E. Shorikov

1. клініко-фармакологічні та фармакотерапевтичніаспекти Доцент , к.мед.н. Шоріков Є.І.© Вступ у клінічну фармакологію.Рецептори клітинних мембран Кафедра внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб © ШоріковЄ.І.

2. Клінчна фармакологія як наука вивчає дію лікарських засобів на організм хворої людини Основні розділи клінічної фармакології: фармакодинаміка фармакокінетика - вивчає шляхи надходження, розподілу, біотрансформації та виведення лікарських речовин з організму хворого та зміни кількості (концентрацїї) медикаменту за одиницю часу фармакогенетика - вивчає генетичні основи реакцій організму хворої людини на лікарські речовини вивчення взаємодії лікарських засобів вивчення небажаних ефектів ліків та методів оцінки безпечності використання лікарських препаратів © ШоріковЄ.І.

3. Основні поняття фармакодинаміки Фармакодинаміка – це розділ клінічної фармакології, який вивчає механізми дії, характер,силу та тривалість фармакологічних ефектів лікарського засобу. В більшості випадків лікарські засоби взаємодіють з різними специфічними макромолекулами (молекули-мішені), змінюючи їх біохімічні або біофізичні властивості. Молекули-мішені – компоненти клітини, які взаємодіють із ліками та ініціюють ланцюжок біохімічних перетворень, що, в свою чергу, призводить до появи “медикаментозного ефекту” © ШоріковЄ.І.

4. Основні поняття фармакодинаміки Рівень дії Молекулярна фармакологія Клітинна фармакологія Клітинна фізіологія Тканинна фізіологія Фізіологія органу Клінічна дія Результат Взаємодія препарат – мішень Зміни клітинної біохімічної функції Зміни клітинної фізіологічної функції Зміни тканинної фізіологічної функції Маніпулювання функцією органу Покращення, токсична дія © ШоріковЄ.І.

5. Механізми дії ліків в залежності від виду молекул-мішеней (концепція рецепторів) Вплив препарату на рецептори: - мембранні, - внутрішньоклітинні. Вплив на нерецепторні молекули-мішені цитоплазматичної мембрани: - цитоплазматичні іонні канали, - мембранні помпи та транспортери, - неспецифічні білки та ліпіди мембрани. Вплив на імуноглобулінові молекули-мішені Вплив на ферменти (інгібування, активація) Вплив на неорганічні та органічні сполуки (в т.ч. структурні молекули) Вплив на чужорідні молекули-мішені (бактерії, грибки, віруси, найпростіші, гельмінти) Зміни біофізичних властивостей рідин (осмотичність, в’язкість, текучість) Ліки, які виступають як субстрати деяких метаболічних реакцій (не мають молекул-мішеней) (амінокислоти, вітаміни, хондропротектори, глюкоза, мінерали, ферменти замісної терапії) © ШоріковЄ.І.

6. Роль молекул-мішеней для клінічної практики Всі молекули мішені (рецептори) відповідальні за вибірковість дії ліків (розмір, форма заряд молекули ліків визначають як, та з якою легкістю засіб буде взаємодіяти з відповідним рецептором серед великої кількості місць зв’язування) Молекули-мішені (рецептори) визначають кількісні зв’язкиміж концентрацією (дозою) ліків та фармакологічним ефектом (силу дії) На рівні молекул-мішеней реалізується дія фармакологічних антагоністів (агоністів) © ШоріковЄ.І.

7. Рецептори – регуляторні білки, які опосередковують дію ендогенних хімічних сигнальних молекул (нейротрансмітерів, котрансмітерів, аутакоїдів, гормонів, просто ліків) Типова схема впливу ліків (сигнальних молекул) на рецептори: Зв’язок лікарської речовини з рецептором (домен зв’язування) Утворення комплексу ліки-рецептор, і як наслідок зміна конформації рецептору (активація ефекторного домену) Передача сигналу від комплексу клітині через різноманітні ефекторні системи(підсилення та інтерпретація сигналу) Клітинна відповідь (первинна, вторинна) © ШоріковЄ.І.

9. адренергічні (α1, α2, β1, β2, β3; дофамінові – D1, D2, D3, D4);

10. ендорфінові (опіатні) (μ1, μ2, δ, χ, ε, σ);

11. аденозинові (пуринергічні) (А1 і А2);

12. гістамінові (Н1, Н2, Н3);

13. серотонінові (5НТ1а, 5НТ1в, 5НТ1с, 5НТ1D, 5НТ2, 5НТ3, 5НТ4);

14. амінокислотні : аспартатні та глутаматні (NMDA, К (каїнатні), AMPA (амінометилізоксазолпропіонатні)ACPD (аміноциклопентилдикарбоксилатні)), гліцинові, ГАМК-ергічні (А та В підтипів)

15. рецептори стероїдних та білковопептидних гормонів (ГК, естрогенові, прогестеронові, тиреоїдні, ангіотензинові, вазопресинові, інсулінові, кальцитонінові, тахікінінові)© ШоріковЄ.І.

17. позасинаптичні (автономні)© ШоріковЄ.І.

19. ІІ тип – використання стимуляції ГТФ-зв’язаного білка (G-білка) для активації вторинного посередника

20. ІІІ тип – алостерична регуляція рецептора лігандом

21. IV тип – розчинні внутрішньоклітинні рецептори© ШоріковЄ.І.

22. Класифікації рецепторів І тип ІІІ тип ІІ тип IV тип © ШоріковЄ.І.

23. І тип © ШоріковЄ.І.

24. І тип Типові представники - N-ацетилхолінові рецептори соматичної мускулатури, глутаматні, гліцинові, ГАМК-А рецептори. Звичайно складаються із декількох поліпептидних одиниць, які декілька разів перетинають ліпідний бішар мембрани. При приєднаннні ліганду відбувається відкриття центрального гідрофільного каналу, через який іони швидко проникають у клітину (механізм молекулярно активації дуже швидкий - мілісекунди) Особливість рецепторів – є багато місць зв’язування для різних лігандів © ШоріковЄ.І.

25. ІІІ тип © ШоріковЄ.І.

26. ІІІ тип Типові представники – інсуліновий рецептор, рецептор епідермального фактору росту, тромбоцитарного фактору росту, передсердного та мозкового натрійуретичних пептидів, деякі цитокінові рецептори(еритропоетинові), рецептори до гамма-інтерферону При приєднанні ліганду до свого домену відбувається звичайно димеризація рецептору, що в свою чергу об’єднуєактиваторні домени (частіше внаслідок перехресного фосфорилювання) В наступну чергу активаторні домени самі починають володіти каталітичною активністю (сприяючи активності тирозинкінази, серин/треонінкінази або гуанілатциклази) В свою чергу ці ферменти каталізують відповідні реакції (наприклад фосфорилювання основного транспортера глюкози) Особливість рецепторів – дія продовжується навіть після відд’єднання ліганда, є механізм down-регуляції (пов’язаний з ендоцитозом рецепторів і наступною деградацією) © ШоріковЄ.І.

27. IV тип © ШоріковЄ.І.

28. IV тип Типові представники – глюкокортикоїдні, мінералокортикоїдні, естрогенові, прогестеронові рецептори, ретиноїдні рецептори, рецептори для вітаміну D Містяться в цитоплазмі, здатні з’єднуватися із цитоплазматичною мембраною, проникати у ядро клітини Зазвичай це поліпептиди з 2 або 3 доменами, зв’язані з з регуляторним білком (наприклад білок теплового шоку), що знаходяться у неактивному стані. Приєднання ліганду викликає від’єднання регуляторного білку і перехід у активну конфігурацію. Активний поліпептид своїм доменом приєднується до відповідної ділянки ДНК, а інший домен (активаторний) викликає експресію відповідної послідовності (response element) – відбувається синтез нових ферментів, специфічних сполук, з різноманітними напрямами дії (залежить від специфічності клітини) Потрібний певний час на синтез відповідних сполук, дія може тривати днями (тижнями), навіть коли концентрація ліганду дорівнює нулю © ШоріковЄ.І.

29. ІІ тип © ШоріковЄ.І.

30. ІІ тип Найбільш широко представлені рецептори – ацетилхолінові (М), адренергічні, гістамінові, ангіотензинові, вазопресинові, опіатні, дофамінові, аденозинові, серотонінові (крім 5НТ3), рецептори до АКТГ, ФСГ, ЛГ, ХГ, глюкагону розташовуються трансмембранно (декілька раз перетинаючи мембрану – один кінець – розташовується позаклітинно, а інший - внутрішньоклітинно) специфічність рецептора залежить від послідовності амінокислот, від кількості утворених гідрофільних та гідрофобних ділянок, довжини петель та їх кількості (утворюється так звана “кишеня” для ліганда) зміна конформації цих ділянок передається на цитоплазматичну терміналь рецептора, з якою взаємодіє G-білок активація G-білка – це від’єднання від нього ГДФ, що дозволяє з’єднатися з ГТФ (G-ГТФ) і саме в цій формі G-білок регулює активність ефекторного ферменту або іонного каналу © ШоріковЄ.І.

31. ІІ тип сигнал припиняється після гідролізу ГТФ і повернення системи до вихідного стану також є механізм down-регуляції (часто називають десенситизація) – так як приєднання ліганду викликає фосфорилювання –ОН груп цитоплазматичних терміналей, приєднання до них відповідних білків, які в свою чергу блокують гідроліз G-білку ефекторні системи, які активізуються за участю G-білків: іонні канали, аденілатциклазна система, система фосфоліпази С, система цГМФ © ШоріковЄ.І.

32. Схема аденілатциклазного каскаду (цАМФ та Са як вторинні месенджери) Ліганд Рецептор G-білок АЦ 5-АМФ АТФ цАМФ ФДЕ цАМФ залежна протеїнкіназа (R2C2) 2R цАМФ 2C* АТФ АДФ Відповідь S-P S Р Фосфатаза © ШоріковЄ.І.

33. Схема Са2+ фосфоінозитидного каскаду (ІТФ, ДАГ та Са як вторинні мессенджери) Ліганд Рецептор G-білок ФЛ С ФІ4,5-ДФ ДАГ ІТФ Протеїнкіназа С Са2+ КМ АТФ АДФ КМ-Е* Е S-P S Відповідь Р Фосфатаза © ШоріковЄ.І.

34. ІІ тип Аденілатциклазнийшлях (бета-адренорецептори, альфа-2-адренорецептори, рецептори до ТТГ, АКТГ, парат-гормону(кістки), до вазопресину, до глюкагону) Фосфоінозитиднийшлях (м-ацетилхолінові рецептори, альфа-1-адренорецептори, ангіотензинові рецептори, серотонінові рецептори) Зміна проникності нуклеотидзалежних каналів та помп (обмінників) (аденозинові рецептори провідної системи серця) (К канали провідної системи серця) © ШоріковЄ.І.

35. Характер та сила дії Зв’язування ліганду та рецептору є рівноважним процесом (приєднання і від’єднання) відбувається з однаковою швидкістю і описується законом діючих мас. Силу зв’язку із рецептором (ферментом, каналом) описує його константа дисоціації (чим вона менша тим більша афінність – спорідненість до рецептору) Біологічна відповідь на ліганд можлива тільки тоді (активація відповідного каскаду, суттєві зміни активності ферменту), коли певна значима кількість рецепторів (одиниць ферментів, каналів) буде окупована © ШоріковЄ.І.

36. Ступінь залежності кількості зайнятих рецепторів (ферментів, каналів) від сили відповіді описують криві “доза(концентрація) - ефект” © ШоріковЄ.І.

37. По місцю розташування кривих можна орієнтуватись про активність та ефективність лікарських речовин © ШоріковЄ.І.

38. Виключення не всі ліки мають дану залежність деякі ліки мають на низьких дозах – виражену стимулюючу дію щодо біологічної відповіді, а на високих дозах – сила відповіді навпаки знижається. Крива стає U-подібною. Явище називається гормезис.Такі властивості виявляють деякі серотонінергічні агенти, простагландини, ендотеліни, стимулятори пуринергічних рецепторів. © ШоріковЄ.І.

39. Часові характеристики фармакодинаміки Латентний період дії Період розвитку максимальної дії Період утримання ефекту Період післядії Види ефектів за часом виникнення: негайні відстрочені кумулятивні © ШоріковЄ.І.

40. Часові характеристики фармакодинаміки Часові характеристики також залежать від величини ЕС50 : Коли концентрації знаходяться в діапазоні між однією четвертою і чотирма EC50 часовий хід ефекту є близьким до лінійної функції: у цьому діапазоні концентрацій в кожен період напіввиведення ефект знижується на 13 %. При концентраціях нижче одній четвертої ЕС50 ефект стає майже прямо пропорційним концентрації і часовий хід ефекту відповідає експоненціальному зниженню концентрації. коли концентрація ліків низька відносно ЕС50 має сенс робити висновок про "напіввиведення ефекту ліків". © ШоріковЄ.І.

41. Варіабельність відповіді організму на ліки Очікуваний фармакологічний ефект Гіперреактивність Гіпореактивність Толерантність (стійкість) Тахіфілаксія Ідіосинкразія Синдром відміни © ШоріковЄ.І.

42. Розподіл лікарських засобів з точки зору рецепторної взаємодії Повні агоністи – здатні повністю займати ліганд-зв’язуючі домени та викликати 100% активацію основного напрямку дії рецептора (фермента, каналу) Парціальні агоністи – більшість ліків, які не здатні повністю займати всі ліганд-зв’язуючі домени, але викликають значну активацію основного напрямку дії рецептора (коли ця дія є недостатньою для виконання основної функції шляху активації – засіб називають блокатором з власною активністю) © ШоріковЄ.І.

43. Розподіл лікарських засобів з точки зору рецепторної взаємодії Конкурентні антагоністи – мають більший аффінітет(авідність) до рецептора ніж агоністи, перешкоджаючи активації основного шляху дії (при недостатній окупації рецепторів або введені агоніста з більшою аффінністю (авідністю) фармакологічна дія закінчується) Неконкуретні антагоністи – мають високий афінітет до рецептору та ферменту, приєднуючись до них неооборотно Фізіологічні антагоністи – використовується вплив на реципрокні фізіологічні процеси (неспецифічні антагоністи) – дія пов’язана з впливом на різні типи рецепторів (ферментів), в т. ч. може бути агоністична © ШоріковЄ.І.

44. Розподіл лікарських засобів з точки зору рецепторної взаємодії Аллостеричні регулятори (антагоністи) – засіб здатний змінювати просторову конфігурацію рецептора, приєднуючись до нього поза ліганд-зв’язуючого домену (рецептор може бути активовано або інактивовано) Інверсні агоністи – засоби, які зв’язуються із ліганд-зв’язуючим доменом рецептору, який має “базиснуактивність” (тобто володіє здатністю переходити у “активний” стан за відсутності природнього ліганду). Є концепція двох станів існування рецепторів: у клітинах існують “активні” та “неактивні” рецептори, які в нормі знаходяться у динамічній рівновазі. При збільшенні кількості “активних” рецепторів (мутація, токсичні впливи) базисний рівень активної стимуляції може змінюватись – виникає патологічний стан (з цим пов’язують виникнення гіпертиреозу, передчасного статевого розвитку, старіння, виникнення артеріальної гіпертензії, виразкової хвороби, шизофренії і можливо депресії). © ШоріковЄ.І.

45. Приклад “активного” та “неактивного” стану бета-2-адренорецептору © ШоріковЄ.І.

46. Розподіл лікарських засобів з точки зору рецепторної взаємодії Інверсні агоністи здатні приєднуватись тільки до “неактивного ” рецептора, блокуючи їх перехід у активні, досягаючи таким чином зменшення активності всього субтипу. Приклади інверсних агоністів: фамотидин, лосартан, метопролол,рисперидон © ШоріковЄ.І.

47. Види дії ліків (по відношенню до організму) місцева (локальна); загальна (резорбтивна): пряма непряма опосередкована специфічна та неспецифічна оборотна та необоротна; основна та побічна; збуджуюча та пригнічуюча; (якщо фізіологічний рівень функції організму під впливом ліків підвищується, говорять про стимулюючий тип дії; якщо ослаблена функція під впливом ліків нормалізується – протонізуючий тип дії) © ШоріковЄ.І.

48. Дякую за увагу