2. Latar Belakang
• Hemofilia adalah gangguan pembekuan darah herediter yang
diturunkan secara X-linked recessive.
• Hemofilia A : defisiensi faktor VIII
• Hemofilia B : defisiensi faktor IX
• Insidens:
• Diperkirakan 400.000 penderita hemofilia di seluruh dunia
• Hemofilia A 1:5.000–10.000 kelahiran bayi lelaki
• Hemofilia B 1:30.000 lelaki.
• Di Indonesia
• 2098 kasus (data HMHI tahun 2018)
3. Haemostasis
depends upon
Platelet numbers &
function
Coagulation factors
& natural
anticoagulants
Blood vessel structure
& function; endothelial
cell function
Source: Campbell Sally E, Paula H.B. Congenital and acquired bleeding disorders in infancy.
9. Genetik dan Penurunan Penyakit
• Hemofilia A dan B diturunkan secara X–linked
resesif.1–3
• Dua tipe pembawa sifat yaitu obligate carrier
(hampir pasti pembawa sifat) dan possible carrier
(mungkin pembawa sifat)
• Untuk memastikan diagnosis ibu sebagai pembawa
sifat, diperlukan pemeriksaan kadar FVIII dan
pemeriksaan genetik.1.9
Gambar 3.1. Pola penurunan hemofilia
Gambar dikutip dari: www.hemophiliafed.org
1Montgomery, Gill, Scott. Hemophilia and von Willebrand disease; 2003. p. 1631–69.
2Friedman, Rodgers. Inherited coagulation disorders. 2004. p. 1620–7.
3Gatot D, Moeslichan MZ. Gangguan pembekuan darah yang diturunkan : hemofilia. 2005. p. 174–6.
9Srivastava et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020.
10. Diagnosis
Tidak
Ya
Hemofilia B
Hemofilia A
Riwayat
keluarga
Diagnosis
hemofilia A/B
<1 %: Berat
Tidak ada***
1-5 %: Sedang
>5 -40 %: Ringan
Pemberian faktor VIII sesuai
perdarahan organ target
Th/ Konsentrat
FVIII atau
Cryoprecipitate
(jika konsentrat
tidak tersedia)
Th/ Konsentrat
FIX atau FFP
(jika konsentrat
tidak tersedia)
Kadar aktivitas FVIII dan FIX tersedia?**
Klinis curiga
hemofilia
DPL normal, PT normal,
APTT memanjang (>1,5 x N)
Anamnesis:
- laki-laki
- mudah memar sejak bayi
- nyeri/bengkak sendi
- riwayat delayed bleeding
spontan/ pasca trauma /
prosedur medis
- riwayat keluarga
- ibu obligat karier
Pemeriksaan fisis:
hemarthrosis, hematoma,
perdarahan otot/jarigan
lunak, perdarahan
intrakranial
Life threatening (perdarahan
intrakranial, sal cerna/sal
napas) pucat, syok, sesak
napas, dan/atau penurunan
kesadaran
**Pemeriksaan FVIII
dilakukan lebih
dahulu, jika normal
maka dilakukan
pemeriksan FIX,
kecuali jika terdapat
riwayat keluarga
hemofilia B
***Sesuai data
epidemiologi
bahwa 80-85%
kasus hemofilia
adalah hemofilia A
Kondisi emergensi: pasien
perdarahan berat curiga
hemofilia yang tidak
dapat diperiksakan faktor
assay terapi sebagai
hemofilia A pantau 24-
48 jam jika tidak ada
perbaikan pikirkan
diagnosis lain sambil
dilakukan pengiriman
mixing study/factor assay
28Kershaw G, Orellana D. Mixing tests: diagnostic aides in the investigation of
prolonged prothrombin times and activated partial thromboplastin times.
Semin Thromb Hemost. 2013;39:283–90.
11. Kriteria diagnosis dan diagnosis banding
• Diagnosis pasti ditegakkan dengan pemeriksaan
kadar aktivitas faktor VIII atau IX9
Klasifikasi Aktivitas FVIII/FIX Perdarahan
Berat <1% (<1 U/dL) Hemartrosis spontan, terjadi 1-2
kali seminggu
Sedang 1-5% (1-5 U/dL) Hemartrosis atau perdarahan
akibat trauma ringan/spontan lebih
jarang terjadi, yaitu sekitar 1 kali
sebulan
Ringan >5-40% (5-40
U/dL)
Akibat trauma yang lebih
berat/pasca tindakan medik, sangat
jarang hemartrosis spontan
Tabel 3.2 Klasifikasi derajat keparahan hemofilia9
Diagnosis Banding
• Defisiensi faktor XI,
XIII
• Penyakit von
Willebrand
• Kelainan fibrinogen
• Kelainan fungsi
trombosit
9Srivastava et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020
12. Pemeriksaan Laboratorium
Pasien baru +
klinis perdarahan
Skrining hemostasis
(hitung trombosit,
BT, PT, aPTT)29
CT digunakan apabila
aPTT tidak tersedia
(LoE 4) 31
Pemanjangan APTT?
Ya
Tidak
Mixing
study
perbaikan
Tidak
perbaikan
Defisiensi faktor
pembekuan
inhibitor faktor
koagulasi /
gangguan pada jalur
koagulasi
Kemungkinan
penyebab
PT APTT BT Jumlah
trombosit
Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilia A
atau B
Normal Memanjang Normal Normal
Penyakit von
Willebrand
Normal Normal
atau
memanjang
Normal atau
memanjang
Normal atau
rendah
29Sarnaik A, Kamat D, Kannikeswaran N. Diagnosis and management of bleeding disorder in a child. Clin Pediatr (Phila). 2010;49:422–31.
31 Merskey C. The Laboratory Diagnosis of Haemophilia. J Clin Pathol. 1950;3:301–20.
13. Pemeriksaan Radiologis
X-Ray MRI CT
USG
Diagnosis Awal
Evaluasi beratnya
kerusakan
sendi/tulang36 (skor
Pettersson, klasifikasi
Arnold-Hilgartner37)
Evaluasi jangka panjang
Deteksi perdarahan
intrakranial
GOLD STANDARD
Evaluasi derajat
atropati hemofilik
Deteksi dan evaluasi:
•Synovitis
•kerusakan tulang
rawan sendi
•perdarahan
sendi/otot
•perdarahan
intraabdomen
(-)
- Mahal
- memakan waktu
- Sulit dilakukan
pada anak-anak
ALTERNATIF MRI USG
(HEAD US SCORE)* *Haemophilia Early Arthropathy Detection with Ultrasound
14. Luaran Muskuloskeletal
Klinis
•Fungsi dan struktur sendi
• Gilbert (WFH)
• Hemophillia Joint Health
Score (HJHS)
Aktivitas dan kemandirian
• Haemophilia Activities List (HAL)
Evaluasi kemampuan fungsional
• Functional Independence Score in
Haemophilia (FISH)
Kualitas hidup
• HaemoQoL
Radiologis
X-Ray
USG
MRI
16. Rekomendasi target kadar faktor VIII/IX plasma dan lama pemberian
Dikutip dengan modifikasi.24
F VIII (Unit) = BB (kg) x % (target kadar plasma – kadar
F VIII pasien) x 0,5
diberikan per 12 jam
F IX (Unit) = BB (kg) x % target kadar plasma – kadar F
IX pasien) diberikan per 24 jam
Cara menghitung kebutuhan FVIII
Cara menghitung kebutuhan FIX
Tabel 4. Rekomendasi target kadar faktor VIII/IX plasma dan lamanya pemberian (untuk
daerah/negara dengan keterbatasan penyediaan sumber faktor VIII/IX). Dikutip dengan
modifikasi.6
Jenis perdarahan
Hemofilia A Hemofilia B
Target kadar plasma
(%)
Lama
(hari)
Target kadar plasma
(%)
Lama
(hari)
Sendi 10-20 1-2* 10-20 1-2*
Otot (kecuali iliopsoas) 10-20 2-3* 10-20 2-3*
Iliopsoas
- Awitan
- Pemeliharaan
20-40
10-20 3-5#
15-30
10-20 3-5#
SSP/kepala
- Awitan
- Pemeliharaan
50-80
30-50
20-40
1-3
4-7
8-14
50-80
30-50
20-40
1-3
4-7
8-14
Tenggorok/leher
- Awitan
- Pemeliharaan
30-50
10-20
1-3
4-7
30-50
10-20
1-3
4-7
Gastrointestinal
- Awitan
- Pemeliharaan
30-50
10-20
1-3
4-7
30-50
10-20
1-3
4-7
Ginjal 20-40 3-5 15-30 3-5
Laserasi dalam 20-40 5-7 15-30 5-7
Operasi mayor
- Pre-operasi
- Pasca-operasi
60-80
30-40
20-30
10-20
1-3
4-6
7-14
50-70
30-40
20-30
10-20
1-3
4-6
7-14
Ekstraksi gigi
- Sebelum tindakan
- Setelah tindakan
40-80
20-50 1-5^
40-80
20-50 1-5^
Keterangan : *dapat diberikan lebih lama bila respons inadekuat, # dapat diberikan lebih lama sebagai profilaxis
selama hfisioterapi, ^ sesuai dengan tipe prosedur
Hermans C et al. Management of acute haemarthrosis in haemophilia A without inhibitors. Haemophilia : the official journal
of the World Federation of Hemophilia. 2011;17:383–92.
17. Tata Laksana Hemofilia
Konsentrat Faktor
Pembekuan darah
Viral–inactivated
human plasma derived
concentrate
• konsentrat faktor VIII
• konsentrat faktor IX
Rekombinan
• FVIII
• FIX
Terapi
farmakologis lain
Desmopressin
(tidak tersedia
di Indonesia)
asam
traneksamat
asam
amikokaproat
epsilon
(EACA).95
Produk plasma
lain
Kriopresipitat
Plasma beku
segar / fresh
frozen plasma
(FFP)
Mengandung
FIX pilihan
terapi hemofilia
B(LoE 4).93
Direkomendasi
kan untuk
Hemofilia A
(LoE 4).92
Pilihan Utama
Hanya digunakan jika
ketersediaan konsentrat
faktor pembekuan
terbatas/sulit didapat
belum melewati
prosedur inaktivasi
virus risiko infeksi
terkait transfusi.20
92Stanworth SJ. The evidence-based use of FFP and cryoprecipitate for abnormalities of coagulation tests
and clinical coagulopathy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;179–86.
93Kasper CK. Products for clotting factor replacement in developing countries. Semin Thromb Hemost.
2005;31:507–12.
95Castaman G. Desmopressin for the treatment of haemophilia. Haemophilia : the official journal of the
World Federation of Hemophilia. 2008;14 Suppl 1:15–20.
18.
19. Terapi profilaksis
World Federation of Hemophilia (2012) merekomendasikan terapi profilaksis untuk
mencegah perdarahan dan destruksi sendi, untuk mempertahankan fungsi
muskuloskeletal yang normal (LoE 2).11,17,103–106,107
Protokol Definisi
Profilaksis primer Pemberian faktor kontinu* setiap minggu tanpa ada bukti
penyakit sendi osteokondral, baik secara pemeriksaan fisis
dan/atau pencitraan, dan dimulai sebelum adanya perdarahan
sendi kedua/ 3 tahun.
Profilaksis
sekunder
Pemberian kontinu dimulai setelah 2 atau lebih perdarahan sendi
besar** dan sebelum dimulainya penyakit sendi yang
didokumentasikan dengan pemeriksaan fisis dan radiologis
Profilaksis tersier Pemberian kontinu dimulai setelah timbul penyakit sendi dari
hasil pemeriksaan fisis dan radiografis
Profilaksis
intermitten
Tata laksana diberikan untuk mencegah perdarahan < 45 minggu
dalam setahun
*kontinu
didefinisikan
sebagai pemberian
profilaksis yang
direncanakan
selama 52 minggu/
tahun, dan telah
mendapat
setidaknya 45
minggu (85%).
** sendi besar:
pergelangan
kaki, lutut,
pinggul, siku dan
bahu
20. Profilaksis dosis rendah
(low dose prophylaxis)
Gambar 3.4 Algoritma terapi profilaksis dosis rendah pada
hemofilia A sedang-berat dan evaluasinya
dosis 10-30 IU/kg/minggu
rekomendasi di negara
berkembang.
Cost-effectiveness141
Dimulai sedini mungkin
luaran muskuloskeletal
lebih baik
Bukti profilaksis pada pasien hemofilia dewasa masih terbatas.
Algoritme
pada pasien
Anak
21. Home treatment pada hemofilia
Rekomendasi Home Treatment
Tata laksana episode perdarahan ringan – sedang dapat dilakukan di rumah. Untuk perdarahan
sendi dan otot, pertolongan pertama yang dapat dilakukan sebelum pemberikan faktor
pembekuan adalah RICE (Level of evidence 3, REKOMENDASI C)
Home treatment memberikan akses langsung terhadap faktor pembekuan sehingga tata laksana
awal lebih optimal dan dapat menurunkan nyeri, disfungsi dan disabilitas jangka panjang serta
menurunkan angka admisi rumah sakit untuk komplikasi. (Level of evidence 3, REKOMENDASI
C )
22. Tata Laksana Hemofilia pada Kondisi Khusus
• Pemeriksaan inhibitor faktor VIII dan DPL
• Pemberian faktor pembekuan sebelum dan sesudah tindakan
sampai luka mengering (rata-rata 7 hari).
• Dilakukan di RS dengan fasilitas lengkap dan dokter spesialis
hematologi
Sirkumsisi
• Pada wanita pembawa sifat hemofilia (obligate atau possible
carrier), kadar F VIII harus diperiksa sebelum persalinan untuk
berjaga-jaga bila dibutuhkan operasi kaisar.97,99
• Persalinan atraumatik 191
Kelahiran bayi suspek hemofilia
• Sesuai jadwal dan rekomendasi
• Dianjurkan subkutan
Vaksinasi
• sesuai rekomendasi Tata Laksana Pra-operatif
Prosedur invasive dan operatif
Pasien hemofilia yang memerlukan tindakan
operatif sebaiknya dikonsultasikan dengan
pusat tata laksana hemofilia secara
komprehensif. (Level of evidence 3,
REKOMENDASI C).
Evaluasi preoperatif harus meliputi
penapisan inhibitor dan pemeriksaan
inhibitor. (Level of evidence 4,
REKOMENDASI C )
23. Tata laksana suportif
Manajemen
Nyeri
Kesehatan
Jiwa
Kesehatan
Gigi Mulut Rehabilitasi
• Pendampingan dokter
spesialis kesehatan jiwa
aspek psikososial,
terapi psikofarmaka
• Skrining masalah
psikososial
• Pemeliharaan
kebersihan
• Konsultasi ke dokter
hematologi dan bedah
mulut saat rencana
tindakan perawatan gigi
Tujuan:
- mengurangi nyeri
akut
- meminimalisasi risiko
perdarahan berulang
- pemulihan dan
perbaikan kondisi
fungsional
- pencegahan
komplikasi
muskuloskeletal
sekunder dan
disabilitas.9,206
• Parasetamol/asetaminofen
(pilihan pertama)
• COX-2 inhibitor ATAU
Parasetamol/asetaminofen
plus kodein ATAU
Parasetamol/asetaminofen
plus tramadol
• Morfin
24. Rehabilitasi pada Hemofilia
Tim rehabilitasi:
• dokter spesialis
kedokteran fisik
dan rehabilitasi
• Fisioterapis
• terapis okupasi
Rehabilitasi
Hendaya
akut
Protection
Rest
Ice
Compression
Elevation
Hendaya
kronik
artropati hemofilik
kronik
Fisioterapi Resistance
Isometric
Hidroterapi
Orthosis
Perkembangan
anak
Masalah pada
dewasa
Rehabilitasi merupakan bagian
aktif tata laksana perdarahan
sendi akut (Level of evidence 2,
REKOMENDASI B)
25. Perkembangan Terapi
pada Hemofilia
Terapi Gen
Membantu produksi
endogen defisiensti
faktor koagulasi
Penelitian masih
berjalan.267
Emicizumab
Ab monoklonal
bispesifik humanized
yang berikatan dengan
faktor IXa dan X
Rekomendasi untuk
profilaksis pada hemofilia
A dengan dan tanpa
inhibitor
World Federation of Hemophilia tahun 2020
merekomendasikan pemberian emicizumab
sebagai profilaksis pada pasien hemofilia A
dengan inhibitor.
(Level of evidence 1, REKOMENDASI A)
Rekomendasi pemberian emicizumab
Substitusi faktor VIII sebagai
kofaktor faktor IXa guna
mengaktivasi faktor X. 268–270
Risiko:
trombosis dan
mikroangiopati
trombosis
267 Scott DW, Lozier JN. Gene therapy for haemophilia: prospects and challenges to prevent or revearse inhibitor formation. British journal of haematology. 2012;156:295–302.
268 Kitazawa T et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nature medicine. 2012;18:1570–4.
269.Muto A et al. Anti-factor IXa/X bispecific antibody ACE910 prevents joint bleeds in a long-term primate model of acquired hemophilia A. Blood. 2014;124:3165–71.
27. Tidak ada pebaikan
klinis setelah
pemberian faktor
pembekuan yang
adekuat
Curiga Inhibitor
Diagnosis : Bethesda Assay atau
Nijmegen-modified Bethesda
assay F VIII <5 BU =
inhibitor titer rendah
F VIII >5 BU =
inhibitor titer tinggi
*Satu BU(Bethesda
Unit)menginaktivasi
faktor 50%
Tata Laksana
penanganan perdarahan akut immune tolerance induction profilaksis emicizumab
titer
rendah
titer
tinggi
Sesuai
rekomendasi
Desmopressin
Recombinant
porcine factor VIII
Plasmaferesis
antigen dosis tinggi
dan/terapi modulasi imun
Metode lain
• Steroid dan sitotoksik
• Intravenous
Immunoglobulin (IVIG)
dosis tinggi
• Siklosporin A.
• Imunosupresi dan
imunoadsorpsi (modified
Bonn/Malmo regimen
• Rituximab
High dose
(modifikasi
protocol Bonn)331
Low dose
(modifikasi Van
Creveld/ Dutch)329
Nakar C, Shapiro A. Hemophilia A with inhibitor: Immune tolerance induction (ITI) in the mirror of time. Transfusion and Apheresis Science [Internet]. 2019; Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473050219301533
Brackmann HH, Gormsen J. Massive factor-VIII infusion in Haemophiliac with factor-VIII inhibitor, high responder. 1977. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2010;16:2–3.
Jika seorang laki-laki normal menikah dengan perempuan pembawa sifat hemofilia maka memiliki kemungkinan untuk mempunyai anak laki-laki dengan hemofilia sebesar 50% pada setiap kelahiran anak laki-laki dan kemungkinan sebesar 50% untuk mempunyai anak perempuan pembawa sifat hemofilia pada setiap kelahiran anak perempuan. Sedangkan laki-laki hemofilia yang menikah dengan perempuan normal akan menurunkan anak lelaki yang normal atau anak perempuan pembawa sifat
Kriopresipitat mengandung faktor VIII, fibrinogen, faktor von Willebrand dan faktor XIII. Kandungan faktor VIII di dalamnya cukup signifikan, yaitu 3-5 U/mL sehingga satu kantong kriopresipitat dengan volume 30–40 ml biasanya mengandung sekitar 70 – 80 unit F VIII (bergantung proses pembuatan). Waktu paruh faktor VIII adalah 8-12 jam, sehingga perlu diberikan setiap 12 jam atau 2 kali sehari. Pemberian kriopresipitat dapat dilakukan pada pasien hemofilia A dan penyakit von willebrand. FFP mengandung semua faktor pembekuan darah termasuk F IX sehingga FFP dapat digunakan sebagai terapi untuk pasien hemofilia B. Satu ml FFP mengandung 1 unit faktor pembekuan darah. FFP diberikan dengan dosis 15–20 ml/kgBB. Waktu paruh faktor IX adalah 18-24 jam, sehingga faktor IX dapat diberikan setiap 24 jam.(8)
