Download as PDF, PPTX
Uploaded byThe Skolkovo Foundation
В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3
Документ описывает методологию и дизайн клинических исследований лекарственных препаратов, включая фазы I, II и III, и соответствующие требования и руководства, такие как ICH GCP и федеральные законы России. Он охватывает ключевые аспекты разработки протокола клинического исследования, включая выбор пациентов, сбор данных и анализ, а также цели исследований и параметры оценивания эффективности и безопасности. Также рассматриваются примеры и общие требования к дизайну клинических исследований, чтобы обеспечить соответствие международным стандартам.
More Related Content
![Выбор границы не меньшей эффективности [Choice of a non-inferiority margin]](https://cdn.slidesharecdn.com/ss_thumbnails/random-160207190428-thumbnail.jpg?width=640&height=640&fit=bounds)
Similar to В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3
![ICH E12 [Principles for clinical evaluation of new antihypertensive drugs]](https://cdn.slidesharecdn.com/ss_thumbnails/iche12-160216051055-thumbnail.jpg?width=640&height=640&fit=bounds)
В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3
- 1. Методология и дизайнклинического исследования. Разработка плана клинических исследований лекарственного препарата Евгения Радькова, к.м.н., специалист по написанию медицинской документации, ООО «ОСТ Рус» Инновационный центр «Сколково» Москва, 25 апреля 2014 г.
- 2. Развитие лекарственного препарата СкринингДоклинические исследования Клинические исследования Фаза I Фаза II Фаза III 10000 соединений 1 соединение Пострегистрационные исследования
- 3. Международная конференция погармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) ICH guidelines: Quality – Качество Efficacy – Эффективность Safety – Безопасность Multidisciplinary guidelines – Междисциплинарные руководства Medical Dictionary for Regulatory Activities
- 4. Руководства ICH E6: Goodclinical practice (Надлежащая клиническая практика, GCP) E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics E8: General Considerations fro Clinical Trials E9: Statistical Principles for Clinical Trials E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population Efficacy Guidelines
- 5. Основные нормативные документы РоссийскойФедерации • Надлежащая клиническая практика. Good clinical practice (GCP) ГОСТ Р 52379-2005 • Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»
- 6. Руководство по проведению клиническихисследований лекарственных средств. Часть первая. М., 2012 г. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть вторая. Иммунобиологические лекарственные препараты. М., 2012 г. Руководства Российской Федерации
- 7. Руководство по экспертизе лекарственныхсредств. Том 1. Москва, 2013 г. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 2. Москва, 2013 г. Руководства Российской Федерации
- 8. Руководства FDA иEMA U.S. Food and Drug Administration, FDA Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США European Medicines Agency, EMA Европейское агентство лекарственных средств
- 9. Клиническое исследование лекарственного препарата Разработкаконцепции КИ Разработка протокола КИ Набор пациентов, проведение КИ Анализ данных, написание отчета
- 10. Фаза I: первоеизучение фармакологических свойств у человека, определение безопасных доз для дальнейших КИ * Онкологические препараты или препараты для генной терапии – пациенты с соответствующим заболеванием Drug Первичная безопасность и переносимость (максимально переносимая доза, МПД) Фармакокинетика Фармакодинамика Ранняя оценка эффективности Первое применение у человека 10-30 здоровых добровольцев* Однократное дозирование Госпитализация
- 11. Доза без наблюдаемого отрицательногоэффекта (ДБНОЭ) No observed Adverse Event Level (NOAEL) Максимальная рекомендованная начальная доза (МРНД) Drug Drug Максимальная рекомендованная начальная доза (МРНД) Maximum Human Recommended Starting dose (MRSD)
- 12. Другие исследования Iфазы Многократное дозирование Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Эффекты приема пищи Переносимость и ФК у лиц с нарушением функции печени и почек
- 13. Фаза II: поисковоетерапевтическое исследование Подбор дозы и режима дозирования Выбор исследуемой популяции для III фазы Оценка безопасности Фармакокинетика Фармакодинамика Drug Com- parator 30-100 пациентов Разные дозовые уровни Многократное дозирование Может быть препарат сравнения
- 14. Фаза III: подтверждающеетерапевтическое исследование Подтверждение эффективности и безопасности Фармакокинетика Фармакодинамика Drug Com- parator Сотни или тысячи пациентов Один/несколько дозовых уровней, подлежащих регистрации Многократное дозирование Обязательно препарат сравнения
- 15. Выбор программы клиническихисследований лекарственного препарата • Физико-химические свойства, способ получения ЛП • Лекарственная форма, путь введения • Фармакокинетика • Фармакодинамика • Показания для применения • Объем выполненных ДКИ, профиль эффективности и безопасности в ДКИ • Объем выполненных КИ, профиль эффективности и безопасности в КИ • Профиль эффективности и безопасности в сравнении с другими препаратами данной фармакологической группы/терапевтической области • Страна(ы) регистрации ЛП • Показание(я) для регистрации • Требования локальных и международных руководств • Опыт регистрации препаратов аналогичной фармакологической группы/терапевтической области • Стандарты локальной клинической практики • Современные медицинские научные знания • Бюджет/сроки развития ЛП
- 16. Пример: Препарат «Drug»для лечения боли в горле
- 17. Пример: Препарат «Drug»для лечения боли в горле
- 18.
- 19.
- 20. Исследование в параллельных группах Видыклинических исследований Перекрестная модель Факториальная модель
- 21. Общие принципы выборадизайна КИ Выбор основной задачи исследования Выбор дополнительных задач исследования Выбор дизайна исследования
- 22. Основная задача исследования Четкаяи ясная формулировка задачи: • Исследуемая популяция • Исследуемые препараты • Первичная конечная точка • Продолжительность исследования I фаза – выбор безопасной дозы для последующих исследований II фаза – предварительная оценка эффективности III фаза – подтверждение эффективности
- 23. «Физиология» клинического исследования лекарственногопрепарата Эффективность и безопасность ЛП в популяции в целом Результаты исследования (выборка пациентов) Цели дизайна исследования • Обеспечить внутреннюю валидность исследования (internal validity) – Минимизировать случайную ошибку (random error) – Устранить систематическую ошибку (systematic error, bias) • Максимально увеличить внешнюю валидность исследования (external validity, generalizibilty)
- 24. Первичная конечная точка(первичная переменная) • Числовая величина • Оценивается у каждого участника исследования • Отражает основную задачу исследования • Основа для расчета размера выборки • Основа для дизайна исследования Виды: • Объективная → субъективная • Клинически значимая («жесткая») →суррогатная («мягкая») Выбор первичной конечной точки - баланс трех «В» • Biology • Biostatistics • Budget
- 25. Обоснование размера выборки Параметрыдля расчета • Тип первичной переменной • Вариабельность • Вид распределения • Предполагаемая величина эффекта • Статистическая гипотеза исследования • Статистический тест для анализа данных • Ошибка I рода • Ошибка II рода • Мощность теста • Наличие промежуточного анализа • Наличие множественности сравнений • Популяция для анализа • Предполагаемый уровень выбывания пациентов в ходе исследования • Вид рандомизации, соотношение пациентов в группах Методы расчета • Ручной (формулы) • Программное обеспечение (PASS, SPSS, SAS, онлайн калькуляторы)
- 26. Дополнительные задачи исследования Дополнительныезадачи исследования: • Дополнительные данные об эффективности • Оценка безопасности • Оценка фармакокинетики, иммуногенности и др. • Другие данные о состоянии здоровья пациента или об участии в исследовании (например, приверженность терапии) Параметры оценки: • Вторичные, третичные конечные точки эффективности • Конечные точки безопасности • Другие конечные точки
- 27.
- 28. Пример Препарат «Drug» длялечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы
- 29. Подтверждающее исследования IIIфазы. Общие требования к дизайну • Золотой стандарт – рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах • Виды контроля: – Плацебо – Активный контроль: стандарт терапии
- 30. Пример. Препарат «Drug»для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы
- 31. Пример. Препарат «Drug»для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы • Основная задача – продемонстрировать, что препарат «Drug» «лучше» плацебо у пациентов с болью в горле, обусловленной инфекцией ВДП • Исследуемая популяция – пациенты с болью в горле средней интенсивности (≥50 мм по ВАШ), наличие 1 и более симптомов по опроснику симптомов ВДП • Первичная конечная точка - изменение интенсивности боли по ВАШ через 180 минут после применения препарата • Продолжительность терапии – 3 дня • Расчетный размер выборки – 500 пациентов, рандомизация 1:1
- 32. Пример. Препарат «Drug»для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы Вторичные конечные точки эффективности: • Изменение интенсивности боли через 60 и 120 минут после начала терапии • Изменение затрудненности глотания через 60, 120, 180 минут после начала терапии • Интенсивность боль в горле, затрудненность глотания в дни 1-3 • Оценка эффективности терапии по мнению пациента в день 3 (опросник в дневнике пациента) • Оценка эффективности терапии по мнению врача-исследователя (опросник) Конечные точки безопасности: нежелательные явления, результаты физикального осмотра, результаты оценки жизненно важных функций Дополнительная поисковая цель исследования – оценка эффективности терапии в подгруппах «пациенты со стрептококковой инфекцией ВДП», «пациенты с другими видами инфекций ВДП» (мазок из зева перед началом терапии)
- 33. Пример. Препарат «Drug»для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы Проспективное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо- контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах
- 34. Протокол клинического исследования. Структураи содержание • Титульный лист • Синопсис (краткий обзор) • Введение • Цели и задачи исследования • Схема проведения исследования • Отбор пациентов (критерии включения/невключения) • Досрочное прекращение проведения исследования • Досрочное прекращение участия пациента в исследовании • Процедуры исследования • Лечение пациентов • Нежелательные явления • Анализ данных и методы статистического анализа • Контроль качества исследования • Этические аспекты исследования • Административные аспекты исследования • Список литературы • Приложения ICH GCP/ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»
- 35. Написание отчета оклиническом исследовании Требования к структуре и содержанию • Structure and content of clinical study reports. ICH E3 Guideline. 1995. • Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях //Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». М.: Гриф и К, 2013
- 36. 1. Титульный лист 2.Краткий обзор исследования (синопсис) 3. Содержание 4. Список аббревиатур, сокращений и определений 5. Этические аспекты проведения исследования 6. Исследователи и административная структура исследования 7. Введение 8. Цели исследования 9. План исследования 10. Исследуемая популяция 11. Результаты оценки эффективности 12. Результаты оценки безопасности 13. Обсуждение и общее заключение 14. Таблицы, схемы и графики, описанные в отчете, но не включенные в него 15. Ссылки на литературу 16. Приложения Структура и содержание отчета о клиническом исследовании
- 37.