O. Khukhlina

1. МакролідиПрофесор Хухліна О.С.Кафедра внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб© Хухліна О.С.

2. КЛАСИФІКАЦІЯ МАКРОЛІДІВЗа кількістю атомів вуглецю в лактонному кільці:14-членні макроліди: диритроміцин, еритроміцин, олеандоміцин, рокситроміцин(рулід), кларитроміцин (біноклар, клабакс, клацид, фромілід), проліки, телітроміцин, флуритроміцин, ;15-членні макроліди: азитроміцин (сумамед) – азалід, оскільки в кільці є атом азоту);16-членні макроліди: спіраміцин, джосаміцин, мідекаміцин (макропен), міокаміцин, рокітаміцин.© Хухліна О.С.

3. КЛАСИФІКАЦІЯ МАКРОЛІДІВЗа походженням:природні - еритроміцин, олеандоміцин, спіраміцин (роваміцин), джосаміцин, мідекаміцин (макропен);напівсинтетичні – диритроміцин, міокаміцин, кларитроміцин, рокситроміцин (рулід), азитроміцин (азитрокс, зитролід, сумамед, хемоміцин), флуритроміцин;проліки – пропіоніл, етилсукцинат (ефіри еритроміцину), стеарат (сіль еритроміцину), ацетилцистеїнат, ацистрат, пропіонілмеркаптосукцинат, естолат(солі ефірів еритроміцину), тролеандоміцин(ефір олеандоміцину).кетоліди – телітроміцин.© Хухліна О.С.

4. Механізм дії макролідівМакроліди (разом з лінкозамідами і стреп-тограмінами) входять до групи MLS-анти-біотиків, які мають однаковий механізм дії – зворотнєзв’язування з різними домена-ми каталітичного пептидил-трансферазно-го центру 50S субодиниці рибосоми, внас-лідок чого порушуються процеси транс-локації/транспептидації і передчасно від-щеплюєтьсятРНК-поліпептидний ланцюг, що призводить до припинення збірки біл-кової молекули© Хухліна О.С.

5. Спектр активності макролідівβ-гемолітичний стрептокок групи А (S. pyogenes) – кларитроміцин> еритроміцин; пневмокок (S. pneumoniae), золотистий стафілокок (S. aureus), за виключенням метицилінрезис-тентних штамів останнього - кларитроміцин; © Хухліна О.С.

6. Спектр активності макролідівзбудники коклюшу (Bordetellapertussis), дифтерії (Corynebac-teriumdiphtheriae) – мідекаміцин; збудник эритразми (Corynebac-teriumminutissimum); мораксела (Moraxellacatarrhalis) -азитроміцин,© Хухліна О.С.

7. Спектр активності макролідівлегіонела (Legionellaspp.), Helico-bacter pylori, лістерії (Listeriamono-cytogenes); хламідії (Chlamydiatrachomatis) -кларитроміцин;мікоплазма (Mycoplasmapneumoniae) – мідекаміцин;уреаплазма (Ureaplasmaurealyticum), токсоплазма (T.gondii), криптоспоридії (Сryptosporidium parvum) – спіро-міцин, азитроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин. © Хухліна О.С.

8. Спектр активності макролідівГемофільна паличка (Haemophilusinfluenzae) – азитроміцин;борелії (Borreliaburgdorferi), збудники раньової інфекції при укусах тварин (Pasteurellamultocida, Eikenellacorrodens) і деякі бактероїди, у т.ч. Bacteroidesfragilis – всі макроліди, крім диритроміцину.Мікобактерії (M.avium, M.leprae) – кларитроміцин, азитроміцин.© Хухліна О.С.

9. Механізми резистентності мікроорганізмів до макролідівмодифікація мішені їх дії внаслідок вироблення мікроорганізмами ферменту метилазиеритроміцинрезистентності, під дією якої макроліди втрачають здатність зв’язуватися з рибосомами (MLSB-фенотип) – ха-рактерний для S.aureus, M.pneumo-niae, S.pneumoniae, S.pyogenes, Enterococcusspp. іBacteroides spp.;© Хухліна О.С.

10. Механізми резистентності мікроорганізмів до макролідівактивне виведення препарату (еффлюкс) з мікробної клітини (М-фенотип) - S.pneumoniae, S.pyogenes, S.epidermidis, S.aureus, Enterococ-cusspp.© Хухліна О.С.

11. Особливості фармакокінетики макролідівПісля вживання досередини макролідичастково руйнуються під дією НСl шлунка, особливо еритроміцин і олеандоміцин. Підвищену стійкість до кислоти мають кишковорозчинніформи і деякі ефіри, наприклад, еритроміцину стеарат. Нові макроліди, особливо кларитроміцин, також характеризуютсявищою кислотостабільністю. Суттєвий вплив на біодоступність макролідів може виявляти їжа(еритроміцин> спіра-міцин, диритроміцин, кларитроміцин> рокситроміцин, азитроміцин).© Хухліна О.С.

12. Особливості фармакокінетики макролідівНаявність двох піків концентрації в крові (найвища – рокситроміцин; найнижча - азитроміцин), що обу-мовлено їх депонуванням у жовчному міхурі.

13. При внутрішньовенному введенні швидко досягаються високі концентрації в крові.

14. Зв’язування з білками плазми крові (α1-глікопротеїнами) –рокситроміцин(92-96%), спіраміцин(10-18%).© Хухліна О.С.

15. Особливості фармакокінетики макролідівЗа здатністю проходити через різні гістогематичні бар’єри (за виключенням гематоенцефалічного) переважають β-лактами і аміноглікозиди.

16. Перевагою є здатність створювати дуже високі і стабільні концентрації в тканинах, які перевищують рівень препаратів в сироватці крові (азитроміцин). © Хухліна О.С.

17. Особливості фармакокінетики макролідівДобре проникають всередину клітин і створюють високі внутрішньоклітинні концентрації. здатні проникати всере-дину фагоцитарних клітин: макрофагів, фібробластів, поліморфноядернихгра-нулоцитів, і з ними транспортуватися у вогнище запалення (більшою мірою азитроміцині кларитроміцин).© Хухліна О.С.

18. Особливості фармакокінетики макролідівМетаболізуються в печінці з утворенням як неактивних метаболітів, так і сполук, наділених антибактеріальними власти-востями (14-гідроксикларитроміцин).

19. Метаболіти виділяються переважно з жовчюі потім з фекаліями. Екскреція нирками становить 5 - 10%.

20. Т1/2 – від 1,5 годин (еритроміцин, джосаміцин) до 65 годин (диритроміцин). © Хухліна О.С.

21. Особливості фармакокінетики макролідівПри порушенні функції нирок Т1/2 більшості макролідів (за виключенням кларитроміцину і рокситроміцину) не змінюється. При цирозі печінки може значно збільшуватися період напіввиведенняеритроміцину і джосаміцину.© Хухліна О.С.

22. Небажані реакції при застосуванні макролідівДиспепсичні розлади(біль, нудота і блювання) – особливо еритроміцин і олеандоміцин- стимулююча дія на моторику шлунково-кишкового тракту (агоністи рецепторів, чутливих до мотиліну - ендогенного стимулятора моторики). Небажані реакції з боку нижніх відділів кишечника виникають рідко, хоча описані випадки розвитку діареї. © Хухліна О.С.

23. Небажані реакції при застосуванні макролідівХолестатичний гепатит, що супроводжується жовтяницею, приступоподібнимболем у животі, еозинофілією і високим рівнем печінкових трансаміназ в сироватці крові - при тривалому застосуванні еритроміцину і олеандоміцину. © Хухліна О.С.

24. Небажані реакції при застосуванні макролідівЗворотні ототоксичні реакції(погіршення слуху і дзвін у вухах) - спостерігаються рідко за призначення високих доз еритроміцину і кларитроміцину, особливо хво-рим з порушенням функції нирок.© Хухліна О.С.

25. Небажані реакції при застосуванні макролідів4.Тромбофлебіти (при в/в введенні макролідів) – за швидкого введення і високої концентрації розчинів. 5.Ймовірний розвиток суперінфекції (Candida, грамнегативні бактерії) в шлунково-кишковому тракті. 6. Гіперчутливість(відзначається дуже рідко).© Хухліна О.С.

26. Клінічне застосування макролідів© Хухліна О.С.1. Інфекції дихальних шляхів(ефективні у 80-90% хворих на бронхіти, гострі середні отити, синусити, тонзилофарингіти, позалікарняні пневмонії, коклюш, дифтерія). З урахуванням спектру атимікробноїактивності і вдалого фармакокінетичногопрофілю макроліди вважаються препаратами вибору при „атиповій” пневмонії.2. Стафілококові інфекції шкіри та м’яких тканин(імпетиго, фурункульоз, фоллікуліт, целлюліт, пароніхія).3. Інфекції, що передаються статевим шляхом(хламідіоз статевих шляхів, м’який шанкр, сифіліс).