЬНА/РАННЯ
Креатинін<150 мкмоль/л
ГЕНЕРАЛІЗОВАНА
Загрозливе ураження
органів
Креатинін<500 мкмоль/л
ТЯЖКА
Загрозлива для життя
Креатинін>500 мкмоль/л
ГК + ЦФ ГК+ЦФ+
гемодіаліз
ГК+МТР або ЦФ
Р Е М І С І Я
Перехід на АЗА або МТР
Зменшення дози АЗА/МТР
Lapraik C., et al., Rheumatology, 2007

17. 190пацієнтів
ЦФ
(n=49)
46 отримували ЦФ
МТР
(n=51)
49 отримували МТР
44 пацієнти
(6 міс)
43 - ремісія
1 вибув
(2 міс)
1 помер
(2,5 міс)
47 пацієнти
(6 міс)
44 - ремісія
2 вибули
(2,5 міс)
40 пацієнтів
повністю
завершили трайл
44 пацієнти
повністю
завершили трайл
Р
А
Н
Д
О
М
І
З
А
Ц
І
Я
De Groot K., et al., Arthritis Rheum., 2005, 52: 2461

18. 0
20
40
60
80
100
ЦФ МТР
93.5 89.3
Відсоток досягнення ремісії,%
Р=0.39
De Groot K., et al., Arthritis Rheum., 2005, 52: 2461
За 6 місяців спостереження метотрексат не продемонстрував
переваги над циклофсофаном

19. 0
20
40
60
80
100
ЦФ МТР
46.6
69.5
Відсоток рецидивів ,%
Р=0.042
De Groot K., et al., Arthritis Rheum., 2005, 52: 2461

20. Стандартний підхід індукції ремісії
при важких формах васкулітів –
комбінація ГК і ЦФ
Стандартна терапія індукції ремісії
при середньоважких (лімітованих)
формах – МТР
Для підтримання ремісії – МТР,
АЗА, ММФ (дослідження IMPROVE
– АЗА проти ММФ)
Heimstra T.F. JAMA, 2010: 304, 2381

21. FDA схвалив застосування ритуксимабу для
лікування АНЦА-асоційованих васкулітів у квітні
2011 року.
RAVE trail опублікований в New England Journal of
Medicine 15 липня 2010 року.
Включені пацієнти з гранульоматозом Вегенера і
мікроскопічним поліангіітом, з вперше
виставленими діагнозами і раніше виставленими
діагнозами
Глюкокортикоїди + одна з двох схем: ЦФ→АЗА та
ритуксимаб (РТМ)

22. Активний, генералізований АНЦА-асоційований васкуліт, креатинін < 4 мг/дл
Рандомізовано 197 пацієнтів, 50% з вперше виставленим діагнозом
99 пацієнтів
Метилпреднізолон 1г х 3 рази
+ РТМ 375 мг/м2 4 рази
98 пацієнтів
Метилпреднізолон 1г х 3 рази
+ ЦФ перорально 3-6 міс
ГК зупинено через 6 міс
АЗА впродовж 18 міс
ІНДУКЦІЯ РЕМІСІЇ ЧЕРЕЗ 6 МІСЯЦІВ
64% проти 55% н.д.
ІНДУКЦІЯ РЕМІСІЇ ПРИ РЕЦИДИВАХ
67% проти 42% р=0.001
Ритуксимаб є не менш ефективним
порівняно з циклофосфаном в індукції
ремісії при АНЦА-асоційованих васкулітах

23. РТМ = 375 мг/м2 в/в щотижнево 4 тижні; ЦФ = 2 мг/кг/день;
АЗА = 2 мг/кг/день
Specks U., et al.: for RAVE Study Group. ANCA-Vasculitis Workshop, 2011
Days

24. :
НОВІ ВИПАДКИ ГЕНЕРАЛІЗОВАНОГО АНЦА-ВАСКУЛІТУ
З УРАЖЕННЯМ НИРОК (ПІДТВЕРДЖЕНО БІОПСІЄЮ)
Рандомізація 3:1
Вік 68 років, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 17 мл/хв
33 пацієнти
РТМ 375 мг/м2 4 х тиждень +
ЦФ 15 мг/кг щодватижні +
ГК
11 пацієнтів
ЦФ 15 мг/кг 3-6 місяців +
ГК; потім АЗА 18 місяців
Припинення ГК через 12 міс
ПЕРВИННА КІНЦЕВА ТОЧКА – РЕМІСІЯ ЧЕРЕЗ 12 МІСЯЦІВ
проти н.д.
Ритуксимаб і циклофосфан є не менш
ефективними порівняно з циклофосфаном
в індукції ремісії при АНЦА-асоційованих
васкулітах у даному протоколі

26. 0 20 40 60 80 100
орбітальна гранульома
легеневі інфільтрати
менінгіт
легеневі геморагії
гломерулонефрит
периферична
нейропатія
клінічна ремісія покращання без змін рефрактерність
РТМ більш ефективний при васкулітній, ніж при гранульоматозній
маніфестації ГВ
Holle J.U. Ann.Rheum. Dis., 2011

27. Стадія Лікування Доза Трайл
Локалізована Ко-тримаксозол з
або без ГК
960 мг двічі на день Stegeman C. et
al., 1996
Локалізована МТР+ГК МТР 15 мг/тиж (п/ш, per os),  до 20-
25 мг/тиж +ГК+фолати
-
Рання системна МТР+ГК МТР 15 мг/тиж (п/ш, per os),  до 20-
25 мг/тиж +ГК+фолати
NORAM
Генералізована ЦФ+ГК В/в пульс ЦФ (3 пульси 15 мг/кг
кожні 2 тиж, потім кожні 3 тиж,
загалом 6-9 пульсів + ГК або ЦФ per
os 2 мг/кг+ГК 3-6 міс
CYCLOPS
Генералізована Ритуксимаб+ГК РТМ 4 інфузії 375 мг/м2 1раз на тиж RAVE,
RITUXVAS
Рефрактерна Ритуксимаб 4 інфузії 375 мг/м2 1раз на тиж Holle J. et al.,
2011
Рефрактерна Iмуноглобулін
довенно
2 г/кг/день або 0,5 г/кг/день,
упродовж 4 днів
Jayne D et al.,
2013
Рефрактерна Інфліксимаб Інфузії 3-5 мг/кг, 1 або 2 рази в міс Lamprecht, 2002
Рефрактерна Мікофенолат
мофетил
2 г в день Joy M. et al.,
2005

28. Метотрексат не відрізняється від азатіоприну
Етанерцепт не краще, ніж азатіоприн
Мікофенолат мофетил поступається азатіоприну

29. Стадія Лікування Доза Трайл
Локалізована Ко-тримоксазол 960 мг двічі на день -
Рання системна Метотрексат 20-25
мг/тиж + низькі дози
ГК
МТР 20-25 мг/тиж +
низькі дози ГК
NORAM
WEGENT
LEM
Рання системна з
переважним
ураженням нижнього
дихального тракту
Ко-тримоксазол 960 мг двічі на день Stegeman C. et al.,
1996
Zycinska K., et al.,
2009
Генералізована Азатіоприн 2 мг/кг впродовж 12 міс,
потім 1,5 мг/кг + низькі
дози ГК
СYCAZAREM
Генералізована Метотрексат МТР 20-25 мг/тиж +
низькі дози ГК
WEGENT
Генералізована Лефлунамід 20 мг/день + низькі
дози ГК
LEM
Генералізована Ритуксимаб 375 мг/м2 або 1 г
інфузія кожні 4-6 міс
Триває
дослідження
Schönermarck, U. et al. (2013) Treatment of ANCA-associated vasculitis. Nat. Rev. Nephrol.
doi:10.1038/nrneph.2013.225