Лекція професора Досенка В,Є. з курсу молекулярної фізіології факультету фізики живих систем НТУ "КПІ"

1. МОЛЕКУЛЯРНА
ФІЗІОЛОГІЯ ПЕЧІНКИ

3. ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ
ДЕТОКСИКАЦІЯ ТРАВЛЕННЯ
ОБМІН БІЛКІВ,
ЖИРІВ,
ВУГЛЕВОДІВ,
ПІГМЕНТІВ ТА ІН.

4. КСЕНОБІОТИКИ (від грец. ξενος - чужинець,
βίος - життя

5. МОЛЕКУЛЯРНІ
КСЕНОСЕНСОРИ

6. ЦИТОХРОМИ – клітинні
пігменти, гем-вмісні ферменти
Цитохром a (605 nm),
b (~565 nm),
c (550 nm)
та цитохром P450 (450 nm)
оксидази
Окиснення ліпідів, стероїдів,
ксенобіотиків та ін.
Найчастіше цитохром P450
(450 nm) оксидази
каталізують монооксигеназну
реакцію:
RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

7. Гладкий та шорсткий
ендоплазматичний ретикулум

9. Принцип біохімічної модифікації
ксенобіотиків

11. РЕЦЕПТОРИ КСЕНОБІОТИКІВ –
ПРЕГНАНОВИЙ X РЕЦЕПТОР (PXR) та
КОНСТИТУТИВНИЙ АНДРОСТАНОВИЙ РЕЦЕПТОР (CAR)

12. РЕЦЕПТОРИ КСЕНОБІОТИКІВ - PREGNANE
X RECEPTOR (PXR) AND CONSTITUTIVE
ANDROSTANE RECEPTOR (CAR)

13. Загальний принцип роботи
ядерних рецепторів

16. Загальний принцип роботи ядерних
рецепторів

18. ІМПОРТИНОВИЙ ЦИКЛ

19. РЕЦЕПТОРИ КСЕНОБІОТИКІВ - PREGNANE
X RECEPTOR (PXR) AND CONSTITUTIVE
ANDROSTANE RECEPTOR (CAR)

20. Multidrug Resistance Protein (MDR)

21. Принцип роботи АВС-
транспортерів

22. Multidrug Resistance Protein (MDR)

23. Значення АВС-транспортерів
(ATP-binding cassette
transporter) в секреції
компонентів жовчі
АВСB 11 - транспорт жовчних кислот
(67%)
АВСB 4 - транспорт фосфатидилхоліну (лецитину)
(22%)
АВСG 5 / АВСG 8 - транспорт холестерину
(4%)

24. СИНТЕЗ ЖОВЧНИХ КИСЛОТ

25. Фактор росту фібробластів (FGF) та
метаболізм жовчних кислот

26. РЕЦЕПТОР ЖОВЧНИХ КИСЛОТ
(farnesoid X receptor)

27. РЕЦЕПТОР ЖОВЧНИХ КИСЛОТ
(farnesoid X receptor)

28. "Albumin is doubtless one of the most important of the
animal proximate principles"
H. Ancell
(Course of lectures on the physiology and
pathology of the blood and other animal fluids.
Lancet 1839–1840)

29. Історія вивчення регуляції експресії гена
альбуміна
• Oratz, M. 1970. Oncotic pressure and albumin synthesis. In Plasma Protein
Metabolism, ed. M. A. Rothschild, T. Waldmann, 223-38. New York:
Academic. 560 pp.
• Pietrangelo A, Panduro A, Chowdhury JR, Shafritz DA. Albumin gene
expression is down-regulated by albumin or macromolecule infusion in the rat //
J Clin Invest. 1992 Jun;89(6):1755-60.
• Pietrangelo A, Shafritz DA. Homeostatic regulation of hepatocyte nuclear
transcription factor 1 expression in cultured hepatoma cells // Proc Natl Acad
Sci U S A. 1994 Jan 4;91(1):182-6.
• Oka T, Komori N, Kuwahata M, Okada M, Natori Y. Vitamin B6 modulates
expression of albumin gene by inactivating tissue-specific DNA-binding protein
in rat liver // Biochem J. 1995 Jul 1;309 ( Pt 1):243-8.
• Kang J, Holland M, Jones H, Kaysen GA. Coordinate augmentation in
expression of genes encoding transcription factors and liver secretory proteins
in hypo-oncotic states // Kidney Int. 1999 Aug;56(2):452-60.

30. ЯДЕРНІ ФАКТОРИ ГЕПАТОЦИТІВ
(Hepatocyte Nuclear Factors, HNFs) – група
різних за філогенезом транскрипційних факторів,
що регулюють експресію більшості генів у
гепатоцитах
HNF1 contain a POU-homeodomain and
bind to DNA as homodimers
HNF3 contain a winged helix DNA-binding
domain and bind to DNA as monomers
HNF4 are nuclear receptors and bind to
DNA either as homodimers
or RXR heterodimers
HNF6 contain a cut-homeodomain
(ONECUT) bind to DNA as monomers

31. Об`єм- або механо- чутливі йонні канали, можливо,
забезпечують утворення транскрипціних факторів у
відповідь на зниження онкотичного тиску та
збільшення об`єму гепатоцитів

32. Регуляція експресії генів, що
кодують ланцюги фібриногену

33. Регуляція експресії генів, що
кодують ланцюги фібриногену

34. РЕЦЕПТОРИ ЖИРНИХ КИСЛОТ
1. Мембранні рецептори, з’єднані з G-білком:
• Рецептори простагландинів (EP1, EP2, EP3 та ін.)
• Рецептори лейкотриєнів (BTL1, BTL2 та ін.)
2. Ядерні рецептори:
• Рецептори, що активують проліферацію
пероксисом (PPAR)
• Рецептори вільних жирових кислот (FFAR)
• Ванілоїдні рецептори (TRPV)
• Канабіодні рецептори

35. Рецептори, що активують
проліферацію пероксисом (PPАR)

36. Рецептори, що активують
проліферацію пероксисом (PPАR)

37. PPARα PPARβ/δ PPARγ
Роль в Центральний Проліферація, Ключовий
організмі регулятор репарація, регулятор
метаболізму диференціація адипогенезу,
жирних кислот багатьох клітин депонування
жирів та
чутливості до
інсуліну.
Гени-мішені β-окиснення Поділ та Адипогенез,
регулюють жирних кислот, диференціацію чутливість до
запальну клітин інсуліну, запальну
відповідь відповідь
Ендогенні Жирні кислоти Жирні кислоти Жирні кислоти
ліганди (насичені та (переважно
ненасичені) ненасичені),
простагландини простагландини

39. Білок, що регулює обмін стеролів (SREBP,
sterol regulatory element binding protein)

41. Жовчнокам`яна хвороба
В жовчних міхурах українців знаходиться біля
5 тон жовчних каменів

42. >90% каменів жовчного міхура -
холестеринові

43. >90% каменів жовчного міхура -
холестеринові

44. Надмірне споживання холестерину та нестача
харчових волокон в їжі – основні екзогенні фактори-
ризику жовчнокам`яної хвороби

45. «...во всех дверях стоит бес -
демон Алкоголь!»

47. СТЕАТОЗ ПЕЧІНКИ –
накопичення жиру в цитоплазмі гепатоцитів – типовий
наслідок ушкодження печінки різноманітними
факторами

48. МЕХАНІЗМИ ГЕПАТОТОКСИЧНОЇ ДІЇ
ЕТАНОЛУ
1. Активація протеїну, що зв`язується із стерол-чутливими елементами
геному (SREBP) із наступною гіперекспресією генів, що відповідають за
синтез ліпідів

49. ЕТАНОЛ-ЧУТЛИВІ ГЕНИ
CRTAM
Селективний ріст нейронів та
(cytotoxic and
regulatory T-cell цілеспрямування аксонів,
molecule) ремоделювання лімбічної системи
Специфічний репрессор транскрипції,
ZBTB16 фактор транскрипції специфічний для
(zinc finger and BTB сперматогоній,
domain containing 16) регуляція гаметогенезу,
диференціація гемопоетичних прогеніторів
MOBP
(myelin-associated Компановка мієліну
oligodendrocytic
basic protein)
miR-9 Заглушення експресії десятків генів

50. МЕХАНІЗМИ УТВОРЕННЯ ТА ДІЇ мікро-РНК

52. miR-9 ЗДАТНА ЗАГЛУШУВАТИ
НАСТУПНІ ГЕНИ:
Hepatocyte nuclear factor 3, 6 Eukaryotic translation initiation
(порушення транскрипції генів) factor 2A
(порушення трансляції білків)
Low-density lipoprotein receptor, Glutathione S-transferase
Apolipoprotein B-100 (зміншення
(порушення ліпідного обміну) антиоксидантного захисту)
Troponin T Dopamine receptor
(алкогольна (порушення емоціонального стану,
кардіоміопатія) депресія)
Alcohol dehydrogenase
(зменшення толерантності до
етанолу)

53. miR-9 ЗДАТНА ЗАГЛУШУВАТИ
НАСТУПНІ ГЕНИ: