E.Shorikov

1. Кафедра внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Клінічна фармакологія лікарських засобів, які впливають на гемостаз Доцент, к.мед.н. Шоріков Є.І.© © Шоріков Є.І.

2. Патологія гемостазу та гемостатичний баланс © Шоріков Є.І.

3. Послідовність розвитку гемостатичних реакцій © Шоріков Є.І.

5. Зовнішній шлях Внутрішній шлях XІІа XІІ XIa Фактор фон Віллєбранда VIIIa Va Каскадна модель згортання VII+III VIIa “1 фаза коагуляції” IX IXa X Xa “2фаза коагуляції” Протромбін (ІІ) Тромбін (ІІа) Фібриноген(І) Фібрин (Іа) “3фаза коагуляції” © Шоріков Є.І. Фактор ХІІІ (фібринстабілізуючий)

6. Агрегаціятромбоцитів, система згортання крові та система фібринолізу © Шоріков Є.І.

7. ХІІа С1-інактиватор ХІа ІХа VІІа АТІІІ Ха ІШТФ Кофактор гепарину ІІ Тромбін Фібрин Фібриноген Інгібітори протеаз системи згортання крові Тромбомодулін – протеїн С – протеїн S © Шоріков Є.І.

8. Фактор ХІІа, ВМК Ендотелій Одноланцюгова урокіназа Прекалікреїн Плазмін ТАП Калікреїн Дволанцюгова урокіназа С1-інактиватор Ендотелій, гепатоцити, моноцити, фібробласти, гладенькі м‘язи ІАП І та ІАП ІІ Плазміноген Плазмін Фібриноген Фібрин ПДФ 2-антиплазмін та 2-макроглобулін 2-антиплазмін та 2-макроглобулін Реакції системи фібринолізу (активація та синтез – суцільні стрілки, інгібування – пунктирні стрілки) © Шоріков Є.І.

9. Класифікації лікарських засобів, які впливають на гемостаз Анатомо-терапевтична система (АТС): В01: антитромботичні засоби В02: антигеморагічні засоби © Шоріков Є.І.

10. Класифікації лікарських засобів, які впливають на гемостаз Антитромботичні (протизгортальні) засоби: Антиагреганти Антикоагулянти Тромболітики (активатори плазміногену) Інші засоби © Шоріков Є.І.

11. До антиагрегантів відносяться препарати, які в тій чи іншій мірі здатні вплинути на адгезивні та агрегаційні властивості тромбоцитів, тому вищеназвану групу варто називати антитромбоцитарними засобами. Антиагреганти (власне антитромбоцитарні засоби) представлені наступними групами препаратів: Інгібітори циклооксигенази (ацетилсаліцилова кислота– аспекард, аспірин кардіо, кардіомагніл - комбінація). Блокатори АДФ-рецепторів тромбоцитів (тієнопірідини) тиклопідин(тиклід,аклотин,іпатон), клопідогрел(атерокард,зілт,плавікс,ареплекс,тромбонет, плагрил). Інгібітори рецепторів - тромбоцитарних глікопротеїнів ІІb/ІІІа (абциксимаб (реопро), тирофібан, ептіфібатид) Інгібітори фосфодіестерази та аденозиндезамінідази (пентоксифілін (трентал, агапурин), дипіридамол (курантил)). © Шоріков Є.І.

12. Фармакологічні впливи антитромбоцитарних агентів на стан тромбоцитарного гемостазу

13. Ацетилсаліцилова кислота Біодоступність – 40-50%, час напівжиття у плазмі – 15-20 хв., початок – агрегації – хвилини, максимальна агрегація -1-2 години. Препарат максимально діє вже у портальному кровотоці Особливість механізму дії – ацетилювання ЦОГ-1 Агрегація тромбоцитів необоротна (на весь час життя тромбоциту) Існують циклооксигеназні та нециклооксигеназні механізми антитромбоцитарної дії Дозування залежить від клінічної ситуації © Шоріков Є.І.

14. Ацетилсаліцилова кислота Антиагрегантна дія мало змінюється при збільшенні дози, побічні дії – залежать від збільшення дози Існують різні форми дозування аспіринів: звичайні таблетки, кишково-розчинні форми (оболонкові таблетки або забуферені форми), комбіновані засоби (кардіомагніл) Існує феномен резистентності до ацетилсаліцилової кислоти (5-40%) © Шоріков Є.І.

15. Ацетилсаліцилова кислота Показана: В якості первинної профілактики інфаркту міокарда (ІМ) Вторинної профлактики тромботичних ускладнень (ІМ, ішемічний інсульт, ураження периферичних судин, шунтування коронарних артерій тощо) Фібриляція передсердь Ревматичний мітральний стеноз Штучні протези судин та клапанів © Шоріков Є.І.

16. Ацетилсаліцилова кислота Побічні ефекти: Часті: Нестероїдна гастропатія, ентеропатія Медикаментозна виразка шлунку чи кишківника Шлункові та кишкові кровотечі Інші кровотечі Нечасті: Алергія Бронхоспазм Порушення функції нирок та печінки Респіраторний алкалоз © Шоріков Є.І.

17. Блокатори АДФ-ецпторів Тиклопідин має більшу біодоступність ніж клопідогрель (80-90% проти 55%) Тиклопідин – ліки з активними метаболітами, клопідогрель – проліки, з одним активним метаболітом (до 90%) Початок дії - при звичайному дозуванні – 2-а доба (Т1/2 – 8-12 год), тому треба використовувати режим болюсних доз Метаболіти тиклопідина здатні до кумуляції, клопідорель має сталий Т1/2 Механізм дії – необоротна модифікація АДФ-рецептору (пуринового рецептору Р2Y12) тромбоциту © Шоріков Є.І.

18. Блокатори АДФ-рецепторів Ризик небажаних ефектів більш виражений у тиклопідину: Кровотечі Нейтропенія, гіпопластична анемія Тромботична тромбоцитопенічна пурпура Холестаз, збільшення рівня печінкових ферментів Діарея © Шоріков Є.І.

19. Блокатори ІІb/IIIa рецепторів Використовуються тільки ін’єкційні засоби Зв’язок з рецепторами у абциксимабу необоротний, інші засоби є конкурентними антагоністами рецепторів Використовуться тільки разом з аспірином та гепаринами при стентуванні, ангіоплас-тиці, та лікуванні гострих коронарних синдромів у хворих групи високого ризику Побічні дії: кровотечі, тромбоцитопенії, біль у спині © Шоріков Є.І.

20. Інгібітори фосфодіестерази Мають варіабельну біодоступність, великі об’єми розподілу (накопичуються в еритроцитах, ендотеліоцитах, мозковій тканині тощо) Пентоксифілін має 2 активних метаболіта з різними характеристиками сили дії та часу дії Більш-менш сталим є ефект при використанні спеціальних кишково-розчинних форм (дипіридамол 400 мг тощо) Викликають синдром судинного “обкрадення” Пентоксифілін - засіб який, має переважний вплив на реологічні властивості еритроцита та стан мікроцикуляції цілому © Шоріков Є.І.

21. Антикоагулянти – це засоби, що впливають на різні фактори згортання, які приймають участь у плазмовому гемостазі. Враховуючи наявність різних мішеней дії антикоагулянти поділяються на: 1.Прямі антикоагулянти– названі так за здатністю підтримувати рідкий агрегатний стан крові при їх додаванні до неї in vitro. 2.Непрямі антикоагулянти– названі так за нездатністю підтримувати рідкий агрегатний стан крові при їх додаванні до неї in vitro. © Шоріков Є.І.

22. Прямі антикоагулянти за переважанням механізму дії також розподіляються на 2 групи: Засоби, що опосередковано інакти-вують тромбін:гепарини, синтетичні аналоги гепаринів (гепариноїди), селективні інгібітори Ха фактору. Засоби, що безпосередньо інактивують тромбін або гірудини та синтетичні аналоги гірудину (десульфатгірудин, бівалірудин – ангіокс), синтетичні сполуки (аргатробан, ксимелогатран). © Шоріков Є.І.

23. Молекулярні механізми дії гепаринів © Шоріков Є.І. АТІІІ + АТІІІ + Латентний АТІІІ АктивованийАТІІІ АТІІІ Гепарин АТІІІ Гепарин АТІІІ Гепарин ІнактивованийФактор Х АТІІІ Гепарин АТІІІ Гепарин Фактор Ха Тромбін + Фактор Ха + Тромбін ІнактивованийТромбін Гепарин Гепарин Гепарин Гепарин Гепарин

24. Молекулярні механізми дії гепаринів © Шоріков Є.І.

25. Інші механізми дії гепаринів Стимуляція активності гепариновогокофактору ІІ Стимуляція виділення інгібітора шляху тканинного фактору (ІШТФ) Інактивація фактору фон Віллєбранда Утворення комплексів з антиплазмінами та альфа-2-макроглобуліном Стимуляція остеокластів Стимуляція вивільнення ліпопротеїнліпази Зниження активності альдостерону в клітинах-мішенях © Шоріков Є.І.

26. Фармакокінетичні особливості низькомолекулярних гепаринів: Мають більшу біодоступність при підшкірному введені (приблизно 90 %), так як не руйнуються сульфатазами тканин. Мають меншу кількість неспецифічних центрів зв‘язування, а отже слабше взаємодіють з білками, що забезпечує більший час напіввиведення (Т=3-5 год) та більш значну дозозалежність ефектів. © Шоріков Є.І.

27. Фармакокінетичні особливості низькомолекулярних гепаринів: Проникаючи в ендотелій та у макрофаги деполімеризації препарату не відбувається. Засіб здатний знову виходити у кров, з‘єдуватися там з Ха фактором, що продовжує антитромботичну дію на проміжок часу довший ніж 2 періоди напіввиведення (до 12-16 годин в залежності від препарату). Засоби виводяться нирками у незміненому вигляді. Швидкість виведення залежить від функціонального стану ниркового кровотоку. © Шоріков Є.І.

28. Покази до застосування (для всіх видів гепарину) Антитромботична терапія при нестабільній стенокардії та інфаркті міокарду (гострий коронарний синдром). Антитромботична терапія при тромбозах вен нижніх кінцівок та тромбоемболії легеневої артерії. Антитромботична терапія (профілактична) у хворих з пороками серця, при протезуванні клапанів та судин, при наявності миготливої аритмії. Тромботичні форми порушення мозкового кровообігу. Антитромботична профілактична доопераційна хірургічна та ортопедична терапія. © Шоріков Є.І.

29. Покази до застосування (для всіх видів гепарину) Лікування ДВЗ-синдрому та геморагічних васкулітів. Лікування гострих та хронічних гломерулонефритів, особливо при наявності нефротичного синдрому, лікування підгострого злоякісного гломерулонефриту Антитромботична терапія при проведенні екстракорпоральної детоксикації – гемодіалізу, гемосорбції, плазмаферезу тощо Лікування гнійного менінгіту (гепарини вводяться ендолюмбально) Лікування дольових пневмоній з метою зменшення фібриноутворення у легеневій тканині та плеврі. © Шоріков Є.І.

30. Форми випуску та режими дозування Гепарин випускається у флаконах по 5 мл (в 1 мл міститься 5000 ОД гепарину). Дози звичайного гепарину виміряються в антитромбінових одиницях.Співвідношення активність анти-Ха/анти-IІа складає 1:1.Режими дозування гепарину залежать від характеру захворювання (показів) та шляху введення. © Шоріков Є.І.

31. Безперервні схеми(частіше використовуються для протитромботичного лікування захворювань): 70-80 ОД/кг болюсно в/в, потім безперервна інфузія: 24 000-32 000 ОД за 24 год. Введення доцільніше проводити за допомогою інфузомату. Таким чином гепаринотерапія використовується для лікування тромбоемболії легеневої артерії, гострих коронарних синдромах (нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда). (У пацієнтів даної групи кліренс гепарину є збільшеним) © Шоріков Є.І.

32. Переривчасті схеми(використовуються для антитромботичного лікування та з профілактичною метою) 30000-35000 ОД підшкірно за 2-3 ін‘єкції – мета використання такої схеми – лікування гострого коронарного синдрому, хоча у порівнянні з іншими схемами введення гепарину можливий недостатній терапевтичний ефект. 5000-10000ОД 2-3 рази на день підшкірно. Ця схема використовується для лікування та профілактики венозних тромбозів, а отже і для профілактики тромбоемболії легеневої артерії. Вагітним гепарин призначають з метою профілактики тромбозів та тромбоемболій до 16 тижня вагітності та після 35 тижня у дозі 10000 ОД 2 рази на день підшкірно. © Шоріков Є.І.

33. Режими дозування низькомолекулярних гепаринів Залежать від препарату, адже ступінь і спосіб фракціонування призводить до того, що ці засоби (не тільки власне представники фірми-виробника, а навіть серії) можуть мати різну молекулярну масу, а отже і різну силу антитромботичного ефекту за однакових доз. Дози вимірюються в одиницях активності анти-Ха. Одиниці активності окремих засобів не відповідають одна одній й не можуть переводитися одна в іншу. © Шоріков Є.І.

34. Фармакологічна характеристика деяких ГНММ

35. Дозування топічних форм гепарину © Шоріков Є.І.

36. Дозування топічних форм гепарину Топічні гепарини використовують для профілактики і лікування тромбофлебіту поверхневих вен, швидкого зниження симптомів хронічної венозної недостатності (відчуття розпирання у кінцівці, підвищеної втомлюваності та важкості в м‘язах гомілки), а також з метою прискорення розсмоктування поверхневих гематом після хірургічного або флебосклерозуючого лікування. Використання цих засобів з метою профілактики і лікування тромбозів інших локалізаційне має сенсу. Термін лікування цими засобами -2-3 тижні. © Шоріков Є.І.

37. Контроль терапії Визначення активованого частково тромбопластинового часу (АЧТЧ) Визначення активованого часу згортання (АЧЗ) Визначення проти-Ха-активності плазми Визначення кількості тромбоцитів © Шоріков Є.І.

38. Побічні дії гепаринів Кровотечі Тромбоцитопенії (І та ІІ типів) Ретромбози Алергічні реакції Нудота та діарея Остеопороз та кальціфікація Гіперкалійемія Нейропатія, некрози шкіри © Шоріков Є.І.

39. Гепариноїди сулодексид (вессел дуе) Є натуральною сумішшю глюкозаміногликанів: гепаринової фракції із молекулярною масою 8 000 дальтон (80%) та дерматансульфату (20%). Має вплив на АТ ІІІ та гепариновий кофактор ІІ. Додаткове місце дії – медіа судин, базальні мембрани специфічних капілярів (нирки, око). Дозується в ліполітичних одиницях (ЛО). Випускається в ампулах по 2 мл (600 ЛО) та капсулах (250 ЛО). Покази: мікроангіопатіії та макроангіопатії (в т.ч. при цукровому діабеті) пентосан полісульфат (табл по 25 мг та розчини по 100 мг) © Шоріков Є.І.

40. Селективні інгібітори Ха фактору Фондапаринукс натрію (арикстра) – абсолютноспецифічне зв’язування з АТ-ІІІ, та селективне блокування Ха фактору, не впливає на утворений тромбін та тромбоцити Абсолютна біодоступність – 99%, Т1/2 – 17-21 година. Дозування – 1 ін’єкція (2,5 мг) п/ш на добу Покази до застосування: профілактика венозного тромбозу при ортопедичному лікуванні © Шоріков Є.І.

41. Непрямі антикоагулянти До цієї групи відносяться препарати двох хімічних груп – похідні кумарину та споріднених сполук (варфарин, аценокумарол, етилбіскумацетат, бісгідроксікумарол) та похідні індандіону (фенілін). За просторовою будовою молекули вони нагадують молекулу вітаміну К (менадіону), а отже в цьому і заключається особливість механізму їх дії (місце дії - гепатоцит, де вони впливають на синтез вітамін-К залежних факторів згортання). © Шоріков Є.І.

42. Молекулярний механізм дії непрямих антикоагулянтів та механізм дії вітаміну К © Шоріков Є.І.

43. Розподіл непрямих антикоагулянтів за періодом напіввиведення © Шоріков Є.І.

44. Покази до застосування непрямих антикоагулянтів (НАК) Постійна форма фібриляції передсердь. Профілактика та лікування тромбозів та тромбофлебітів вен нижніх кінцівок, тазових органів. Профілактика та лікування тромбоемболій легеневої артерії. Профілактика та лікування тромбоемболічних ускладнень при інфаркті міокарда. Профілактика та лікування при проведенні біологічного та механічного протезування судин та клапанів серця. © Шоріков Є.І.

45. Режим дозування непрямих антикоагулянтів Призначають засіб, починаючи із середньої підтримуючої дози, яка забезпечує досягнення необхідної гіпокоагуляції через 4-6 діб. Враховуючи відстрочений початок дії та можливість рикошетного збільшення активності згортальної системи крові, непрямі антикоагулянти призначають не після курсу лікування прямими антикоагулянтами, а за 1-2 доби до закінчення лікування ними або прямі і непрямі антикоагулянти призначать одночасно протягом 4 діб. © Шоріков Є.І.

46. Середні підтримуючі дози основних антикоагулянтів © Шоріков Є.І.

47. Контроль терапії НАК Методом контролю за ефективністю та безпекою застосування є визначення міжнародного нормалізуючого відношення (МНВ)(INR) ПЧ – протромбіновий час МІЧ – міжнародний індекс чутливості тромбопластину Використовують три діапазони МНВ: (2,5-3,5); (2-3); (менше 2) МНВ = (ПЧ хворого/середнє нормальне ПЧ)МІЧ © Шоріков Є.І.

48. Побічні дії НАК Кровотечі “Кумаринові” некрози тканин Ретромбоз Пряма токсична дія (проявляється диспепсичними явищами, токсичним ураженням нирок з виникненням масивної альбумінурії та набряків, іноді лихоманки, токсичним ураженням печінки, міокардитом) Алергічні реакції Дифузна алопеція © Шоріков Є.І.

49. Протипокази до призначення НАК Відсутність довіри між лікарем та пацієнтом Неякісний лабораторний контроль Недостатні знання про НАК Захворювання, які можуть ускладнюватись геморагічним синдромом Печінкова та ниркова недостатності Прийом алкоголю Порушення дієти Психічні розлади © Шоріков Є.І.

50. Лікарські засоби та інші фактори, які впливають на дію непрямих антикоагулянтів

51. Фібринолітики - єдина група препаратів, яка спроможна лізірувати у відповідних умовах загусток фібрину, який утворений з суміші фібриногену та фібрину. Характерною здатністю цієї групи є активація природного процесу фібринолізу. Ці препарати відрізняються за походженням, способом отримання, фармакодинамічними та фармакокінетичними особливостями. З урахуванням хронології вивчення та впровадження в клінічну практику сучасна класифікація тромболітичних препаратів може бути представлена у такому вигляді: Препарати першої генерації: стрептокіназа (CK); (СТРОКІНАЗА, ФАРМАКІНАЗА, СТРЕПТАЛІЗЕ) дволанцюжковий урокіназний активатор плазміногену (урокіназа (УК)) (УРОКІНАЗА); плазмін (фібринолізин); Препарати другої генерації: тканинний активатор плазміногену (ТАП (t-PA)або альтеплаза, ретеплаза);(АКТИЛІЗЕ) одноланцюжкова урокіназа (проурокіназа (u-PA)); анізольований плазміноген-стрептокіназний активаторний комплекс (APSACабо АСПК); Препарати третьої генерації: “мутантні”(генетично модифіковані)форми t-РА та u-РА (тенектеплаза (МЕТАЛІЗЕ); рекомбінантні та гібридні форми t-РА (так звані “химери”); біспецифічні агенти (один з компонентів — моноклональні антитіла до фібрину або тромбоцитів); рекомбінантні форми стафілокінази; © Шоріков Є.І.

52. Основні характеристики тромболітичнихпрепаратів © Шоріков Є.І.

53. Антигеморагічні та гемостатичні засоби Інгібітори фібринолізу (полівалентні засоби та інгібітори переходу плазміногену в плазмін) – препарати апротиніну та амінокапронова кислота Препарати вітаміну К – менадіон та фітоменадіон Фактори згортання: PPSB, свіжезаморожена плазма, кріопреципітат (VII фактор, фібриноген, антитромбін), уман комплекс (II, IX, X фактори), препарати факторів згортання – новасевен (VIIa, ептаког альфа), емоклот (VIIІ +фактор Віллебранда), октанат (VIII), октанайн (IX) Активатори тромбопластину (етамзилат - дицинон) Аналоги вазопресину (десмопресин, терліпресин) Антагоністи гепарину (протаміну сульфат) Місцеві засоби (желатінова губка, тромбін, оксидована целюлоза, колаген) Рослинні гемостатичні засоби (кропива двудомна, трава водяного перцю) © Шоріков Є.І.