Download to read offline
![9
ПРИНЦИПЫ РАЗРАБОТКИ ДИЗАЙНА
ИССЛЕДОВАНИЯ
• Основная конечная точка
• Частота достижения эффекта
• Изменение показателя
• Гипотеза
• Превосходство
• Не уступающая [эффективность]
• Эквивалентность
Цель
исследования
Механизм
действия
препарата
Основная
конечная точка
Гипотеза
Н0 ↔ На
Расчет размера
выборки
Длительность
терапии и
наблюдения
Способ сбора
данных
Алгоритм
принятия
решения
Ожидаемое
значение в группе
контроля](https://image.slidesharecdn.com/2015-160829143903/85/slide-9-320.jpg)
![24
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ И ИТОГОВЫЙ
АНАЛИЗ
∆HbA1c, % Госоглиптин Вилдаглиптин
Монотерапия (Н12-Н0) -0.93% -1.03%
∆
[97.5% CI]
0,104%
[-0,133 до 0,342]
верхняя граница
97.5% ДИ < 0.4
Комбинация (Н36-Н0) -1.29% -1.35%
∆
[97.5% CI]
0,057%
[-0,187 до 0,300]
верхняя граница
97.5% ДИ < 0.4](https://image.slidesharecdn.com/2015-160829143903/85/slide-24-320.jpg)
![29
ИТОГОВЫЙ АНАЛИЗ
(150 ПАЦИЕНТОВ, ВТЭ, NON-INFERIORITY)
Тиарексабан 100 мг
N = 73
Эноксапарин
N = 76
Суммарный показатель ВТЭ 14 (19.2%) 21 (27.6%)
∆
[97.5% CI]
8.45%
[-3.01%; 19.59%]
Нижняя граница
97.5% ДИ > -5.00%
частота развития ТГВ 14 (19.2%) 20 (26.3%)
частота развития симптоматической ВТЭ
(ТГВ, ТЭЛА)
0 (0.0%) 2 (2.6%)
частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 1 (1.3%)
Общая частота геморрагических осложнений 1 (1.4%) 2 (2.6%)
частота больших и клинически значимых
малых кровотечений
0 (0.0%) 2 (2.6%)](https://image.slidesharecdn.com/2015-160829143903/85/slide-29-320.jpg)
![33
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ
(90 ПАЦИЕНТОВ, РНК ВИЧ < 400 КОПИЙ/МЛ НА
НЕДЕЛЕ 12, NON-INFERIORITY)
Пациенты с РНК ВИЧ < 400 копий/мл
Неделя
VM-1500 20 мг
N=30
VM-1500 40 мг
N=29
EFV 600 мг
N=27
Н12 28 (93.3%) 25 (86.2%) 22 (81.5%)
∆
[97.5% CI]
11.85%
[-2.59%; 26.92%]
4.73%
[-11.50%; 20.83%]
Нижняя граница
97.5% ДИ > -15.00%
* Итоговый анализ в Q1 2016 г.](https://image.slidesharecdn.com/2015-160829143903/85/slide-33-320.jpg)
![Выбор границы не меньшей эффективности [Choice of a non-inferiority margin]](https://cdn.slidesharecdn.com/ss_thumbnails/random-160207190428-thumbnail.jpg?width=640&height=640&fit=bounds)
Эффективный дизайн клинических исследований
- 1. ЭФФЕКТИВНЫЙ ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Наталья Востокова Исполнительныйдиректор ООО «ИФАРМА» 24 ноября 2015 г.
- 2. 2 ТЕМА СЕМИНАРА • Эффективныйдизайн клинических исследований 2 и 3 фазы • Возможности применения адаптивного дизайна в локальных клинических исследованиях
- 3. 3 ПЛАН СЕМИНАРА • Концепцияисследований 2 и 3 фазы • Что такое адаптивный дизайн • Преимущества и риски адаптивного дизайна • Препараты next-in-class • Примеры успешной реализации адаптивного дизайна
- 4.
- 5. 5 ФАЗА 2 = пилотноеисследование (pilot trial) • Цели Результат • работает или нет • оптимальный режим дозирования • предварительные данные по эффективности для планирования 3 фазы • Дизайн – быстро и показательно
- 6. 6 ФАЗА 2 Рандомизация Доза 1 Доза2 Доза 3 Плацебо Ответ
- 7. 7 ФАЗА 3 = решающееисследование (pivotal trial) • Цели Результат • протестировать гипотезу с заранее предсказанным результатом • Дизайн – с минимальным риском
- 8.
- 9. 9 ПРИНЦИПЫ РАЗРАБОТКИ ДИЗАЙНА ИССЛЕДОВАНИЯ •Основная конечная точка • Частота достижения эффекта • Изменение показателя • Гипотеза • Превосходство • Не уступающая [эффективность] • Эквивалентность Цель исследования Механизм действия препарата Основная конечная точка Гипотеза Н0 ↔ На Расчет размера выборки Длительность терапии и наблюдения Способ сбора данных Алгоритм принятия решения Ожидаемое значение в группе контроля
- 10. 10 ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Адаптивный дизайн Классическийдизайн«Доисторический дизайн»
- 11. 11 АДАПТИВНЫЙ ДИЗАЙН • Исследование,в котором предварительно запланирована возможность модифицировать какой-либо аспект дизайна или гипотезы на основании промежуточного анализа данных • в соответствии с заранее продуманным планом • в предварительно выбранные временные точки • заслепленный или расслепленный • с тестированием гипотезы или без него
- 12. 12 ХОРОШО ИЗУЧЕННЫЕ АДАПТИВНЫЕ ДИЗАЙНЫ •Адаптация критериев включения на основании анализа исходных данных • Адаптация для удержания мощности исследования на основании заслепленного промежуточного анализа всего массива данных • Адаптация на основании промежуточного анализа параметров, не связанных с эффективностью • Адаптация с использованием метода последовательных групп и расслепленный анализ досрочного завершения исследования по причине недостатка преимуществ или эффективности • Адаптация плана анализа данных, не зависящая от разницы межгрупповых отличий в рамках исследования
- 13. 13 НЕДОСТАТОЧНО ИЗУЧЕННЫЕ АДАПТИВНЫЕ ДИЗАЙНЫ •Адаптации в исследованиях подбора дозы • Адаптивная рандомизация на основании сравнительного ответа на терапию в группах • Адаптация размера выборки на основании промежуточного анализа величины эффекта • Адаптация популяции пациентов на основании оценки эффекта исследуемой терапии • Адаптация конечных точек на основании промежуточной оценки эффекта исследуемой терапии • Адаптация в виде включения параметров нескольких исследований в одно исследование • Адаптации в исследовании неуступающей эффективности
- 14. 14 ПРЕИМУЩЕСТВА АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА • Болееэффективное получение данных • Меньшая длительность исследования • Меньшее число пациентов • Повышение вероятности успеха в достижении целей исследования • Улучшение понимания эффектов исследуемого препарата Оптимизация разработки препаратов по сравнению с классическим неадаптивным подходом
- 15. 15 РИСКИ АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА •Искажения и системные ошибки (bias) • Неправильная интерпретация результатов промежуточного анализа • Недостижение цели исследования
- 16. 16 СНИЖЕНИЕ РИСКОВ АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА •Хорошо спланированное исследование • Продуманное статистическое обоснование • Корректировка α для множественного анализа • Минимальная четко запланированная адаптация • предварительно запланированная модификация изучаемых параметров • без коррекции статистических методов • Уместное применение • Комитет по мониторингу данных (DMC)
- 17. 17 ПРЕПАРАТЫ NEXT-IN-CLASS • Оригинальныезащищенные патентом препараты • Действуют на известные биомишени • По структуре и механизму действия напоминают существующие препараты • Высокая предсказуемость эффектов у человека • Возможность достижения лучших показателей благодаря «доработке» оригинальной молекулы • Меньше затрат и более сжатые сроки разработки Малорисковая R&D стратегия
- 18. 18 ПРОГРАММА МИНПРОМТОРГА ПРОЕКТ ПРАВИТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙФЕДЕРАЦИИ ПОСТАНОВЛЕНИЕ от _______ 2015 г. № _______ Об утверждении правил предоставления субсидий из федерального бюджета на возмещение российским организациям части затрат на реализацию проектов по разработке схожих по фармакотерапевтическому действию инновационных аналогов лекарственных препаратов = отдельный блок проектов Минпромторга, направленных на разработку препаратов next-in-class
- 19. 19 ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕПАРАТОВ NEXT-IN-CLASS •Возможность использования данных препаратов того же фармакологического класса для планирования исследования (формулирование гипотезы, расчет выборки, конечные точки) • Сравнение с лучшим препаратом в классе • Исследования неуступающей эффективности (non- inferiority) • Возможность применения адаптивного дизайна
- 20.
- 21. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗНЫХ РЕЖИМОВДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТА Моно- и комбинированная терапия
- 22. 22 СД 2 ТИПА,ИНГИБИТОР DPP-4 Скрининг Монотерапия 12 недель Комбинированная терапия 24 недели Наблюдение Госоглиптин Госоглиптин+Метфорин Вилдаглиптин Вилдаглиптин+Метформин ЭТАП 1 ЭТАП 2 Промежуточный анализ Итоговый анализ
- 23. 23 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ Этап 2 Комбинация Этап1 Монотерапия Рандомизация 299 пациентов с СД2 типа, ранее не получавших лечение Госоглиптин N=149 Госоглиптин + Метформин N=122 Вилдаглиптин N=150 Вилдаглиптин + Метформин N=114 ~ 20% не перешли во второй этап исследования
- 24. 24 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ И ИТОГОВЫЙ АНАЛИЗ ∆HbA1c,% Госоглиптин Вилдаглиптин Монотерапия (Н12-Н0) -0.93% -1.03% ∆ [97.5% CI] 0,104% [-0,133 до 0,342] верхняя граница 97.5% ДИ < 0.4 Комбинация (Н36-Н0) -1.29% -1.35% ∆ [97.5% CI] 0,057% [-0,187 до 0,300] верхняя граница 97.5% ДИ < 0.4
- 25. ПОДБОР ДОЗЫ ИОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА Промежуточный анализ с использованием статистики в малых выборках
- 26. 26 ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЗОВ, ПРЯМОЙ ИНГИБИТОРХа ФАКТОРА Скрининг Рандомизация Протезирование коленного сустава Лечение в стационаре Окончание терапии Наблюдение День Д-14…-1 Д0 Д1 Д4 Д7 Д12±2 Д21 Д42 1) Тиарексабан в два приема утром и вечером (первая доза вечером > 10 часов после операции) - 50 мг - 100 мг выбор оптимальной дозы на 1 этапе - 150 мг 2) Эноксапарин 40 мг п/к (первая доза вечером накануне операции)
- 27. 27 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ Этап 2 Оценка эффективности Этап1 Подбор дозы Рандомизация 190 пациентов с протезированием коленного сустава (профилактика тромбоэмболии) Тиарексабан 50 мг N=21 Тиарексабан 100 мг N=21 Тиарексабан 100 мг N=21+52=73 Тиарексабан 150 мг N=20 Эноксапарин 40 мг N=22 Эноксапарин 40 мг N=22+54=76 Промежуточный анализ Итоговый анализ
- 28. 28 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ (80 ПАЦИЕНТОВ,ВТЭ, SIMON'S MINIMAX) Тиарексабан Эноксапарин N = 2250 мг N = 21 100 мг N = 21 150 мг N = 20 Суммарный показатель ВТЭ 5 (23.8%) 3 (14.3%) 1 (5.0%) 5 (22.7%) частота развития ТГВ 5 (23.8%) 3 (14.3%) 1 (5.0%) 4 ( 18.2%) частота развития симптоматической ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (9.1%) частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (4.5%) Общая частота геморрагических осложнений 3 (14.3%) 1 (4.8%) 4 (19.0%) 1 (4.5%) частота больших и клинически значимых малых кровотечений 2 (9.5%) 0 (0.0%) 1 (4.8%) 1 (4.5%)
- 29. 29 ИТОГОВЫЙ АНАЛИЗ (150 ПАЦИЕНТОВ,ВТЭ, NON-INFERIORITY) Тиарексабан 100 мг N = 73 Эноксапарин N = 76 Суммарный показатель ВТЭ 14 (19.2%) 21 (27.6%) ∆ [97.5% CI] 8.45% [-3.01%; 19.59%] Нижняя граница 97.5% ДИ > -5.00% частота развития ТГВ 14 (19.2%) 20 (26.3%) частота развития симптоматической ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА) 0 (0.0%) 2 (2.6%) частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 1 (1.3%) Общая частота геморрагических осложнений 1 (1.4%) 2 (2.6%) частота больших и клинически значимых малых кровотечений 0 (0.0%) 2 (2.6%)
- 30. ПОДБОР ДОЗЫ ИОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА Промежуточный анализ с оценкой суррогатной конечной точки
- 31. 31 ВИЧ, ННИОТ СКРИНИНГ ПРИЕМ ИССЛЕДУЕМОЙТЕРАПИИ НАБЛЮДЕНИЕ VM-1500 20 мг +АРТ VM-1500 40 мг + АРТ Эфавиренз 600 мг + АРТ В1 B2 В6 В8 В10 B11 Н-2 Н0 Н12 Н24 Н48 Н52 ↑ ↑ ↑ ↑ Рандомиз ация Суррогатная конечная точка (промежуточный анализ) Основная конечная точка (итоговый анализ) Окончание терапии
- 32. 32 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ Этап 2 Оценка эффективности Этап1 Подбор дозы Рандомизация 150 пациентов с ВИЧ, ранее не получавших лечение VM-1500 20 мг N=30 VM-1500 40 мг N=30 VM-1500 40 мг N=30+30=60 Эфавиренз 600 мг N=30 Эфавиренз 600 мг N=30+30=60 Промежуточный анализ Итоговый анализ
- 33. 33 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ (90 ПАЦИЕНТОВ,РНК ВИЧ < 400 КОПИЙ/МЛ НА НЕДЕЛЕ 12, NON-INFERIORITY) Пациенты с РНК ВИЧ < 400 копий/мл Неделя VM-1500 20 мг N=30 VM-1500 40 мг N=29 EFV 600 мг N=27 Н12 28 (93.3%) 25 (86.2%) 22 (81.5%) ∆ [97.5% CI] 11.85% [-2.59%; 26.92%] 4.73% [-11.50%; 20.83%] Нижняя граница 97.5% ДИ > -15.00% * Итоговый анализ в Q1 2016 г.
- 34. 34 ЗАКЛЮЧЕНИЕ • Применение адаптивногодизайна позволяет оптимизировать сроки и ресурсы при разработке инновационных препаратов next-in-class
- 35. 35 СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ НатальяВостокова Исполнительный директор ООО «ИФАРМА» Россия, 143026, Москва Территория ИЦ «Сколково» ул. Нобеля, д.7 Моб.: +7 (926) 098-3633 Тел.: +7 (495) 276-1143 Факс: +7 (495) 276-1147 Эл. адрес: nv@ipharma.ru Веб-сайт: www.ipharma.ru
Editor's Notes
- #10 Binary outcome – risk ratio, relative risk, hazard ration (risk over time)