2. 2
ТЕМА СЕМИНАРА
• Эффективный дизайн клинических
исследований 2 и 3 фазы
• Возможности применения адаптивного
дизайна в локальных клинических
исследованиях
3. 3
ПЛАН СЕМИНАРА
• Концепция исследований 2 и 3 фазы
• Что такое адаптивный дизайн
• Преимущества и риски адаптивного
дизайна
• Препараты next-in-class
• Примеры успешной реализации
адаптивного дизайна
5. 5
ФАЗА 2
= пилотное исследование (pilot trial)
• Цели Результат
• работает или нет
• оптимальный режим дозирования
• предварительные данные по эффективности
для планирования 3 фазы
• Дизайн – быстро и показательно
7. 7
ФАЗА 3
= решающее исследование (pivotal trial)
• Цели Результат
• протестировать гипотезу с заранее
предсказанным результатом
• Дизайн – с минимальным риском
9. 9
ПРИНЦИПЫ РАЗРАБОТКИ ДИЗАЙНА
ИССЛЕДОВАНИЯ
• Основная конечная точка
• Частота достижения эффекта
• Изменение показателя
• Гипотеза
• Превосходство
• Не уступающая [эффективность]
• Эквивалентность
Цель
исследования
Механизм
действия
препарата
Основная
конечная точка
Гипотеза
Н0 ↔ На
Расчет размера
выборки
Длительность
терапии и
наблюдения
Способ сбора
данных
Алгоритм
принятия
решения
Ожидаемое
значение в группе
контроля
11. 11
АДАПТИВНЫЙ ДИЗАЙН
• Исследование, в котором предварительно
запланирована возможность модифицировать
какой-либо аспект дизайна или гипотезы на
основании промежуточного анализа данных
• в соответствии с заранее продуманным планом
• в предварительно выбранные временные точки
• заслепленный или расслепленный
• с тестированием гипотезы или без него
12. 12
ХОРОШО ИЗУЧЕННЫЕ АДАПТИВНЫЕ
ДИЗАЙНЫ
• Адаптация критериев включения на основании анализа
исходных данных
• Адаптация для удержания мощности исследования на
основании заслепленного промежуточного анализа
всего массива данных
• Адаптация на основании промежуточного анализа
параметров, не связанных с эффективностью
• Адаптация с использованием метода последовательных
групп и расслепленный анализ досрочного завершения
исследования по причине недостатка преимуществ или
эффективности
• Адаптация плана анализа данных, не зависящая от
разницы межгрупповых отличий в рамках исследования
13. 13
НЕДОСТАТОЧНО ИЗУЧЕННЫЕ
АДАПТИВНЫЕ ДИЗАЙНЫ
• Адаптации в исследованиях подбора дозы
• Адаптивная рандомизация на основании
сравнительного ответа на терапию в группах
• Адаптация размера выборки на основании
промежуточного анализа величины эффекта
• Адаптация популяции пациентов на основании оценки
эффекта исследуемой терапии
• Адаптация конечных точек на основании
промежуточной оценки эффекта исследуемой терапии
• Адаптация в виде включения параметров нескольких
исследований в одно исследование
• Адаптации в исследовании неуступающей
эффективности
14. 14
ПРЕИМУЩЕСТВА АДАПТИВНОГО
ДИЗАЙНА
• Более эффективное получение данных
• Меньшая длительность исследования
• Меньшее число пациентов
• Повышение вероятности успеха в достижении
целей исследования
• Улучшение понимания эффектов исследуемого
препарата
Оптимизация разработки препаратов по сравнению
с классическим неадаптивным подходом
15. 15
РИСКИ АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА
• Искажения и системные ошибки (bias)
• Неправильная интерпретация результатов
промежуточного анализа
• Недостижение цели исследования
16. 16
СНИЖЕНИЕ РИСКОВ АДАПТИВНОГО
ДИЗАЙНА
• Хорошо спланированное исследование
• Продуманное статистическое обоснование
• Корректировка α для множественного анализа
• Минимальная четко запланированная адаптация
• предварительно запланированная модификация
изучаемых параметров
• без коррекции статистических методов
• Уместное применение
• Комитет по мониторингу данных (DMC)
17. 17
ПРЕПАРАТЫ NEXT-IN-CLASS
• Оригинальные защищенные патентом препараты
• Действуют на известные биомишени
• По структуре и механизму действия напоминают
существующие препараты
• Высокая предсказуемость эффектов у человека
• Возможность достижения лучших показателей
благодаря «доработке» оригинальной молекулы
• Меньше затрат и более сжатые сроки разработки
Малорисковая R&D стратегия
18. 18
ПРОГРАММА МИНПРОМТОРГА
ПРОЕКТ
ПРАВИТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПОСТАНОВЛЕНИЕ
от _______ 2015 г. № _______
Об утверждении правил предоставления субсидий из федерального
бюджета на возмещение российским организациям части затрат на
реализацию проектов по разработке схожих по
фармакотерапевтическому действию инновационных аналогов
лекарственных препаратов
= отдельный блок проектов Минпромторга, направленных
на разработку препаратов next-in-class
19. 19
ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ
ПРЕПАРАТОВ NEXT-IN-CLASS
• Возможность использования данных препаратов
того же фармакологического класса для
планирования исследования (формулирование
гипотезы, расчет выборки, конечные точки)
• Сравнение с лучшим препаратом в классе
• Исследования неуступающей эффективности (non-
inferiority)
• Возможность применения адаптивного дизайна
22. 22
СД 2 ТИПА, ИНГИБИТОР DPP-4
Скрининг Монотерапия
12 недель
Комбинированная терапия
24 недели
Наблюдение
Госоглиптин Госоглиптин+Метфорин
Вилдаглиптин Вилдаглиптин+Метформин
ЭТАП 1 ЭТАП 2
Промежуточный
анализ
Итоговый анализ
23. 23
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ
Этап 2
Комбинация
Этап 1
Монотерапия
Рандомизация
299 пациентов
с СД2 типа, ранее не
получавших лечение
Госоглиптин
N=149
Госоглиптин +
Метформин
N=122
Вилдаглиптин
N=150
Вилдаглиптин +
Метформин
N=114
~ 20% не перешли во второй этап исследования
24. 24
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ И ИТОГОВЫЙ
АНАЛИЗ
∆HbA1c, % Госоглиптин Вилдаглиптин
Монотерапия (Н12-Н0) -0.93% -1.03%
∆
[97.5% CI]
0,104%
[-0,133 до 0,342]
верхняя граница
97.5% ДИ < 0.4
Комбинация (Н36-Н0) -1.29% -1.35%
∆
[97.5% CI]
0,057%
[-0,187 до 0,300]
верхняя граница
97.5% ДИ < 0.4
25. ПОДБОР ДОЗЫ И ОЦЕНКА
ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА
Промежуточный анализ с
использованием статистики в
малых выборках
26. 26
ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЗОВ, ПРЯМОЙ
ИНГИБИТОР Ха ФАКТОРА
Скрининг
Рандомизация
Протезирование
коленного
сустава
Лечение в стационаре
Окончание
терапии
Наблюдение
День Д-14…-1 Д0 Д1 Д4 Д7 Д12±2 Д21 Д42
1) Тиарексабан в два приема утром и вечером
(первая доза вечером > 10 часов после операции)
- 50 мг
- 100 мг выбор оптимальной дозы на 1 этапе
- 150 мг
2) Эноксапарин 40 мг п/к
(первая доза вечером накануне операции)
27. 27
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ
Этап 2
Оценка
эффективности
Этап 1
Подбор дозы
Рандомизация
190 пациентов с
протезированием
коленного сустава
(профилактика
тромбоэмболии)
Тиарексабан 50 мг
N=21
Тиарексабан 100 мг
N=21
Тиарексабан 100 мг
N=21+52=73
Тиарексабан 150 мг
N=20
Эноксапарин 40 мг
N=22
Эноксапарин 40 мг
N=22+54=76
Промежуточный
анализ
Итоговый
анализ
28. 28
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ
(80 ПАЦИЕНТОВ, ВТЭ, SIMON'S MINIMAX)
Тиарексабан
Эноксапарин
N = 2250 мг
N = 21
100 мг
N = 21
150 мг
N = 20
Суммарный показатель ВТЭ 5 (23.8%) 3 (14.3%) 1 (5.0%) 5 (22.7%)
частота развития ТГВ 5 (23.8%) 3 (14.3%) 1 (5.0%) 4 ( 18.2%)
частота развития симптоматической ВТЭ
(ТГВ, ТЭЛА)
0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (9.1%)
частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (4.5%)
Общая частота геморрагических осложнений 3 (14.3%) 1 (4.8%) 4 (19.0%) 1 (4.5%)
частота больших и клинически значимых
малых кровотечений
2 (9.5%) 0 (0.0%) 1 (4.8%) 1 (4.5%)
29. 29
ИТОГОВЫЙ АНАЛИЗ
(150 ПАЦИЕНТОВ, ВТЭ, NON-INFERIORITY)
Тиарексабан 100 мг
N = 73
Эноксапарин
N = 76
Суммарный показатель ВТЭ 14 (19.2%) 21 (27.6%)
∆
[97.5% CI]
8.45%
[-3.01%; 19.59%]
Нижняя граница
97.5% ДИ > -5.00%
частота развития ТГВ 14 (19.2%) 20 (26.3%)
частота развития симптоматической ВТЭ
(ТГВ, ТЭЛА)
0 (0.0%) 2 (2.6%)
частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 1 (1.3%)
Общая частота геморрагических осложнений 1 (1.4%) 2 (2.6%)
частота больших и клинически значимых
малых кровотечений
0 (0.0%) 2 (2.6%)
30. ПОДБОР ДОЗЫ И ОЦЕНКА
ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА
Промежуточный анализ с оценкой
суррогатной конечной точки
35. 35
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
Наталья Востокова
Исполнительный директор ООО «ИФАРМА»
Россия, 143026, Москва
Территория ИЦ «Сколково»
ул. Нобеля, д.7
Моб.: +7 (926) 098-3633
Тел.: +7 (495) 276-1143
Факс: +7 (495) 276-1147
Эл. адрес: nv@ipharma.ru
Веб-сайт: www.ipharma.ru