SlideShare a Scribd company logo

Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

•
•
TÀI LIỆU NGÀNH MAY
TÀI LIỆU NGÀNH MAY

Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ : https://www.facebook.com/thuvienluanvan01 HOẶC https://www.facebook.com/garmentspace/ https://www.facebook.com/thuvienluanvan01 https://www.facebook.com/thuvienluanvan01 tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh

Education
1 of 114
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC BÙI VĂN ĐỘ NGUYÊN NHÂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÁI NGUYÊN – 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC BÙI VĂN ĐỘ NGUYÊN NHÂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: NHI KHOA Mã số: NT 62 72 16 55 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TIẾN SĨ. NGUYỄN BÍCH HOÀNG THÁI NGUYÊN - 2020
i LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Bùi Văn Độ, bác sĩ nội trú khóa 11 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: ` 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của thầy TS. Nguyễn Bích Hoàng. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác định và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về cam kết này. Thái Nguyên, ngày 5 tháng 12 năm 2020 NGƯỜI CAM ĐOAN Bùi Văn Độ
ii LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp và gia đình. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ. Nguyễn Bích Hoàng, người thầy tâm huyết đã tận tình hướng dẫn, khích lệ, dành nhiều thời gian trao đổi và định hướng cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên và các khoa, phòng trung tâm. Đặc biệt là Trung tâm Nhi khoa, khoa Sản phụ khoa, các khoa xét nghiệm là nơi đã tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và thu thập số liệu. Tôi xin trân trọng cảm ơn Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, phòng Đào tạo, Bộ môn Nhi đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn các bác sĩ và điều dưỡng khoa Sơ sinh - Cấp cứu nhi đã tạo điều kiện, hỗ trợ tôi hết mình trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn ban lãnh đạo cùng tập thể đồng nghiệp của tôi tại Bệnh viện đa khoa Kinh Bắc, là nơi đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ, khích lệ tôi trong suốt quá trình tôi học tập và làm nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn và ghi nhớ gia đình các bệnh nhi đã tình nguyện tham gia và hợp tác cùng tôi trong quá trình nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin được trân trọng biết ơn gia đình, không ngừng động viên và là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu. Thái Nguyên, ngày 5 tháng 12 năm 2020 Bùi Văn Độ
iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAP : America Academy of Pediatrics (Hội Nhi khoa Hoa Kỳ) ABE : Acute bilirubin encephalopathy (Bệnh não cấp do bilirubin) B/A : Bilirubin toàn phần/Albumin BIND : Bilirubin induced neurologic dysfunction (Hội chứng rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin) BN : Bệnh nhân BMI : Body mass index (Chỉ số khối cơ thể) ĐT : Điều trị G6PD : Glucose-6-phosphate dehydrogenase Hb : Hemoglobin HEM : Metalloprotoporphyrin LED : Light Emitting Diode NADP : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate TP : Toàn phần TT : Trực tiếp WBC : White blood cell (Bạch cầu)
iv MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i LỜI CẢM ƠN..................................................................................................ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...........................................................iii MỤC LỤC....................................................................................................... iv DANH MỤC BẢNG....................................................................................... vi DANH MỤC HÌNH......................................................................................viii DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ ................................................................... ix ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1: TÔNG QUAN................................................................................. 3 1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp .......... 3 1.2. Điều trị theo các mức độ vàng da tăng bilirubin gián tiếp....................... 11 1.3. Một số nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh....... 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN NGHIÊN CỨU ... 29 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 29 2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu............................................................ 29 2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 29 2.4. Nội dung nghiên cứu................................................................................ 30 2.5. Xử lý và phân tích số liệu ........................................................................ 38 2.6. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................. 39 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 41 3.2. Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh..... 41 3.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố liên quan .......................................................................................................... 49 Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 56 4.1. Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh..... 56
v 4.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố liên quan .......................................................................................................... 68 KẾT LUẬN.................................................................................................... 78 KHUYẾN NGHỊ............................................................................................ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO............................................... 6 Bảng 1.2: Phân loại Kramer và mức bilirubin quy ước.................................. 12 Bảng 1.3: Chỉ định chiếu đèn và thay máu ở trẻ đẻ non................................. 18 Bảng 2.1: Phân loại vàng da theo Kramer và mức bilirubin quy ước............. 31 Bảng 2.2: Đánh giá tổn thương chức năng thần kinh do bilrubin gián tiếp theo Johnson và cộng sự năm 1999 ................................................ 32 Bảng 2.3: Đánh giá suy hô hấp theo chỉ số Silverman ................................... 32 Bảng 3.1: Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ...................... 41 Bảng 3.2: Tiền sử của mẹ và con.................................................................... 42 Bảng 3.3: Phân bố một số yếu tố thuận lợi gây vàng da theo thời điểm xuất hiện vàng da ............................................................................ 43 Bảng 3.4: Liên quan giữa nồng độ bilirubin và tình trạng đào thải phân su .. 44 Bảng 3.5: Phân bố thời điểm xuất hiện vàng da theo nguyên nhân vàng da.. 45 Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp.... 46 Bảng 3.7: Liên quan giữa tình trạng thiếu máu và thời điểm vàng da............ 46 Bảng 3.8: Phân bố nguyên nhân theo mức độ nặng của bệnh vàng da........... 47 Bảng 3.9: Nồng độ bilirubin trung bình và tỷ số B/A theo mức độ bệnh não cấp ............................................................................................ 48 Bảng 3.10: Liên quan giữa một số xét nghiệm máu và tình trạng bệnh......... 48 Bảng 3.11: Kết quả và phương pháp điều trị trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp........................................................................................... 49 Bảng 3.12: Phân bố phương pháp điều trị theo nguyên nhân vàng da ........... 50 Bảng 3.13: Phân bố kết quả điều trị theo nguyên nhân vàng da..................... 50 Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi thai với phương pháp điều trị....................... 51 Bảng 3.15: Liên quan kết quả điều trị và thời điểm xuất hiện vàng da .......... 51
vii Bảng 3.16: Liên quan giữa thời gian điều trị và nguyên nhân vàng da .......... 51 Bảng 3.17: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trước điều trị với phương pháp điều trị .................................................................................... 52 Bảng 3.18: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và kết quả điều trị . 52 Bảng 3.19: Mối liên quan giữa một số yếu tố với thời gian điều trị vàng da . 53 Bảng 3.20: Nồng đồ bilirubin và hemoglobin của nhóm trẻ trước và thay máu 24 giờ....................................................................................... 54 Bảng 3.21: Liên quan giữa độ giảm bilirubin với việc truyền albumin và truyền glucose 10% với độ giảm bilirubin...................................... 54 Bảng 3.22: Liên quan giữa thời gian điều trị với mức độ nặng của bệnh....... 55
viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (2004)................. 14 Hình 1.2: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị thay máu của AAP (2004).................. 17
ix DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố trẻ theo thời điểm xuất hiện vàng da............................ 41 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh não cấp do bilirubin khi nhập viện........................... 44 Biểu đồ 3.3: Phân bố nguyên nhân gây vàng da............................................. 45 Biểu đồ 3.4: Phân bố tỷ lệ mức độ bệnh não cấp do bilirubin........................ 47 Sơ đồ 2.1: Tóm tắt quá trình nghiên cứu ........................................................ 40
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vàng da tăng bilirubin gián tiếp là một hiện tượng thường gặp ở trẻ sơ sinh do đặc điểm về chuyển hóa bilirubin của trẻ trong những ngày đầu sau sinh. Nghiên cứu của Hanneke Brits (2018) tại Châu Phi cho thấy 55,2% trẻ sơ sinh đủ tháng khỏe mạnh bị vàng da sơ sinh [46]. Tác giả Helal và cộng sự năm 2019 nghiên cứu 647 trẻ sơ sinh nhập viện vì vàng da ở Cairo (Ai Cập) cho kết quả 12% trẻ có biểu hiện rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin [53]. Trẻ sơ sinh có nồng độ bilirubin gián tiếp trong máu tăng cao quá mức có thể gây tổn thương hệ thần kinh trung ương dẫn đến tử vong trong giai đoạn cấp hoặc để lại di chứng nặng nề như bại não về sau, ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất, tâm thần và vận động của trẻ, là một gánh nặng cho gia đình và xã hội. Vàng da tăng bilirubin giáp tiếp ở trẻ sơ sinh là biểu hiện thường gặp trong tuần đầu sau sinh, điều trị chủ yếu là chiếu đèn. Tuy nhiên cần theo dõi chặt chẽ trong những ngày đầu sau sinh và can thiệp điều trị kịp thời để phòng tránh những tổn thương não gây hậu quả nghiêm trọng do bilirubin gián tiếp. Tác giả Nguyễn Bích Hoàng (2015) nghiên cứu 118 trẻ sơ sinh vàng da tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy có 53,5% trẻ có biểu hiện bệnh não cấp do bilirubin ở mức độ nặng, trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO chiếm 29,6% và sau thay máu có 37,2% trẻ mang di chứng thần kinh suốt đời [6]. Nghiên cứu của Đào Minh Tuyết (2009) cho kết quả tỷ lệ vàng da ở trẻ nam cao hơn (57,3%) so với trẻ nữ (42,7%) [13]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai năm 2013 cho thấy trẻ càng sinh non, càng nhẹ cân thì tỷ lệ vàng da sau sinh và di chứng sau ra viện càng cao, tỷ lệ trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO ở các nhóm tuổi đẻ non khác nhau có sự khác nhau từ 12,9 - 41,4%, tỷ lệ trẻ thay máu là 0,7% [11].
2 Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên hàng năm có khoảng một ngàn trẻ sơ sinh nhập viện điều trị, luôn có một số lượng không nhỏ trẻ sơ sinh vàng da cần phải can thiệp ngay khi nhập viện và đặc biệt vẫn còn trẻ phải thay máu và tử vong vì bệnh não cấp do bilirubin. Bên cạnh đó chương trình sàng lọc ở trẻ sơ sinh ngay sau sinh ngày càng hiệu quả, góp phần phát hiện sớm nhiều bệnh lý, trong đó có một số nguyên nhân gây vàng da sơ sinh, qua đó có thể can thiệp kịp thời, tránh vàng da nặng phải thay máu. Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên” với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên năm 2019 - 2020. 2. Đánh giá kết quả điều trị trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp trên.
3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.1.1. Một số phân loại về sơ sinh  Phân loại theo tuổi thai [4] - Trẻ đẻ non là trẻ sơ sinh đẻ ra sống có tuổi thai dưới 37 tuần. Dựa vào tuổi thai người ta chia làm 3 nhóm trẻ đẻ non: + Trẻ cực kỳ non <28 tuần + Trẻ rất non từ 28-32 tuần + Trẻ non sát giới hạn từ 33-37 tuần - Trẻ đủ tháng là các trẻ có tuổi thai từ 37 đến dưới 42 tuần. - Trẻ già tháng là trẻ có tuổi thai từ 42 tuần trở lên.  Phân loại theo giai đoạn phát triển [47] - Trước sinh, việc xác định tuổi thai dựa vào kỳ kinh cuối, siêu âm tiền sản trong 3 tháng đầu, chiều cao tử cung và các chỉ số nhân trắc thai nhi trên siêu âm. Việc siêu âm đánh giá tuổi thai chính xác hơn so với việc xác định ngày kinh. - Sau khi sinh: + Thời kỳ chu sinh: Từ 20 tuần thai hay trước 20 tuần thai nhưng sinh ra sống đến 7 ngày sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh sớm: 7 ngày đầu sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh muộn: Từ ngày thứ 8 - 28 ngày sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh: 28 ngày đầu sau sinh. Tuổi chỉnh lại ở trẻ sơ sinh non: Là tuổi tính từ ngày được sinh ra trừ đi thời gian trẻ ra đời sớm. Tuổi trẻ đủ tháng tính trung bình là 40 tuần.
4 1.1.2. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.2.1.1. Tan máu nguyên phát Là những bệnh bẩm sinh, nguyên nhân do rối loạn cấu tạo hồng cầu biểu hiện rõ rệt trong giai đoạn sơ sinh. - Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu: Bệnh Minkowski Chaufard, di truyền trội, gen nằm trên nhiễm sắc thể thường. Biểu hiện vàng da nặng, sớm, thiếu máu, lách to, tiền sử gia đình. Hồng cầu nhỏ, hình cầu, sức bền hồng cầu giảm, có thể cô đặc máu (Hct > 60%). - Bệnh hồng cầu nhân đặc: Là bệnh đa hồng cầu bẩm sinh. - Thiếu hụt enzym hồng cầu: Thiếu men G6PD. Thiếu men Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) là bệnh thiếu men thường gặp nhất trên thế giới, chúng gây ra những hình ảnh lâm sàng như vàng da sơ sinh, tan huyết cấp và tan huyết mãn hay cũng có thể không gây triệu chứng gì. Đây là bệnh di truyền liên quan đến NST X thường xảy ra ở những người chủng tộc như châu Phi, châu Á, vùng Địa Trung Hải hay Trung Đông. Có khoảng 400 triệu người trên thế giới mắc bệnh. Thể đồng hợp tử và dị hợp tử đều có thể có triệu chứng bệnh, mặc dù thể bệnh điển hình thì những người thể đồng hợp tử nặng hơn nhiều. Sự chuyển đổi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate thành dạng rút gọn trong hồng cầu là test cơ bản để chẩn đoán bệnh thiếu men G6PD bằng cách phân tích huỳnh quang (fluorescent spot test) phết máu từ gót chân. Những đột biến gen khác nhau sẽ gây ra những mức độ thiếu enzyme khác nhau và sẽ tạo ra những bệnh cảnh lâm sàng tương ứng với mức độ thiếu gen tương ứng. Bởi tan huyết cấp là do tình trạng oxy hóa gây ra từ nhiễm trùng, thuốc gây oxy hóa…, nên việc điều trị là hướng đến tránh tình trạng này cũng như những yếu tố gây oxy hóa. Tan huyết cấp là bệnh tự giới hạn, nhưng trong một số hiếm trường hợp nó có thể trở nặng và cần phải truyền máu. Vàng da sơ sinh có thể cần phải điều trị với
5 chiếu đèn hay thay máu để ngăn ngừa vàng da nhân. Những biến thể có thể gây ra tán huyết mạn tính nhưng ít gặp vì nó liên quan đến sự đột biến gen rải rác hơn tình trạng đột biến gen di truyền như thông thường. Thiếu men G6PD làm tăng vỡ hồng cầu khi tiếp xúc với tình trạng oxy hóa. Trẻ có thể biểu hiện lâm sàng: Thiếu máu tan huyết cấp, mạn, vàng da sơ sinh và không biểu hiện lâm sàng gì, bệnh hiếm khi dẫn đến chết người. Thiếu men G6PD là một trong những bệnh thiếu máu tan máu bẩm sinh, có mối quan hệ đáng kể giữa các mức độ bilirubin khác nhau với TSH, mức T4 và G6PD (p<0,05) [30]. Do đó, chẩn đoán nên được xem xét ở những trẻ có tiền sử gia đình về vàng da, thiếu máu, gan lách to và sỏi mật, đặc biệt là những trẻ vùng châu Á, châu Phi, vùng Địa Trung Hải và trẻ có cơn tan máu cấp gây ra bởi nhiễm trùng, dùng thuốc gây oxy hóa, hay ăn những thực phẩm có chứa đậu tằm. Mặc dù hiếm nhưng thiếu men G6PD cũng có thể gây ra thiếu máu tan máu mãn không có hồng cầu hình cầu [11]. 1.1.2.2. Tan máu thứ phát - Khối máu tụ: Sự cô lập máu trong các khoang cơ thể có thể gây tăng bilirubin và như vậy gây quá tải con đường thoái hóa bilirubin. Thường gặp trong các trường hợp u máu ở đầu, xuất huyết nội sọ và xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban xuất huyết hoặc chấm xuất huyết dưới da nhiều. - Trẻ sinh non, sinh ngạt do thiếu oxy, thành mạch và hồng cầu dễ vỡ, giảm tổng hợp enzym glucuronyl transferase tại gan. - Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết: Vàng da tăng cả bilirubin gián tiếp và trực tiếp. - Dùng vitamin K kết hợp, liều cao kéo dài gây vàng da tăng bilirubin gián tiếp, nhất là ở trẻ sinh non. Dùng một số thuốc như naphtalein, thiazid gây vàng da trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ sinh non.
6 - Bất đồng nhóm máu mẹ - con: Là hiện tượng tan máu do miễn dịch đồng loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên nhân chính gây vàng da tăng bilirubin tự do trầm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng trẻ.  Bất đồng nhóm máu ABO - Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thường gặp ở trẻ có nhóm máu A hay B và mẹ có nhóm máu O. Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch gây nên khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con. Quá trình tan máu bắt đầu từ trong tử cung và là kết thúc của quá trình vận chuyển chủ động đồng kháng thể của mẹ qua nhau thai. Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng kháng thể chiếm ưu thế là 7S - IgG và có khả năng đi qua hàng rào rau thai. Vì kích thước lớn nên đồng kháng thể 19S - IgM gặp ở bà mẹ cón nhóm máu A hay B và không thể qua được hàng rào rau thai [12]. Bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO có triệu chứng chỉ 1% trong số trẻ sơ sinh nhưng chiếm đến 2/3 trường hợp thiếu máu tan máu ở trẻ. - Lâm sàng: Có thể biểu hiện từ con thứ nhất, da vàng sáng, từ ngày thứ 2 sau sinh, vàng da tăng nhanh từ đầu xuống thân và các chi, thiếu máu không rõ rệt, nếu thiếu máu nhiều vàng da tăng nhanh không được điều trị kịp thời sẽ có nguy cơ vàng da nhân não (tăng trương lực cơ, xoắn vặn, bỏ bú…). Xét nghiệm: Thường có thiếu máu, bilirubin tăng nhanh, hiệu giá kháng thể kháng hồng cầu con trong huyết thanh tăng cao có thể tới 1/64 hoặc hơn (bình thường là 1/64) là có giá trị khẳng định chẩn đoán. Bảng 1.1. Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO [11] Nhóm máu mẹ Nhóm máu con O A, B, AB A B, AB B A, AB
7  Bất đồng nhóm máu hệ Rh Hệ nhóm máu Rh được tìm ra năm 1940 với Lanstainer ở hồng cầu khỉ Rhesus. Hệ Rh có 6 gen chính quy định hệ nhóm máu tạo thành 3 cặp alen nằm trên mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể, 3 gen C, D, E là 3 gen trội và 3 gen c, d, e là các gen lặn. Tuy nhiên chỉ có một gen quan trọng nhất quyết định sự bất tương hợp nhóm máu Rh là gen trội D và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường hợp bất tương hợp nhóm máu. Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố Rh) thì nhóm máu là Rh+ , nếu không có yếu tố D thì nhóm máu là Rh- . Kháng thể kháng Rh là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người Rh- chỉ sản xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có Rh+ . Do vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp hệ nhóm máu ABO thì tan máu sẽ xảy ra ngay lập tức con nếu bất thương hợp hệ Rh thì phản ứng này chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới được sản xuất còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch. Phải đến lần tiếp xúc thứ 2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch, dẫn đến hiện tượng tan máu. Trong quá trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thương, hồng cầu con Rh+ có kháng nguyên D qua hàng rào rau thai vào tuần hoàn của mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn của con gây tan máu, mức độ sản xuất kháng thể phụ thuộc vào số lượng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng những lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể gây thai chết lưu hoặc sinh non. Tỷ lệ vàng da tan máu chủ yếu do bất đồng nhóm máu hệ ABO (11,3%) và bất đồng yếu tố Rh là (5,4%) [34]. - Một số nguyên nhân khác [11]: + Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate (UDP) glucoronyl tranferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường. Bệnh không đáp ứng với điều trị phenobarbital và tiên lượng xấu.
8 + Hội chứng Crigler Najjar type II: Thiếu vừa phải men uridin diphosphate (UDP) glucoronyl tranferase, đáp ứng với điều trị phenobarbital. + Hội chứng Gilbert là dạng thiếu men UDP - glucuronyl tranfrase. Đáp ứng với điều trị phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu. + Hội chứng Lucey Driscoll: Một hormon thai nghén không rõ của mẹ tìm thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin. Bệnh thường tự khỏi, nếu nặng cần phải thay máu tránh vàng da nhân não. - Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột. Đặc trưng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 - 30mg/dl, đạt đỉnh lúc trẻ 10 - 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần. Việc cho con bú mẹ muộn sau sinh cũng như bú mẹ với tân suất không đều đặn tạo điều kiện thuận lợi cho việc tăng bilirubin trong máu con [24]. Kết quả nghiên cứu của Hemachandra năm 2016 cho thấy việc cho con nằm lên bụng mẹ theo phương pháp da kề da sẽ giúp cho mẹ tiết được nhiều sữa cũng như giảm nguy cơ mất sữa sau sinh, do vậy tạo điều kiện thuận lợi cho việc giảm nguy cơ vàng da cho trẻ sau sinh do không được bú mẹ thường xuyên [21]. - Sinh non, sinh thấp cân: Do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng da nhân não. - Do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym liên hợp bilirubin của gan. - Các rối loạn chuyển hóa: Galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng tuyến giáp bẩm sinh và mẹ bị đái tháo đường. - Vàng da do chậm đào thải phân su sau sinh (quá 24h sau sinh nhưng trẻ chưa ỉa phân su). - Vàng da không rõ nguyên nhân.
9 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh sự hình thành bilirubin  Sự hình thành bilirubin Bilirubin là sản phẩm dị hóa cuối cùng của huyết sắc tố, tăng bilirubin máu là một trong những vấn đề phổ biến nhất gặp phải ở trẻ sơ sinh đủ tháng. Dưới xúc tác của enzym, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ hem) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân bằng nhau về số lượng). Sau phân tách, Fe được giữ lại trong cơ thể, carbon monoxide được đào thải qua phổi. Biliverdin do được tách từ vị trí α của vòng hem, của Fe-protoporphyrin IX, nên có công thức là biliverdin IXα. Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym biliverdin reductase, tạo thành bilirubin IXα, có công thức hóa học đầy đủ là 4Z, 15Z bilirubin IXα. Sự tạo thành bilirubin đơn thuần liên quan đến một enzym là Hem oxygenase là một quá trình phổ biến. Quá trình dị hóa hem mang lại biliverdin, carbon monoxide và sắt Fe2+ , biliverdin dưới tác dụng của enzym biliverdin reductase tạo bilirubin. Sắt được liên kết với ferritin để tái sử dụng, carbon monoxide dễ dàng khuếch tán vào máu gắn với hemoglobin lên phổi. Bilirubin chỉ được chuyển hóa thông qua quá trình glucuronid hóa bởi UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A1 [40]. Như vậy quá trình dị hóa hem đòi hỏi các yếu tố tham gia nghiêm ngặt, nếu chỉ có một yếu tố bị thiếu hoặc rối loạn thì quá trình tổng hợp bilirubin sẽ bị ảnh hưởng. Vàng da là do sự gia tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh, phần lớn là kết quả của sự phân hủy các tế bào hồng cầu [29].  Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh Sau khi sinh, xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn. Gần 75% bilirubin được tạo ra từ hemoglobin, khoảng 25% được tạo thành từ các nguồn khác.
10 Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi ở người lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại. Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn. Sự giáng hoá bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan làm tăng tái hấp thu bilirubin.Trẻ sơ sinh có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác. Theo một nghiên cứu tại Canada, nồng độ bilirubin trung bình gặp ở trẻ vàng da là 471±76 µmol/l [36]. Khi nồng độ bilirubin máu tăng trên 120 µmol/l da trẻ sơ sinh sẽ có màu vàng, có thể tăng loại gián tiếp (bilirubin tự do) không tan trong nước với nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh, hoặc tăng loại kết hợp (bilirubin trực tiếp) tan trong nước, đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân. Vàng da tăng bilirrubin ở trẻ sơ sinh là một hiện tượng tự nhiên, liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những ngày đầu sau sinh, nói chung đó là một hiện tượng sinh lý bình thường. Mức bilirubin toàn phần trong huyết thanh vào ngày đầu tiên của cuộc đời dự báo trẻ sơ sinh có nguy cơ tăng bilirubin máu [26]. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp sinh lý do hồng cầu vỡ nhiều sau sinh hơn lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (hemoglobin fetal- HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu. Vàng da sơ sinh tan máu và không tan máu có các yếu tố nguy cơ khác nhau. Bệnh vàng da xảy ra ở hầu hết trẻ sơ sinh, gây ảnh hưởng đến gần 60% trẻ đủ tháng và 80% trẻ sinh non trong tuần đầu sau sinh. Do độc tính tiềm ẩn của bilirubin, trẻ sơ sinh phải được theo dõi để xác định những trẻ tăng bilirubin trong máu nghiêm trọng trong một số trường hợp bệnh não cấp tính [28].
11  Khái niệm về tổn thương não do bilirubin Tổn thương não do bilirubin là một nguy cơ quan trọng cần được quan tâm ở trẻ sơ sinh trên toàn thế giới [76]. Vàng da nhân là vàng da do tăng bilirubin gián tiếp gây tổn thương nhân xám của não, được mô tả từ năm 1903 bởi nhà bệnh lý học Christian Georg Schmorl. Bệnh não do bilirubin là khái niệm chung chỉ tình trạng tổn thương não do bilirubin gây nên. Bao gồm bệnh não cấp do bilirubin có thể hồi phục và bệnh não mạn tính do bilirubin hay còn gọi là vàng da nhân, hiếm có khả năng hồi phục. Quá trình tiến triển của tổn thương não do bilirubin được chia làm nhiều giai đoạn, theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ thì tổn thương não do bilirubin gồm ba giai đoạn, giai đoạn đầu và giai đoạn trung gian, can thiệp phù hợp có khả năng phục hồi, giai đoạn ba là nặng có thể tử vong, hiếm có khả năng phục hồi, sẽ để lại di chứng thần kinh vĩnh viễn [56]. Hội chứng rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin (BIND) được đặc trưng bởi các lĩnh vực sau: Các dấu hiệu thần kinh vận động; bất thường về trương lực cơ; phản xạ sơ sinh dễ bị kích thích; đa dạng các biểu hiện hành vi thần kinh; bất thường về lời nói và ngôn ngữ và tiến triển một loạt các bất thường về xử lý trung tâm, chẳng hạn như thính giác thần kinh cảm giác và rối loạn chức năng vận động thị giác [44]. 1.2. Điều trị theo các mức độ bệnh lý vàng da do tăng bilirubin gián tiếp 1.2.1. Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp  Chẩn đoán mức độ vàng da tăng bilirubin gián tiếp - Lâm sàng: + Vàng da: Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi vàng đậm là nặng, có thể nhìn dưới ánh sáng tự nhiên, hoặc khi khám dùng ngón tay miết trên da trẻ thấy màu vàng. Diễn tiến vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt cổ, sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân là nặng. Vàng da bệnh lý thường khi da vàng đã lan quá vùng 3 theo phân vùng của Kramer [12].
12 Bảng 1.2. Phân loại vàng da theo Kramer và mức bilirubin quy ước [12] Vùng vàng da Mức bilirubin quy ước (μmol/l) Vùng 1: mặt, cổ 100 Vùng 2: thân - trên rốn 150 Vùng 3: thân - dưới rốn 200 Vùng 4: cánh tay, cẳng chân 250 Vùng 5: bàn tay, bàn chân > 250 Vàng da có thể xuất hiện sớm ngay sau sinh, vàng da tăng nhanh, tăng đậm, có thể có thiếu máu, gan lách to: Thường gặp nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, Rh, hoặc bệnh hemoglobin và yếu tố kháng nguyên gây tan máu mạnh. Có thể có các triệu chứng gợi ý nguyên nhân hay yếu tố nguy cơ làm tăng bilirubin gián tiếp: Ngạt, sinh non thấp cân, mất nước, tụ máu và bầm tím dưới da, nhiễm khuẩn, gan lách to, bụng chướng… + Phân có màu vàng, nước tiểu vàng, phân biệt với vàng da tăng bilirubin trực tiếp như tắc mật thì phân bạc màu. Lưu ý các trường hợp chậm đào thải phân su, do nhiễm khuẩn hoặc do dị tật bẩm sinh như phình đại tràng, có triệu chứng tiêu hóa như nôn trớ, chậm đi ngoài, bụng chướng. - Tiền sử: Bệnh của mẹ (Đái tháo đường, tiền sử thai nghén mẹ dùng các thuốc như sulfonamid, nitrofurantoin, thuốc chống sốt rét), hoặc chậm kẹp dây rốn, sinh ngạt, kẹp lấy thai hoặc hút chân không, trẻ sinh đôi, trẻ dùng một số thuốc gây tan máu. Tiền sử sinh những đứa con trước có vàng da. - Cận lâm sàng: Định lượng nồng độ bilirubin toàn phần và gián tiếp trong máu: Nồng độ bilirubin gián tiếp tăng trên 15 mg/dl hay ≥ 220 μmol/l (đối với trẻ sơ sinh đủ tháng, khỏe mạnh). Đối với trẻ có yếu tố nguy cơ kèm theo, trẻ sinh non,
13 cân nặng thấp, trẻ có bệnh kèm theo tùy từng trường hợp, thì với nồng độ bilirubin thấp hơn đã được coi là bệnh lý và cần can thiệp điều trị ngay. Theo Wennberg, đo nồng độ bilirubin không kết hợp (hay bilirubin tự do - free bilirubin) có giá trị hơn nồng độ bilirubin toàn phần trong đánh giá nguy cơ nhiễm độc thần kinh do bilirubin. Hiện nay trên thế giới đang thử nghiệm phương pháp đo nồng độ bilirubin qua da thường áp dụng cho trẻ đẻ non mang lại nhiều tiện lợi [81].  Chẩn đoán bệnh não cấp do bilirubin Theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ (2004), tổn thương não cấp do bilirubin có thể chia làm 3 giai đoạn [56]: - Giai đoạn sớm: Trẻ vàng da vùng 5 theo phân vùng Kramer, li bì, bú kém, giảm trương lực cơ. Thường xảy ra trong những ngày đầu sau sinh. - Giai đoạn trung gian: Trẻ li bì, dễ bị kích thích, tăng trương lực cơ người ưỡn cong xoắn vặn từng cơn, có thể có sốt, khóc thét, hoặc lơ mơ và giảm trương lực cơ, có thể rối loạn nhịp thở. Thay máu trong giai đoạn này, một số trường hợp có thể cải thiện được. - Giai đoạn nặng: Trẻ li bì, bỏ bú, có thể hôn mê, rối loạn nhịp thở, người ưỡn cong xoắn vặn, tăng trương lực cơ thường xuyên, có thể co giật, ngừng thở và tử vong. Thay máu ở giai đoạn này thường không hồi phục. 1.2.2. Các phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp  Chiếu đèn - Chiếu đèn (quang trị liệu) là phương pháp điều trị được áp dụng phổ biến nhất, bao gồm tất cả các trường hợp vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh có chỉ định điều trị hoặc dự phòng, kể cả các trường hợp nguy cơ cao trong khi chuẩn bị thay máu, chiếu đèn hiệu quả cao, dễ thực hiện và ít tác dụng phụ. Sử dụng nguồn ánh sáng với bước sóng đặc biệt (420 - 470 nm),
14 chiếu trực tiếp vào da của trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, làm chuyển hóa phân tử bilirubin thành các đồng phân khác nhau, các đồng phân này không phải qua giai đoạn liên hợp ở gan, được bài tiết không đòi hỏi phải qua giai đoạn chuyển hóa, tan được trong nước và đào thải qua phân và nước tiểu. Chiếu đèn là một cách đơn giản và hiệu quả để giảm mức bilirubin [29]. - Hiệu quả của chiếu đèn lần lượt phụ thuộc vào 4 yếu tố chính: Màu sắc và bước sóng của ánh sáng (không dùng tia cực tím), cường độ ánh sáng (bức xạ), diện tích của vùng chiếu sáng tiếp xúc với cơ thể, khoảng cách của nguồn ánh sáng đến da của trẻ và thời gian tiếp xúc với nguồn ánh sáng. - Khái niệm “Chiếu đèn chuyên sâu hay chiếu đèn tích cực” là: Bức xạ ánh sáng trong quang phổ màu xanh, bước sóng 400 - 490 nm, cường độ ánh sáng từ 22-45 μW/cm2/nm (đo được trên da trẻ sơ sinh trực tiếp bên dưới của đèn chiếu), khoảng cách từ nguồn sáng đến da trẻ là từ 30 - 50 cm (trừ đèn halogen và đèn volfram vì có thể gây bỏng nhiệt), thêm nguồn ánh sáng phụ trợ như sợi cáp quang, đèn LED (Light Emitting Diode), nệm hoặc ống huỳnh quang hai bên hoặc dưới nôi, nếu trẻ nằm trong lồng ấp tia ánh sáng phải vuông góc với bề mặt của lồng ấp. Tiêu chuẩn của chiếu đèn chuyên sâu là bilirubin có thể giảm được tối đa 170 µmol/l/giờ khi chiếu đèn [65]. Hình 1.1: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn cho trẻ từ 35 tuần thai trở lên theo AAP (2004)[56]
15 - Dựa vào bilirubin TP để chỉ định chiếu đèn. - Yếu tố nguy cơ: Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con, thiếu G6PD, ngạt, nhiệt độ không ổn định, li bì, nhiễm khuẩn, toan chuyển hóa hoặc albumin < 30g/l. - Nếu trẻ 35 - 37 tuần, khỏe mạnh, chỉ định chiếu đèn dựa vào bilirubin toàn phần xung quanh đường cong nguy cơ vừa. Trẻ < 35 tuần theo dõi biểu đồ phù hợp với tuổi thai. - Ngừng chiếu đèn khi bilirubin 2 - 3 mg/dl hoặc 35 - 50 μmol/l (phía dưới đường cong). - Đối với trẻ đẻ non chiếu đèn dựa vào công thức: 0,01 x P (gr) x 8 = μmol/l. - Theo dõi nồng độ bilirubin trong máu: Trong quá trình chiếu đèn, xét nghiệm lại nồng độ bilirubin máu 6 giờ/lần để đánh giá hiệu quả điều trị. Tác dụng phụ của chiếu đèn: Người ta đã quan sát, đánh giá trong quá trình điều trị chiếu đèn từ hơn 1/4 thế kỷ qua cho thấy không có tác dụng phụ nào thực sự tai hại. Tác dụng phụ của chiếu đèn thường liên quan tới ba cơ chế sau [63]: - Độc tính trực tiếp của ánh sáng đối tới mô, chủ yếu là da. - Độc tính gián tiếp lên các mô nhạy cảm ánh sáng như ở giác mạc. - Độc tính từ những chất thoái biến của bilirubin. Các tác dụng phụ trong quá trình điều trị chiếu đèn đã được ghi nhận là: - Sốt và mất nước có thể xảy ra nhưng dễ khắc phục bằng các kiểm soát thân nhiệt và bù 10-20% nhu cầu nước hàng ngày cho các trẻ đang chiếu đèn. - Tổn thương giác mạc do không che mắt cho trẻ. - Hội chứng da đồng (Bronze baby syndrome) hiếm gặp. Nguyên nhân do tăng bilirubin trực tiếp, chiếu đèn gây phân hủy porphyrin đồng, da trẻ chuyển màu nâu, kèm theo nước tiểu của trẻ sẫm màu.
16 - Thiếu máu: Thường gặp trong tình huống chiếu đèn liên tục, tích cực với liều cao do tan máu mạnh. - Hồng ban, mẩn đỏ da: Gặp khoảng 10% trường hợp, xảy ra sau khoảng 30 phút chiếu đèn. - Tiêu chảy có tính chất tạm thời do tăng mật trong đường ruột.  Thay máu - Là kĩ thuật được chỉ định khi thất bại chiếu đèn hoặc khi trẻ nhập viện trong tình trạng lâm sàng có bệnh não cấp và/hoặc xét nghiệm thấy có bilirubin nằm trong giới hạn chỉ định thay máu tùy theo lứa tuổi của trẻ. - Đây là một phương pháp chủ động loại bỏ dần bilirubin ra khỏi lòng mạch hay làm loãng dần nồng độ bilirubin trong máu. Cùng với bilirubin, một số hồng cầu bị bao phủ bởi kháng thể của mẹ và các kháng thể đang lưu hành trong máu cũng được lấy ra. Mặt khác thay máu còn giúp điều chỉnh lượng hemoglobin trong các trường hợp thiếu máu, cải thiện được tình trạng toan máu nên có thể giảm được nhiễm độc của bilirubin, bổ sung các thành phần có thể gắn với bilirubin để góp phần làm giảm bilirubin gián tiếp, đồng thời bilirubin gián tiếp ở các tổ chức và không gian ngoại mạch được kéo vào lòng mạch rất nhanh trong và sau thay máu. - Thay máu được thực hiện thông qua một ống thông tĩnh mạch trung tâm rốn, bằng phương pháp kéo - đẩy mang tính chu kỳ, gần đây sử dụng động mạch ngoại vi/tĩnh mạch ngoại vi đã được nhiều tác giả áp dụng thay thế. Tuy vậy, thay máu qua tĩnh mạch rốn sơ sinh thường đem lại hiệu quả cao và chi phí thấp. Mối lo ngại về thủ tục thay máu, những tai biến và rủi ro đã được nhiều tác giả đề cập nhưng tỷ lệ thấp và có thể phòng tránh được. Do đó trong bối cảnh cần cấp cứu khẩn cấp, để giảm nhanh nồng độ bilirubin
17 máu và tình trạng tan máu tiếp diễn, có nguy cơ cao gây độc não, phương pháp thay máu vẫn luôn được lựa chọn. - Tuy nhiên, trong tương lai cần đòi hỏi có sự đổi mới về công nghệ như: Sử dụng nguồn dịch máu thay thế đơn giản hơn để đơn giản hóa các thủ tục lọc tách các chế phẩm máu, áp dụng các công nghệ thay máu bằng “máy thay máu” thay thế thay máu “bằng tay kéo đẩy chu kỳ”, để thay máu vàng da tăng bilirubin gián tiếp nặng ở trẻ sơ sinh đạt hiệu quả và an toàn hơn. Chỉ định thay máu cho trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp chủ yếu dựa trên nồng độ bilirubin máu và các yếu tố nguy cơ. Hội Nhi khoa Hoa Kỳ năm 2004 đã đưa ra khuyến nghị điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh, chủ yếu thêm các yếu tố nguy cơ và cách tiếp cận sàng lọc phát hiện điều trị sớm vàng da sơ sinh, được sự đồng thuận của nhiều tác giả cho đến nay vẫn đang được áp dụng trên toàn thế giới [56]. Hình 1.2: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị thay máu cho trẻ từ 35 tuần thai trở lên của AAP (2004) [56] - Đường gạch đứt quãng trong 24 giờ đầu: Chỉ định thay máu cân nhắc dựa vào tình trạng lâm sàng và mức độ đáp ứng chiếu đèn từng trường hợp. Thay máu ngay khi có các dấu hiệu tổn thương não: Tăng trương lực cơ, dấu hiệu mặt trời lặn, rung giật nhãn cầu, sốt, khóc thét hoặc bilirubin TP tăng 5
18 mg/dl (85 µmol/l). Chỉ định cho tất cả các trường hợp có bilirubin ở phía trên của đường cong. - Yếu tố nguy cơ: + Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con, thiếu G6PD, ngạt, nhiệt độ không ổn định, li bì, nhiễm khuẩn, toan chuyển hóa. + Đo nồng độ bilirubin và albumin, tính chỉ số bilirubin/albumin. + Sử dụng nồng độ bilirubin toàn phần trong máu để quyết định điều trị. - Nếu trẻ 35 - 37 tuần, khỏe mạnh, chỉ định thay máu theo biểu đồ phù hợp tuổi thai. - Nguyên tắc chọn máu để thay máu ngoài nguyên tắc phù hợp nhóm máu ABO-Rh, còn phải loại trừ tất cả sự bất đồng giữa kháng nguyên và kháng thể phát hiện được, loại trừ tất cả các yếu tố vi sinh vật có thể lây truyền qua truyền máu. - Khối lượng máu thay: Truyền thay máu để làm giảm nhanh nồng độ bilirubin gián tiếp trong máu trẻ sơ sinh thì thể tích đưa vào bằng hai lần khối lượng máu cơ thể/kg cân nặng, tức là bằng 160 ml/kg cân nặng của trẻ sơ sinh [65]. Với trẻ sơ sinh dưới 35 tuần thai được AAP hướng dẫn điều trị chiếu đèn và thay máu như sau: Bảng 1.3: Chỉ định chiếu đèn và thay máu ở trẻ đẻ non [56] Tuổi < 1.500g 1.500-2.000g > 2.000g CĐ TM CĐ TM CĐ TM <24 giờ 70 170 70 255 85 270 24-48 giờ 85 170 120 255 140 270 48-72 giờ 120 170 155 270 200 290 > 72 giờ 140 255 170 290 240 320 CĐ: chiếu đèn; TM: thay máu; ngưỡng bilirubin theo đơn vị µmol/l
19  Điều trị thuốc - Tăng khả năng liên hợp bilirubin tại gan: Phenobarbital: Ảnh hưởng đến chuyển hóa bilirubin bằng cách tăng nồng độ ligandin trong các tế bào gan, tăng sản xuất glucuronyl và làm tăng bài tiết bilirubin, cần 3-7 ngày mới có hiệu quả. Chỉ định khi bắt đầu vàng da hoặc chỉ định cho mẹ lúc mang thai ≥ 2 tuần trước khi sinh. - Thuốc ức chế sản xuất bilirubin thông qua ức chế quá trình oxy hoá HEM: Metalloprotoporphyrin là chất tổng hợp tương tự như Hem, có tác dụng ức chế hem oxygenase, làm giảm sản xuất bilirubin. Mesoporphyrin (Tinmesoporphyrin: SnMP) là chất ức chế hem oxygenase hiệu quả đã được nghiên cứu rộng rãi. Thường được dùng trong trường hợp: huyết tán, bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, hội chứng Crigler-Najjar, đẻ non, thiếu enzym G6PD. Trên lâm sàng cho thấy thuốc này có tác dụng nhanh làm giảm bilirubin máu ở trẻ đẻ non hơn là chiếu đèn. - Thuốc ức chế miễn dịch Immuglobulin tĩnh mạch (IVIG) liều cao trong trường hợp vàng da bất đồng ABO, Rh. Liều dùng: 0,5-1g/kg/ngày, dùng trong vòng hai ngày [64]. - Truyền albumin cộng với liệu pháp chiếu đèn có thể gây ra sự giảm nhanh chóng và sớm bilirubin không liên hợp [17].  Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị vàng da Ảnh hưởng từ bệnh lý của mẹ: - Mẹ mắc các bệnh lý mạn tính: Đái tháo đường, tăng huyết áp, tiền sử tiền sản giật… - Nhiễm khuẩn trong thời kì mang thai: Giang mai, lậu cầu. - Có dùng thuốc tăng cơn co tử cung trong quá trình chuyển dạ hoặc sinh có can thiệp, sinh mổ…
20 Từ con: - Nồng độ albumin máu: Khi nồng độ albumin máu giảm, hiệu quả gắn của bilirubin với albumin huyết thanh giảm, làm tăng bilirubin tự do trong máu, thấm vào tổ chức mỡ dưới da, các phủ tạng chưa nhiều lipid, não. - Bệnh lý về gan (viêm gan siêu vi, viêm gan do ngộ độc thuốc…): Làm cho chức năng của tế bào gan không được đảm bảo, trong đó có chức năng liên hợp bilirubin tự do bị giảm. - Tuổi của trẻ: Trẻ sinh càng non thì nồng độ albumin trong máu thấp cũng như chức năng tế bào gan chưa đảm bảo việc liên hợp bilirubin tự do, làm bilirubin tự do tăng trong máu. - Cân nặng trẻ: Cân nặng thấp thường đi kèm với nồng độ albumin trong máu thấp hơn so với trẻ cùng tháng nhưng có cân nặng cao hơn. - Tốc độ tan máu do các nguyên nhân khác nhau cũng khác nhau như trong các bệnh bất đồng nhóm máu mẹ con, suy giáp trạng bẩm sinh, thiếu men G6PD…  Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ sơ sinh vàng da phải điều trị Một số yếu tố liên quan đến tổn thương não do bilirubin: - Nồng độ bilirubin gián tiếp: Khi nồng độ bilirubin gián tiếp tăng cao trong máu, cơ thể của trẻ sơ sinh không chuyển hóa kịp thành bilirubin liên hợp, bilirubin gián tiếp sẽ thoát mạch vào tổ chức ngoại mạch và bilirubin axit sẽ kết tủa trong màng phospholipid của tế bào, đặc biệt là tế bào não. Trẻ sơ sinh không có yếu tố nguy cơ thì khả năng chịu đựng nguy cơ nhiễm độc thần kinh của bilirubin cao hơn trẻ có nguy cơ, các nguy cơ như: nhiễm trùng máu, bất đồng nhóm máu, thiếu máu, albumin thấp. Nghiên cứu của Shahian M năm 2009 ở Ấn Độ trên 50 trẻ sơ sinh vàng da nặng phải thay máu cho thấy, nhóm trẻ được
21 truyền albumin trước thay máu một giờ (1g albumin/kg) thì nồng độ bilirubin sau thay máu giảm nhiều hơn hẳn nhóm không được truyền albumin [37]. Trẻ sinh non, tổ chức não chứa nhiều nước, hồi não chưa hình thành, chưa hình thành rõ các đường rãnh, nếp nhăn, vỏ não chưa hoạt động, phản xạ sơ sinh yếu hoặc chưa có, hàng rào máu não dễ bị tổn thương. Khả năng gây tổn thương não của bilirubin phụ thuộc vào nồng độ bilirubin trên các yếu tố nguy cơ với tế bào thần kinh và thời gian tiếp xúc, bilirubin gián tiếp có ái tính đặc biệt với màng tế bào giàu myelin, làm cho tế bào thần kinh trở thành mục tiêu chính bị tổn thương, mặt khác bilirubin còn nhạy cảm với các tế bào hình sao, tiểu thần kinh đệm, tế bào nội mô vi mạch máu não của hàng rào máu não, tế bào nội mô đám rối màng mạch giữa máu và dịch não tủy, tạo điều kiện thuận lợi cho bilirubin xâm nhập vào não. - Do nồng độ albumin máu giảm: Việc sử dụng albumin điều trị tăng bilirubin máu cấp tính nghiêm trọng để ngăn ngừa hoặc điều trị nhiễm độc thần kinh do bilirubin trong các tình huống cần truyền máu [39]. Nồng độ bilirubin gián tiếp có tương quan tỷ lệ nghịch với nồng độ albumin trong máu. Mối tương quan này được biểu thị bằng công thức (theo Brodersen): b = B/p + 1/k Trong đó: b: Nồng độ bilirubin gián tiếp B: Nồng độ bilirubin ở dạng liên kết với albumin p: Nồng độ albumin dự trữ k: Là một hằng số Khả năng gắn của albumin phụ thuộc vào các yếu tố: Khả năng gắn kết của albumin với bilirubin không ổn định, sự có mặt của các chất cạnh tranh gắn với albumin trong máu và nồng độ albumin máu. So với người lớn, lượng albumin dự trữ (albumin đang có điểm gắn mạnh tự
22 do trong máu) của trẻ sơ sinh thường thấp, khoảng 115-230 mmol/l so với người lớn là 535 mmol/l. - Do nồng độ ion H+ và sự toan máu: Sự tạo thành bilirubin axit, hay sự gắn của bilirubin với ion H+ phụ thuộc tình trạng toan máu (pH máu thấp). Theo Brodersen, chỉ số độc của bilirubin (Index Bilirubin Toxicity - IBT): I = log B/P - 2pH + 15,5 Trong đó: I: IBT B: Bilirubin gián tiếp P: Albumin dự trữ pH: pH máu + Khi giá trị I > 0: Nồng độ bilirubin đã cao hơn ngưỡng hòa tan, có xu hướng chuyển thành dạng axit lắng đọng vào tổ chức, có thể gây tổn thương não. + Khi giá trị < 0: Nồng độ bilirubin vẫn còn thấp, dạng hòa tan và có xu hướng ngược lại, đi từ tổ chức vào lòng mạch. - Hàng rào máu não: Lớp tế bào biểu mô thành mạch máu não và tổ chức liên kết. Ở trẻ sơ sinh hệ thống mao mạch ở não phát triển mạnh, cấu tạo thành mạch máu mỏng, sức bền thành mạch yếu. Khi nồng độ bilirubin tăng cao dễ xâm nhập vào não do khả năng gắn vào lớp phospholipid của màng tế bào, mặt khác hàng rào máu não trẻ sơ sinh dễ bị tổn thương bởi tình trạng nhiễm khuẩn, thiếu oxy, nhiễm toan..., do đó với nồng độ bilirubin thấp hơn vẫn có thể xâm nhập vào não. - Tăng sự nhạy cảm tế bào não đối với độc tính của bilirubin: Theo cơ chế bệnh sinh, trong điều kiện bình thường quá trình bilirubin gây tổn thương tế bào não đạt đỉnh cao sau 8 giờ tiếp xúc và kết thúc sau 24 giờ, đặc biệt trong điều kiện thuận lợi như hàng rào máu não và tế bào não đang bị tổn thương thì có thể tổn thương nhanh hơn.
23 - Một số yếu tố khác: + Ngày tuổi: Vàng da sơ sinh được phát hiện sớm thì sẽ được can thiệp điều trị sớm, ngay từ khi nồng độ bilirubin còn ở ngưỡng thấp, khi đó có thể chỉ cần điều trị bằng chiếu đèn đã có hiệu quả, tránh phải thay máu. + Tuổi thai: Các nghiên cứu cho thấy, trẻ sinh non có nhiều nguy cơ vàng da hơn trẻ sinh đủ tháng, mặt khác trẻ sinh non được nuôi dưỡng và chăm sóc tại bệnh viện, do đó vàng da được phát hiện và chiếu đèn sớm, tránh phải thay máu. + Thiếu enzym: Đặc biệt có tỷ lệ cao vàng da sơ sinh ở trẻ thiếu enzym G6PD, do đó cần có chương trình sàng lọc sơ sinh vàng da trên trẻ thiếu enzym G6PD và cần có kết quả sớm để theo dõi vàng da. + Bất đồng nhóm máu mẹ và con hệ ABO, Rh: Cần xét nghiệm nhóm máu mẹ và con tất cả các trường hợp vàng da sơ sinh, đặc biệt là vàng da xuất hiện sớm, để có thái độ xử trí đúng. Nguyên nhân vàng da do bất đồng nhóm máu hệ ABO (16,9%) [79]. + Can thiệp điều trị: Thực hiện chiếu đèn ngay khi có chỉ định, chiếu đèn có hiệu quả, phát hiện sớm các trường hợp chiếu đèn không hiệu quả để kịp thời thay máu. Thay máu được thực hiện ngay khi có chỉ định, giảm thiểu các thủ tục thay máu. Kết hợp các điều trị hỗ trợ khác, giúp làm giảm hoặc không tăng thêm nguy cơ tăng bilirubin. So sánh giữa máu cuống rốn giảm truyền dịch và không truyền máu cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc số lượng tế bào hồng cầu. Các nguyên nhân thường gặp của tăng bilirubin gián tiếp nghiêm trọng là không tương thích nhóm máu, thiếu men G6PD, nhiễm trùng huyết [31]. Kết quả nghiên cứu của Tavakolizadeh (2018) cho thấy tuổi thai, cân nặng khi sinh, mẹ sinh trong lần mang thai đầu tiên, số lần mang thai và thời gian
24 chuyển dạ kéo dài có liên quan đáng kể đến mức tăng bilirubin [38]. Các yếu tố liên quan đến vàng da sơ sinh nặng ở trẻ cần không cần thay máu bao gồm nhẹ cân khi sinh (<2.500g, 44,4%), bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (30,0%), thiếu hụt Glucose-6-phosphat dehydrogenase (34,4%) và nhiễm trùng huyết (26,1%) [33]. 1.3. Một số nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 1.3.1. Trên thế giới Cho đến nay, sự hiểu biết về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ngày càng tăng, bao gồm sự mất cân đối giữa sản xuất và đào thải bilirubin dẫn đến vàng da, mức độ nguy hiểm của vàng da nhân, cơ chế bệnh sinh gây độc và chết tế bào não, những quan điểm mới nhất về lâm sàng, sinh lý bệnh, điều trị và dự phòng vàng da ở trẻ sơ sinh. Nghiên cứu của Katar năm 2008, chụp cộng hưởng từ sọ não 21 trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da tăng bilirubin nặng đã được thay máu, cho thấy có 76% (16/21) biểu hiện di chứng vàng da nhân, 71% (15/21) có biểu hiện tổn thương não trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ, các tổn thương chủ yếu là vùng cầu nhạt và đối xứng hai bên [23]. Nghiên cứu của Ardakani năm 2011 ở Tehran-Iran trên 52 trẻ sơ sinh vàng da phải thay máu, cho thấy ở nhóm trẻ có bệnh não cấp nồng độ bilirrubin máu trung bình là 533,52±112,2 μmol/l và tỷ số B/A là 10±1,6 cao hơn hẳn nhóm trẻ không bệnh não cấp với bilirrubin trung bình là 363,86 ± 9,7 μmol/l và B/A là 6,1±2,4 [14]. Nghiên cứu của tác giả Hameed và cộng sự năm 2011 trên 162 trẻ sơ sinh vàng da nặng, có 22% bệnh não cấp do bilirubin, nhập viện muộn trên 6 ngày sau sinh và nồng độ bilirubin máu cao 348±108 μmol/l với 95% CI (3,44-18,7), sau điều trị cho thấy tỷ lệ tử vong là 12%, di chứng vàng da nhân là 21% [20].
25 Nghiên cứu của Ogunlesi trên 115 trẻ sơ sinh vàng da có biểu hiện bệnh não cấp, kết quả 36,5% tử vong, 63,5% được ra viện, trong số sống ra viện được theo dõi kết quả: 86,4% bại não, 40,9% rối loạn vận động và 36,4% bị điếc [68]. Tác giả Lavanya (2012) nghiên cứu cho kết quả, thời gian khởi phát vàng da trung bình sau đẻ là 61±32 giờ và thời gian trung bình của chiếu đèn là 49±26 giờ [27]. Ebbesen năm 2012 nghiên cứu trên 224 trẻ sơ sinh vàng da nặng, cho thấy với nồng độ bilirubin ≥ 544 μmol/l, thì nguy cơ bệnh não cấp mức độ nặng và di chứng vàng da nhân là 27% (OR 95%) [19]. Tác giả Bhutani (2013) nghiên cứu 1157 trẻ sơ sinh nhận thấy tỷ lệ vàng da xuất hiện ở 84% trẻ [16]. Nghiên cứu của Sahu S (2014) cho kết quả có 82,35% trẻ có albumin máu cuống rốn < 28 g/l đồng thời có tăng bilirubin trong máu, tất cả đều cần chiếu đèn và 2 trong số đó (11,8%) cần phải thay máu [35]. Nghiên cứu của Iskander (2014) cho kết quả: 30% trong số 193 trẻ xuất hiện bệnh não cấp do tăng bilirubin gián tiếp xuất hiện chứng kernicterus [57]. Tỷ số bilirubin/albumin máu có thể là những yếu tố dự báo sớm cho tình trạng tăng bilirubin và mức độ nguy hiểm ở trẻ sơ sinh [25]. Nghiên cứu của Zhuang (2015) trên 967 trẻ sơ sinh có tăng bilirubin mức độ nặng cho thấy tỷ số B/A cao hơn ở nhóm có tổn thương não [42]. Nghiên cứu của Y Bao năm trên 116 trẻ sơ sinh bệnh não cấp do bilirubin, cho thấy nồng độ bilirubin trung bình là 486,0±169,4 μmol/l, nguyên nhân phổ biến là bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO là 32,8%, sau đó là nhiễm khuẩn sơ sinh 12,1% [15]. . Nghiên cứu của Tanticharoenwiwat P (2015) có 10,5% trẻ vàng da phải thay máu (với nồng độ bilirubin máu trung bình 25,0±2,9 mg/dl), số còn lại
26 được điều trị chiếu đèn (với nồng độ bilirubin máu trung bình 21,2±1,8 mg/dl), kết quả tất cả 76 trẻ đều được xuất viện mà không có biểu hiện bất thường về di chứng thần kinh [75]. Tác giả Olusanya và cộng sự (2015) khi nghiên cứu về nguy cơ tăng bilirubin máu nặng hoặc rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin gây ra nhận thấy rằng: trẻ sinh ngoài bệnh viện (OR, 6,42; 95% CI: 1,76-23,36), bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (OR, 4,01; 95% CI: 2,44-6,61), thiếu men G6PD (OR, 8,01; 95% CI: 2,09-30,69) [32]. Nghiên cứu của Wong, Feiliang (2016) nhận thấy trong số 318 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, tỷ lệ thiếu men G6PD là 5,4%. Tỷ lệ thiếu men G6PD cao hơn đáng kể ở trẻ sơ sinh nam so với trẻ nữ [77]. Nghiên cứu của Kumar (2016) nhận thấy: Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (OR 4,00; 95% CI: 1,13-14, p=0,030), xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính (OR 5,7; 95% CI: 1,53-21,4, p=0,0096), nhiễm trùng huyết được chứng minh trong nuôi cấy (OR 16; 95% CI: 0,82-312, p=0,067) và sinh thường (OR 5,5; 95% CI: 1,1-27,4, p=0,037) cho thấy đây là các yếu tố nguy cơ đáng kể cho sự phát triển của bệnh não tăng bilirubin cấp tính [61]. Nghiên cứu của tác giả Zhou. S và cộng sự (2019) nhận thấy thời gian chiếu đèn của trẻ trong nhóm chiếu đèn liên tục cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chiếu đèn gián đoạn và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001) [41]. Theo kết quả phân tích gộp của Zahed Pasha và cộng sự (2020) nhận thấy chưa rõ nguyên nhân là yếu tố phổ biến nhất gây ra chứng vàng da ở trẻ sơ sinh tại Iran, tiếp theo đó là nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (24,6%), thiếu men G6PD (10,1%) và nhiễm trùng [79]. Theo một số nghiên cứu khác, nguyên nhân gây vàng da do thiếu men G6PD là 10,1% [22]. Tỷ lệ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO là 24,6% [18].
27 1.3.2. Tại Việt Nam Tác giả Khu Thị Khánh Dung (2007), nghiên cứu 615 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Kết quả: Vàng da chiếm 22,2% tổng số trẻ sơ sinh nhập viện, 23,5% là do bất đồng nhóm máu mẹ-con (56,0% bất đồng OA), 8,34% do thiếu enzym G6PD. Thay máu chiếm tỷ lệ 21,0%. Tuổi trung bình xuất hiện vàng da là 2,36±0,72 ngày [3]. Nghiên cứu của Nguyễn Bích Hoàng năm 2015 tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ đã ra viện sau sinh không được giám sát vàng da cao 56,78% và trong số những trẻ nhập viện điều trị thay máu do tăng bilirubin gián tiếp có tới 93,4% trẻ có biểu hiện vàng da vùng 5 [6]. Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa (2015) cho thấy: Số lượng trẻ thay máu là không cao với 15/366 trẻ nhập viện vì vàng da, nhóm trẻ ở vùng nông thôn và miền núi là chủ yếu (13/15). Tuổi trung bình xuất hiện vàng da là 2,87 ngày. Nhóm trẻ đẻ non và nhẹ cân xuất hiện vàng da sớm hơn. Dấu hiệu của tổn thương não thường gặp là: li bì, bú kém. Xét nghiệm bilirubin máu chủ yếu cao hơn 425 µmol/l. Trẻ sơ sinh thay máu có albumin huyết thanh thấp (6/15). Nồng độ bilirubin sau thay máu giảm với p<0,05 [1]. Tác giả Bùi Khánh Linh (2018) nghiên cứu 150 trẻ vàng da tại Bệnh viện Sản nhi Bắc Ninh cho kết quả: Tỷ lệ trẻ sơ sinh vàng da nam/nữ là 1,17/1. Vàng da chủ yếu gặp ở trẻ đẻ non, chiếm 52,67%. Ngày tuổi xuất hiện vàng da trung bình là 3,14±1,68 ngày: Nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO xuất hiện vàng da sớm hơn nhóm trẻ không có bất đồng, nhóm trẻ đẻ non xuất hiện vàng da sớm hơn trẻ đủ tháng. Nồng độ bilirubin trước khi chiếu đèn cao hơn ở nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu so với nhóm trẻ đủ tháng và nhóm trẻ vàng da đơn thuần. Tỷ lệ khỏi cao (94,0%), có 6 trẻ chuyển viện do chưa thực hiện được thay máu (4,0%) và 3 trẻ tử vong (2,0%) do bệnh lý kèm theo [10].
28 Tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên có nghiên cứu của Đào Minh Tuyết năm 2009, cho kết quả 87,7% trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh lý điều trị khỏi bằng biện pháp chiếu đèn [13]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai năm 2013 cho thấy trẻ càng sinh non, càng nhẹ cân thì tỷ lệ vàng da sau sinh và di chứng sau ra viện càng cao [13]. Như vậy, các nghiên cứu trên thế giới ở các nước phát triển, đang phát triển và tại Việt Nam, tỷ lệ phải điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp và di chứng vàng da nhân vẫn còn gặp nhiều ở trẻ sơ sinh, nguy cơ bại não do vàng da vẫn xảy ra mặc dù các nguyên nhân vàng da có thể phòng tránh được.
29 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Trẻ sơ sinh được chẩn đoán và điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp tại Khoa sơ sinh - cấp cứu Nhi, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn - Trẻ sơ sinh vàng da có chỉ định can thiệp điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp (chiếu đèn hoặc thay máu). - Chỉ định can thiệp chiếu đèn hoặc thay máu khi nồng độ bilirubin máu tăng theo khuyến cáo của Hội Nhi khoa Hoa Kỳ năm 2004 [56]. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Gia đình trẻ không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc gia đình trẻ xin dừng điều trị, chuyển tuyến nên không theo dõi được trẻ. 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu - Địa điểm nghiên cứu: Tại Khoa sơ sinh - cấp cứu Nhi, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên. - Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 7 năm 2019 đến tháng 6 năm 2020. 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả 2.3.2. Thiết kế nghiên cứu Mô tả cắt ngang, phân tích từng trường hợp 2.3.3. Cỡ mẫu nghiên cứu Để tính cỡ mẫu nghiên cứu, chúng tôi sử dụng công thức tính cỡ mẫu áp dụng cho việc ước lượng tỷ lệ trong quần thể như sau: n = Z2 (1- α/2) =
30 Trong đó: n: Cỡ mẫu nghiên cứu α: Là mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05 (độ tin cậy 95%). Z(1-α/2): Tra giá trị bảng, tương ứng với giá trị của α = 0,05, thu được kết quả là 1,96. p: Theo Bùi Khánh Linh nghiên cứu tại Bệnh viện Sản nhi Bắc Ninh năm 2018, tỷ lệ trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp điều trị khỏi hoàn toàn là 94,0% (p=0,94). Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn p = 0,9. △: Độ chênh lệch mong muốn là ± 5% (0,05), áp dụng công thức trên thu được kết quả như sau: Bệnh nhân(n) = 1,96².0,1.0,9/(0,05²) = 138 Trong đề tài này chúng tôi thực hiện trên 168 bệnh nhân, lấy nhiều hơn cỡ mẫu do một số bệnh nhi có nguyên nhân gây vàng da phải xét nghiệm xác định chẩn đoán khi 3 tháng tuổi (thiếu men G6PD, suy giáp bẩm sinh). 2.3.4. Phương pháp chọn mẫu Chọn mẫu theo kĩ thuật chọn mẫu có chủ đích, chọn tất cả những bệnh nhi đủ tiêu chuẩn đến khi đủ số lượng hoặc hết thời gian nghiên cứu. 2.4. Nội dung nghiên cứu 2.4.1. Các biến số và chỉ số nghiên cứu  Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp: - Tuổi thai: Chia thành các nhóm dựa vào ngày đầu của kì kinh cuối cùng hoặc dựa trên siêu âm thai, khám lâm sàng theo bảng đánh giá tuổi thai [8]. + Non tháng: < 37 tuần + Không non tháng: ≥ 37 tuần - Giới: + Nam + Nữ
31 - Dân tộc: + Dân tộc kinh + Các dân tộc khác - Cân nặng (gram): Dùng cân có độ chính xác đến 0,1kg. Đặt cân ở vị trí cân bằng phẳng, để cân về mức 0.0, sau đó đặt trẻ lên cân. Khi cân cho trẻ mặc quần áo mỏng (nếu mặc nhiều quần áo cần chú ý trừ trọng lượng quần áo sau khi cân), nên cân trẻ ngay sau sinh và ngay khi vào khoa nhi điều trị [8]. + Nhẹ cân: < 2500 gram + Không nhẹ cân: ≥ 2500 gram - Thời điểm xuất hiện vàng da: Hỏi người chăm trẻ hoặc cán bộ y tế về thời điểm xuất hiện vàng da [12]. + Vàng da sớm: ≤ 48 giờ tuổi sau sinh + Vàng da muộn : > 48 giờ tuổi sau sinh Bảng 2.1. Phân loại Kramer và mức bilirubin quy ước [12] Vùng vàng da Mức bilirubin quy ước (μmol/l) Vùng 1: mặt, cổ 100 Vùng 2: thân - trên rốn 150 Vùng 3: thân - dưới rốn 200 Vùng 4: cánh tay, cẳng chân 250 Vùng 5: Bàn tay, bàn chân > 250 - Diễn biến con: + Biểu hiện bệnh não cấp tính do bilirubin: Trẻ li bì, bỏ bú, tăng hoặc giảm trương lực cơ, cơn xoắn vặn toàn thân, sốt, khóc thét..., Mức độ tổn thương não cấp tính được đánh giá theo bảng cho điểm tổn thương chức năng thần kinh do bilirubin (BIND) của Johnson và cộng sự.
32 Bảng 2.2: Đánh giá tổn thương chức năng thần kinh do bilirubin gián tiếp theo Johnson và cộng sự năm 1999 [58]. Dấu hiệu lâm sàng Điểm ABE Tinh thần Li bì, bú kém không thường xuyên 1 Nhẹ Li bi, bú kém thường xuyên và/hoặc kích thích 2 Vừa Hôn mê, bỏ bú 3 Nặng Trương lực cơ Giảm trương lực cơ 1 Nhẹ Tăng trương lực cơ từng cơn 2 Vừa Tăng trương lực cơ liên tục và xoắn vặn 3 Nặng Tiếng khóc Khóc thét cơn 1 Nhẹ Khóc thét liên tục 2 Vừa Không khóc được 3 Nặng Điểm tổng là 9: Tổng điểm từ 1 - 3 là mức độ nhẹ, từ 4 - 6 là trung bình còn có khả năng hồi phục; từ 7 - 9 là nặng hầu như không có khả năng hồi phục. + Suy hô hấp sau sinh theo Silverman. Bảng 2.3: Đánh giá suy hô hấp theo chỉ số Silverman [74] Điểm Triệu chứng 0 1 2 Di động ngực bụng Cùng chiều Ngực < bụng Ngược chiều Co kéo cơ liên sườn Không + ++ Lõm trên xương ức Không + ++ Đập cánh mũi Không + ++ Thở rên Không Qua ống nghe Nghe được bằng tai - Nếu tổng số điểm: + Dưới 4 điểm: Trẻ không bị suy hô hấp + Từ 4 - 5 điểm: Trẻ suy hô hấp nhẹ + Trên 5 điểm: Trẻ suy hô hấp nặng
33 + Trẻ có cơn ngừng thở: Là thời gian ngừng thở trên 20 giây hoặc dưới 20 giây kèm theo nhịp tim chậm dưới 100 nhịp/phút và trẻ tím tái, xanh xao [49]. - Chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh theo tiêu chuẩn của Alonso như sau [67]: Lâm sàng: Sốt hoặc hạ nhiệt độ, nhịp tim >180 lần/phút hoặc <100 lần/phút, thở nhanh trên 60 lần/phút kèm theo thở rên, li bì, thay đổi bão hòa oxy, ăn không tiêu. Huyết động: Huyết áp dưới -2SD so với tuổi, huyết áp tâm thu <50mmHg vào lúc 1 ngày tuổi và <65mmHg lúc 1 tháng tuổi. Tưới máu mô giảm: Thời gian làm đầy mao mạch trên 3 giây, lactate huyết thanh >3mmol/l. Các marker viêm: Bạch cầu tăng trên 34.000/dl hoặc giảm dưới 5.000/dl, đa nhân trung tính tăng trên 10%, tiểu cầu giảm <100.000/dl, CRP trên 10, procalcitonin >8,1mg/dl, IL-6 hoặc IL-8 >70 pg/ml, PCR dương tính. Khẳng định là nhiễm khuẩn sơ sinh: Cấy máu dương tính hay PCR dương tính kèm theo có triệu chứng lâm sàng và biểu hiện nhiễm khuẩn, riêng với Coagulase-negative Staphylococus thì cần dương tính trên hai lần cấy máu liên tiếp. - Chẩn đoán trẻ có các hội chứng bẩm sinh hoặc các di tật bẩm sinh (dị tật vùng hàm mặt nhỏ, dương vật nhỏ…) [59]. - Tình trạng nuôi dưỡng: + Ăn sữa mẹ hoàn toàn + Ăn sữa mẹ một phần + Ăn sữa ngoài hoàn toàn - Tình trạng thiếu máu: + Có: Da xanh, niêm mạc nhợt nhạt và Hb < 140 g/l. + Không thiếu máu: Da niêm mạc hồng hào và Hb ≥ 140g/l. - Bệnh lý thần kinh khác: Thóp phồng, liệt, tăng trương lực cơ…
34 - Chậm đào thải phân su (chậm đào thải phân su là hiện tượng trẻ chưa ỉa phân su sau khi sinh 24h). + Có chậm đào thải + Không chậm đào thải  Xét nghiệm - Xét nghiệm nhóm máu hệ ABO, Rh: Khi nhập viện với kỹ thuật thực hiện trên máy Matrix và phương pháp Gelcard. - Xét nghiệm sàng lọc 5 bệnh sau sinh (suy giáp trạng bẩm sinh, thiếu enzem G6PD, tăng sản thượng thận bẩm sinh, galactosemia, phenyl ceton niệu). Được tiến hành sau sinh tối thiểu 48 giờ, trẻ sơ sinh được lấy máu gót chân làm xét nghiệm trên hệ thống Delfia. Sử dụng máy hóa sinh tự động AU 640, hoạt độ emzym được xác định bằng đo tốc độ thay đổi mật độ quang ở bước sóng 340 nm do sự giảm NADH. Nếu có nghi ngờ chẩn đoán các bệnh suy giáp bẩm sinh, thiếu men G6PD, bệnh phẩm được tư vấn và gửi đến Bệnh viện Nhi Trung ương xét nghiệm lại và chẩn đoán xác định bệnh. - Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Xác định thiếu máu ở trẻ sơ sinh khi hemoglobin dưới 140g/l và hematocrit dưới 45% [7]. Kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện trên máy Advia bằng kỹ thuật gelcard tự động. - Kháng thể kháng hồng cầu ở con (test Coombs trực tiếp), thực hiện 1 lần khi trẻ nhập khoa điều trị, trên máy Card Matrix với phương pháp Gelcard tự động. Xác định chắc chắn có bất đồng nhóm máu mẹ con là khi mẹ có nhóm máu O và con có nhóm máu A hoặc B hoặc AB, thêm vào đó là test coombs trực tiếp dương tính [9].
35 - Xét nghiệm nồng độ albumin máu và tính chỉ số bilirubin/albumin (bilirubin (mg/l)/albumin (g/l)) [50]. + Giảm alubumin: < 30g/l + Không giảm albumin máu: ≥ 30g/l - Đo khí máu: Lấy máu động mạch quay ngay khi nhập viện (chỉ thực hiện đối với bệnh nhân có suy hô hấp). - Chụp xquang tim phổi khi nghi ngờ có bệnh lý tim mạch và hô hấp. - Siêu âm sọ não qua thóp: Trong các trường hợp bệnh nhân có biểu hiện của bệnh não cấp do bilirubin, cần phân biệt với tổn thương não do các nguyên nhân khác như xuất huyết não, nhồi máu não.. - Các xét nghiệm khác tùy theo tình trạng bệnh nhân như sinh hóa máu, chụp xquang bụng, chụp cắt lớp vi tính sọ não, siêu âm doppler tim… - Các xét nghiệm trên được thực hiện tại các khoa cận lâm sàng của Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên và Bệnh viện Nhi Trung ương. Đặc điểm nguyên nhân về phía mẹ: - Bệnh của mẹ: Phỏng vấn mẹ về tiền sử bệnh khi mang thai và khi sinh (bệnh nhiễm khuẩn, đái tháo đường, nhiễm độc thai nghén, giang mai). - Thời gian chuyển dạ (giờ): Thời gian từ khi bắt đầu đau bụng, ra huyết âm đạo đến khi sinh (tham khảo hồ sơ của mẹ tại khoa sản). + Chuyển dạ bình thường: ≤ 6 giờ + Chuyển dạ kéo dài: > 6 giờ - Cách thức sinh: Hỏi gia đình hoặc tham khảo từ khoa sản + Sinh thường + Sinh mổ - Xét nghiệm định nhóm máu hệ ABO-Rh của mẹ: Tham khảo kết quả đã làm tại khoa sản hoặc làm mới nếu chưa có.
36  Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp: - Chỉ định điều trị chiếu đèn, thay máu: Dựa vào nồng độ bilirubin máu và tình trạng bệnh nhân theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn, thay máu của AAP (2004) [56]. - Tiến hành chiếu đèn, thay máu: Trẻ sơ sinh được bộc lộ da tối đa, nằm trong lồng ấp, che hai mắt bằng vải sẫm màu, đóng bỉm che bộ phận sinh dục. Nguồn sáng cách trẻ khoảng 40 cm. Cường độ ánh sáng là 9 µW/cm2/nm. Thay đổi tư thế trẻ 2 giờ một lần để tăng diện tích da được chiếu đèn. - Điều trị hỗ trợ: Truyền dịch số lượng: 30 - 50 ml/kg/24 giờ. Truyền tĩnh mạch albumin 20% khi tỷ lệ albumin trong máu thấp < 30 g/l. Liều 5 ml/kg/lần pha với dung dịch Glucose 5%. Truyền Glucose 10% trong quá trình chiếu đèn nếu có nguy cơ hạ đường huyết. Dùng kháng sinh cho bệnh nhân khi có nhiễm khuẩn kèm theo. Hỗ trợ hô hấp khi có suy hô hấp. Truyền máu khi có thiếu máu. - Ngừng chiếu đèn: theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (Hội Nhi khoa Hoa Kỳ) năm 2004 [56]. - Theo dõi điều trị + Xác định ngày tuổi mà trẻ bắt đầu được chiếu đèn hoặc thay máu. + Tổng thời gian thực hiện liệu pháp chiếu đèn + Tổng lượng máu đã được thay + Tổng thời gian nằm điều trị của trẻ + Theo dõi toàn trạng trẻ trong suốt quá trình điều trị
37 - Tiêu chuẩn điều trị thành công: Nồng độ bilirubin dưới ngưỡng chiếu đèn theo AAP (2004) và theo dõi trong những ngày sau không có tăng trở lại nồng độ bilirubin, không có biến chứng vàng nhân não.  Các tiêu chuẩn chẩn đoán áp dụng trong đề tài: - Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh theo “Bài giảng Nhi khoa” tập 1, trường Đại học Y Hà Nội năm 2020. - Chỉ định điều trị chiếu đèn, thay máu theo khuyến cáo của Hội Nhi khoa Hoa Kỳ 2004 [56]. - Tiêu chuẩn chẩn đoán tuổi của trẻ sơ sinh theo Nguyễn Công Khanh 2016 [8]. - Phân độ vàng da theo Kramer [12]. - Suy hô hấp: đánh giá mức độ suy hô hấp theo chỉ số Silverman, kết hợp với tình trạng tím tái, đếm nhịp thở, nghe phổi và đo SpO2 [74]. - Chẩn đoán thiếu máu theo tiếp cận chẩn đoán nhi khoa năm 2017 [7]. - Chẩn đoán giảm albumin theo Mostafa H. M 2018 [50].  Chỉ số nghiên cứu về nguyên nhân và kết quả điều trị: - Phân bố một số yếu tố thuận lợi gây vàng da theo thời điểm xuất hiện vàng da - Liên quan giữalệ nồng độ bilirubin và tình trạng chậm đào thải phân su - Tỷ lệ nguyên nhân vàng da - Liên quan giữa thời điểm vàng da và tình trạng thiếu máu - Phân bố nguyên nhân theo mức độ nặng của bệnh vàng da - Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và tỷ số B/A theo mức độ bệnh não cấp - Liên quan giữa một số xét nghiệm máu và tình trạng bệnh - Tỷ lệ kết quả và phương pháp điều trị trẻ vàng da
38 - Phân bố nguyên nhân vàng da theo phương pháp và kết quả điều trị - Liên quan giữa tuổi thai với phương pháp điều trị - Liên quan kết quả điều trị và thời điểm xuất hiện vàng da - Liên quan nguyên nhân vàng da với thời gian điều trị - Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và kết quả điều trị - Mối liên quan giữa một số yếu tố với thời gian điều trị vàng da - Liên quan giữa độ giảm bilirubin với việc truyền Albumin, truyền Glucose 10% Liên quan giữa thời gian điều trị với mức độ nặng của bệnh 2.4.2. Phương pháp thu thập số liệu - Bệnh án nghiên cứu: Tất cả những trẻ đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu, đều có chung một mẫu bệnh án thống nhất để nghiên cứu bệnh. - Trẻ được khám lâm sàng tỉ mỉ, toàn diện, làm xét nghiệm, điều trị và theo dõi theo phác đồ điều trị đã được thống nhất. - Phỏng vấn các bà mẹ hoặc người nhà chăm sóc trẻ về tiền sử, bệnh sử. 2.5. Xử lý và phân tích số liệu - Làm sạch số liệu: Các phiếu bệnh án thu thập được kiểm tra trước khi nhập liệu và sau khi nhập số liệu, các phiếu bệnh án không rõ ràng cần được hoàn thiện hoặc loại bỏ nếu như không phù hợp. - Cách mã hóa và xử lý số liệu: + Các số liệu thu thập được của nghiên cứu được xử lý theo thuật toán thống kê y học trên máy tính bằng chương trình phần mềm SPSS 20.0 để tính toán các thông số thực nghiệm: + Trung bình, độ lệch chuẩn, đối với các biến số định lượng. + Đối với biến số định tính, được trình bày theo tần suất, tỷ lệ phần trăm (%).
39 + Số liệu được trình bày bằng bảng và biểu đồ minh họa. + Test kiểm định sử dụng: Chi-square test (2), được hiệu chỉnh Fisher’s exact test khi thích hợp để so sánh các tỷ lệ. + T-test để so sánh hai trung bình. + Paired test để so sánh trung bình trước và sau. + ANOVA test để so sánh trên hai trung bình. + Xác định một số yếu tố liên quan bằng kiểm định OR với khoảng tin cậy 95%. + Các phép kiểm định, so sánh có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. 2.6. Đạo đức nghiên cứu - Chúng tôi chỉ tiến hành nghiên cứu này khi được hội đồng y đức Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên thông qua. - Thu thập thông tin trung thực, khách quan theo mục tiêu nghiên cứu. - Giải thích đầy đủ về mục đích nghiên cứu để gia đình trẻ tự nguyện tham gia. - Mọi thông tin của trẻ đều được giữ kín, chỉ được sử dụng nhằm mục đích nghiên cứu (không dùng vào mục đích khác). - Trong quá trình nghiên cứu nếu phát hiện các bất thường, trẻ sẽ được hướng dấn đi khám và điều trị theo từng bệnh chuyên khoa. - Trẻ được dừng không tham gia nghiên cứu bất kì khi nào khi gia đình trẻ yêu cầu.
40 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Sơ đồ 2.1: Tóm tắt quá trình nghiên cứu Vàng da sơ sinh nhập khoa điều trị Khám lâm sàng, xét nghiệm sàng lọc Chiếu đèn, thay máu Xét nghiệm tìm nguyên nhân và đánh giá kết qủa điều trị Làm bệnh án nghiên cứu Xử lý số liệu và báo cáo Loại khỏi nghiên cứu Chẩn đoán, điều trị
41 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh Bảng 3.1: Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ % Giới Nam 98 58,3 Nữ 70 41,7 Dân tộc Kinh 122 72,6 Khác 46 27,4 Tuổi thai < 37 tuần 20 11,9 ≥ 37 tuần 148 88,1 Cân nặng < 2500 gram 22 13,1 ≥ 2500 gram 146 86,9 Tổng 168 100 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ nam (58,3%) nhiều hơn trẻ nữ (41,7%), 72,6% dân tộc kinh, trẻ đủ tháng (88,1%), nhẹ cân (22,0%). Biểu đồ 3.1: Phân bố trẻ theo thời điểm xuất hiện vàng da Nhận xét: Có 22% trẻ xuất hiện vàng da sớm (≤48 giờ)
42 Bảng 3.2: Tiền sử của mẹ và con Tiền sử của mẹ và con Số lượng Tỷ lệ (%) Cách sinh Sinh thường 73 43,5 Sinh mổ 95 56,5 Thời gian chuyển dạ Bình thường 138 82,1 Kéo dài 30 17,9 Con suy hô hấp sau sinh Có 41 24,4 Không 127 75,6 Tiêm Vitamin K Có 161 95,8 Không 7 4,2 Con có bệnh kèm theo Có 39 23,2 Không 129 76,8 Ra viện Đã ra viện 94 56,0 Chưa ra viện 74 44,0 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ sinh mổ (56,5%), cao hơn trẻ sinh thường là (43,5%); phần lớn trẻ được tiêm vitamin K đầy đủ ngay sau sinh (95,8%); 17,9% trẻ được sinh từ mẹ có thời gian chuyển dạ kéo dài; tỷ lệ trẻ đã ra viện sau sinh không được giám sát vàng da chiếm tỷ lệ cao (56,0%).
43 Bảng 3.3: Liên quan giữa một số yếu tố thuận lợi gây vàng da với thời điểm xuất hiện vàng da Thời điểm vàng da Yếu tố ≤ 48 giờ Số lượng (%) > 48 giờ Số lượng (%) p Cách sinh Sinh thường 18(24,7) 55(75,3) >0,05 Mổ lấy thai 19(20,0) 76(80,0) Mẹ có bệnh mạn tính Có 2(28,6) 5(71,4) >0,05 Không 35(21,7) 126(78,3) Nuôi dưỡng Sữa mẹ hoàn toàn 16(24,2) 50(75,8) >0,05 Sữa mẹ một phần 20(21,1) 75(78,9 Sữa khác 1(14,3) 6(85,7) TiêmVitamin K Có 36(22,4) 125(77,6) >0,05 Không 1(14,3) 6(85,7) Bệnh kèm theo Có 32(82,1) 7(17,9) <0,001 Không 5(3,9) 124(96,1) Suy hô hấp ngay sau sinh Có 18(43,9) 23(56,1) <0,001 Không 19(15,0) 108(85,0) Nhận xét: Có mối liên quan về thời điểm xuất hiện vàng da với tình trạng trẻ có bệnh kèm theo với vàng da và trẻ có suy hô hấp sau sinh (p<0,001).
44 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh não cấp do bilirubin khi nhập viện Nhận xét: Có 8 trẻ (4,8%) vàng da có biểu hiện bệnh não cấp do bilirubin khi nhập viện. Bảng 3.4: Liên quan giữa nồng độ bilirubin và tình trạng đào thải phân su Đào thải phân su Chỉ số Chậm ( X ± SD) Bình thường ( X ± SD) p Nồng độ bilirubin (µmol/l) 350,43±132,56 291,92±44,34 <0,001 Nhận xét: Nồng độ bilirubin trung bình của nhóm trẻ chậm đào thải phân su sau sinh cao hơn so với nhóm trẻ đào thải phân su bình thường, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
45 Biểu đồ 3.3: Phân bố nguyên nhân gây vàng da Nhận xét: Trẻ sơ sinh vàng da không rõ nguyên nhân chiếm tỷ lệ lớn nhất (68,5%), tiếp đó là vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (23,2%), thiếu men G6PD (7,1%), suy giáp bẩm sinh (1,2%). Bảng 3.5: Phân bố thời điểm xuất hiện vàng da theo nguyên nhân vàng da Thời điểm (giờ) Nguyên nhân ≤ 48 giờ > 48 giờ p n1=37 % n2=131 % Bất đồng nhóm máu mẹ - con 18 46,2 21 53,8 <0,001 Thiếu G6PD 2 16,7 10 83,3 Suy giáp bẩm sinh 1 50,0 1 50,0 Không rõ nguyên nhân 16 13,9 99 86,1 Nhận xét: Số trẻ xuất hiện vàng da sớm phần lớn có nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (46,2%), trong khi đa số trẻ vàng da muộn có nguyên nhân chưa xác định (86,%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
46 Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp STT Đặc điểm ( X ± SD) 1 Nồng độ bilirubin toàn phần (µmol/l) Nồng độ bilirubin gián tiếp (µmol/l) 313,80 ± 82,94 295,15 ± 77,95 2 Albumin (g/l) 35,16 ± 6,17 3 Tỷ số B/A 7,06 ± 0,65 4 Hemoglobin (g/l) 147,0 ± 24,54 Nhận xét: Nồng độ bilirubin TP trung bình và nồng độ bilirubin GT trung bình khá cao tương ứng 313,80 ± 82,94 µmol/l và 295,15 ± 77,95 µmol/l. Bảng 3.7: Liên quan giữa thiếu máu và thời điểm xuất hiện vàng da Thời điểm Thiếu máu ≤ 48 giờ > 48 giờ Tổng p n1=37 % n2=131 % n % Hb <140 (g/l) 23 39,0 36 61,0 59 100 <0,001 Hb ≥ 140 (g/l) 14 12,8 95 87,2 109 100 Nhận xét: Tỷ lệ thiếu máu ở nhóm trẻ vàng da ≤ 48 giờ thấp hơn nhóm trẻ vàng da sau 48 giờ, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
47 Bảng 3.8: Liên quan giữa tỷ số B/A và thời điểm xuất hiện vàng da Thời điểm Tỷ lệ B/A ≤ 48 giờ ( X ± SD) n1=37 > 48 giờ ( X ± SD) n1=131 p Tỷ lệ B/A 7,57±0,62 6,92±0,58 <0,001 Nhận xét: Tỷ số B/A ở nhóm trẻ xuất hiện vàng da sớm cao hơn nhiều so với nhóm trẻ xuất hiện vàng da muộn hơn, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. . Biểu đồ 3.4: Phân bố tỷ lệ mức độ bệnh não cấp do bilirubin Nhận xét: Trong 8 trẻ có biểu hiện bệnh não cấp khi nhập viện, nhóm trẻ có biểu hiện ở các mức độ từ nhẹ đến nặng chiếm tỷ lệ tương đương (37,5%).
48 Bảng 3.9: Nồng độ bilirubin và tỷ số B/A theo mức độ bệnh não cấp Xét nghiệm Mức độ bệnh não cấp do bilirubin Nhẹ (n1=3) Vừa (n2=2) Nặng (n3=3) Bilirubin TP (µmol/l) ( X ± SD) 495,1±101,8 603,9±74,7 687,5±31,5 Tỷ số B/A 8,35±1,04 8,92±0,38 9,25 ±0,76 Nhận xét: Nồng độ bilirubin trung bình toàn phần và tỷ số B/A tăng dần ở những nhóm trẻ vàng da có mức độ ABE do bilirubin tăng dần. Bảng 3.10: Liên quan giữa một số xét nghiệm máu và tình trạng bệnh Tình trạng bệnh nhân Chỉ số ABE ( X ± SD) n1=8 Không ABE ( X ± SD) n2=160 p Hb (g/l) 125,88±30,36 148,55±23,82 <0,05 Albumin (g/l) 31,19±5,28 35,66±3,43 <0,05 Bilirubin TP (µmol/l) 587,51±117,51 300,16±51,57 <0,001 Tỷ số B/A 8,05±0,93 7,01±0,59 <0,05 Nhận xét: - Nhóm trẻ ABE có tình trạng giảm hemoglobin và albumin máu nhiều hơn so với nhóm bệnh trẻ không ABE, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. - Nồng độ bilirubin TP trung bình ở nhóm trẻ ABE cao hơn nhiều so với nhóm trẻ không ABE, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. - Tỷ số B/A ở nhóm trẻ ABE cao hơn nhiều so với nhóm trẻ không ABE, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
49 3.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố liên quan Bảng 3.11: Kết quả và phương pháp điều trị trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ (%) Phương pháp điều trị Chiếu đèn 163 97,0 Thay máu 5 3,0 Kết quả điều trị Khỏi 164 97,6 Nặng xin về 4 2,4 Thời gian điều trị ( X ± SD) Thời gian chiếu đèn (giờ) Thời gian nằm viện (ngày) 45,87 ± 23,03 5,32 ± 3,67 Nhận xét: - Phương pháp điều trị được lựa chọn chủ yếu là chiếu đèn (97%), chỉ có 5 trẻ thay máu (3%). - Tỷ lệ điều trị khỏi cao (97,6%); có 4 trẻ nặng xin về (2,4%): trong đó có 1 trẻ có biểu hiện ABE mức độ vừa được thay máu, sau thay máu diễn biến nặng gia đình xin về và 3 trẻ có biểu hiện ABE nặng ngay khi nhập viện nên không còn chỉ định thay máu. - Thời gian chiếu đèn trung bình: 45,87 ± 23,03 giờ; thời gian nằm viện trung bình: 5,32 ± 3,67 ngày.
50 Bảng 3.12: Phân bố phương pháp điều trị theo nguyên nhân vàng da Phương pháp điều trị Nguyên nhân Chiếu đèn Thay máu p n1=163 % n2=5 % Bất đồng nhóm máu mẹ - con 34 87,2 5 12,8 <0,01 Thiếu G6PD 12 100 0 0 Suy giáp bẩm sinh 2 100 0 0 Không rõ nguyên nhân 115 100 0 0 Nhận xét: 100% trẻ thay máu vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con, sự khác biệt về nguyên nhân vàng da giữa nhóm trẻ chiếu đèn và thay máu có ý nghĩa thống kê với p<0,01. Bảng 3.13: Phân bố kết quả điều trị theo nguyên nhân vàng da Kết quả điều trị Nguyên nhân Khỏi Nặng xin về p n1=164 % n2=4 % Bất đồng nhóm máu mẹ - con 35 89,7 4 10,3 <0,01 Thiếu G6PD 12 100 0 0 Suy giáp bẩm sinh 2 100 0 0 Không rõ nguyên nhân 115 100 0 0 Nhận xét: 100% trẻ nặng xin về vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con, sự khác biệt về nguyên nhân vàng da giữa nhóm trẻ điều trị khỏi và nặng xin về có ý nghĩa thống kê với p<0,01.
51 Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi thai với phương pháp điều trị Phương pháp điều trị Tuổi thai Chiếu đèn Thay máu p n1=163 % n2=5 % < 37 tuần 18 90,0 2 10,0 <0,05 ≥ 37 tuần 145 98,0 3 2,0 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ vàng da được thay máu ở nhóm trẻ non tháng cao hơn nhóm trẻ đủ tháng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Bảng 3.15: Liên quan kết quả điều trị và thời điểm xuất hiện vàng da Thời điểm Kết quả ĐT ≤48 giờ >48 giờ p n1=37 % n2=131 % Khỏi 34 20,7 130 79,3 <0,01 Nặng xin về 3 75,0 1 25,0 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ vàng da nặng xin về chiếm tỷ lệ cao ở nhóm vàng da sớm, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,01. Bảng 3.16: Liên quan giữa thời gian điều trị và nguyên nhân vàng da Nguyên nhân Thời gian Bất đồng nhóm máu mẹ con ( X ± SD) n1=39 Nguyên nhân khác ( X ± SD) n2=129 p Thời gian chiếu đèn (giờ) 63,82±34,95 40,79±15,02 <0,001 Thời gian nằm viện (ngày) 8,27±4,52 4,84±2,87 <0,001 Nhận xét: Nhóm trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO có thời gian điều trị kéo dài hơn nhóm trẻ vàng da do các nguyên nhân khác. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
52 Bảng 3.17: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trước điều trị với phương pháp điều trị Phương pháp ĐT Nồng độ Bilirubin Chiếu đèn ( X ± SD) n1=163 Thay máu ( X ± SD) n2=5 p Bilirubin TP (µmol/l) 304,87±66,32 605,04±126,95 <0,001 Nhận xét: Nhóm trẻ thay máu có nồng độ bilirubin trung bình cao hơn rất nhiều so với nhóm trẻ chiếu đèn, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Bảng 3.18: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và kết quả điều trị Kết quả ĐT Đặc điểm Khỏi ( X ± SD) n1=164 Nặng xin về ( X ± SD) n1=4 p Nồng độ bilirubin TP (µmol/l) 306,96±69,26 594,45±121,33 <0,05 Tỷ số B/A 7,02±0,59 8,83±0,58 <0,001 Nhận xét: Nhóm trẻ nặng xin về có nồng độ bilirubin trung bình và tỷ số B/A trung bình cao hơn so với nhóm trẻ được điều trị khỏi, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
53 Bảng 3.19: Mối liên quan giữa một số yếu tố với thời gian điều trị vàng da Yếu tố Thời gian chiếu đèn r p Tuổi thai < 37 tuần - -0,65 >0,05 ≥ 37 tuần Bệnh kèm theo Có - 1,29 <0,05 Không Tỷ số B/A B/A ≥ 8 - 1,13 <0,05 B/A < 8 Nguyên nhân Bất đồng máu mẹ-con - 1,482 <0,001 Nguyên nhân khác Cân nặng < 2500 gram - 0,36 <0,01 ≥ 2500 gram Nhận xét: - Thời gian điều trị ở nhóm trẻ có bệnh lý kèm theo dài hơn so với nhóm trẻ không có bệnh kèm theo. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với OR=1,29; khoảng tin cậy 95%; p<0,05. - Thời gian điều trị ở nhóm trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO dài hơn so với nhóm trẻ vàng da do các nguyên nhân khác; sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với OR=1,482; khoảng tin cậy 95%, p<0,001. - Thời gian điều trị ở nhóm trẻ có tỷ số B/A≥8 dài hơn nhóm trẻ có tỷ số B/A<8, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với OR=1,13; khoảng tin cậy 95%, p<0,05 - Thời gian điều trị ở nhóm trẻ nhẹ cân dài hơn ở nhóm trẻ còn lại, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với OR=0,36, khoảng tin cậy 95% CI, p< 0,01.
54 Bảng 3.20: Nồng đồ bilirubin và hemoglobin của nhóm trẻ trước và sau thay máu 24 giờ Điều trị Nồng độ Trước thay máu ( X ± SD) Sau thay máu ( X ± SD) Bilirubin (µmol/l) 604,76 ±97,24 370,96 ±26,04 Hemoglobin (g/l) 120,6 ±2,4 130,0 ±4,0 Nhận xét: Sau thay máu nồng độ bilirubin giảm rất nhiều, ngược lại nồng độ hemoglobin tăng đáng kể so với trước thay máu. Bảng 3.21: Liên quan giữa độ giảm bilirubin với việc truyền albumin và truyền glucose 10% với độ giảm bilirubin Độ giảm Bilirubin Điều trị ( X ± SD) p Truyền albumin Có (n=19) 67,93±22,52 <0,001 Không (n=149) 54,17±13,45 Truyền Glucose 10% Có (n=152) 57,26±15,14 <0,001 Không (n=16) 41,12±6,84 Nhận xét: - Nhóm trẻ được truyền albumin trong điều trị cho kết quả giảm bilirubin nhanh hơn nhóm không truyền albumin, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. - Nhóm trẻ được truyền Glucose 10% có độ giảm bilirubin trung bình sau điều trị nhiều hơn nhóm không truyền Glucose 10%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

Recommended

TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT BA THÁNG ĐẦU THAI KỲ
TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT BA THÁNG ĐẦU THAI KỲTÌNH HUỐNG LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT BA THÁNG ĐẦU THAI KỲ
TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT BA THÁNG ĐẦU THAI KỲ
SoM
 
Nhiễm khuẩn hậu sản
Nhiễm khuẩn hậu sảnNhiễm khuẩn hậu sản
Nhiễm khuẩn hậu sản
SoM
 
VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH
VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINHVÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH
VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH
SoM
 
Ối vỡ sớm, ối vỡ non
Ối vỡ sớm, ối vỡ nonỐi vỡ sớm, ối vỡ non
Ối vỡ sớm, ối vỡ non
Võ Tá Sơn
 
Thiểu ối
Thiểu ối Thiểu ối
Thiểu ối
SoM
 
PAP SMEAR -PHẾT MỎNG TẾ BÀO CỔ TỬ CUNG TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG - HỆ THỐNG...
PAP SMEAR -PHẾT MỎNG TẾ BÀO CỔ TỬ CUNG TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG - HỆ THỐNG...PAP SMEAR -PHẾT MỎNG TẾ BÀO CỔ TỬ CUNG TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG - HỆ THỐNG...
PAP SMEAR -PHẾT MỎNG TẾ BÀO CỔ TỬ CUNG TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG - HỆ THỐNG...
SoM
 
CTG ( EFM ), STRESS TEST & NON STRESS TEST
CTG ( EFM ), STRESS TEST & NON STRESS TESTCTG ( EFM ), STRESS TEST & NON STRESS TEST
CTG ( EFM ), STRESS TEST & NON STRESS TEST
SoM
 
XUẤT HUYẾT Ở TRẺ EM
XUẤT HUYẾT Ở TRẺ EMXUẤT HUYẾT Ở TRẺ EM
XUẤT HUYẾT Ở TRẺ EM
SoM
 

Recommended

TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT BA THÁNG ĐẦU THAI KỲ
TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT BA THÁNG ĐẦU THAI KỲTÌNH HUỐNG LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT BA THÁNG ĐẦU THAI KỲ
TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT BA THÁNG ĐẦU THAI KỲ
SoM
 
Nhiễm khuẩn hậu sản
Nhiễm khuẩn hậu sảnNhiễm khuẩn hậu sản
Nhiễm khuẩn hậu sản
SoM
 
VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH
VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINHVÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH
VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH
SoM
 
Ối vỡ sớm, ối vỡ non
Ối vỡ sớm, ối vỡ nonỐi vỡ sớm, ối vỡ non
Ối vỡ sớm, ối vỡ non
Võ Tá Sơn
 
Thiểu ối
Thiểu ối Thiểu ối
Thiểu ối
SoM
 
PAP SMEAR -PHẾT MỎNG TẾ BÀO CỔ TỬ CUNG TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG - HỆ THỐNG...
PAP SMEAR -PHẾT MỎNG TẾ BÀO CỔ TỬ CUNG TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG - HỆ THỐNG...PAP SMEAR -PHẾT MỎNG TẾ BÀO CỔ TỬ CUNG TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG - HỆ THỐNG...
PAP SMEAR -PHẾT MỎNG TẾ BÀO CỔ TỬ CUNG TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG - HỆ THỐNG...
SoM
 
CTG ( EFM ), STRESS TEST & NON STRESS TEST
CTG ( EFM ), STRESS TEST & NON STRESS TESTCTG ( EFM ), STRESS TEST & NON STRESS TEST
CTG ( EFM ), STRESS TEST & NON STRESS TEST
SoM
 
XUẤT HUYẾT Ở TRẺ EM
XUẤT HUYẾT Ở TRẺ EMXUẤT HUYẾT Ở TRẺ EM
XUẤT HUYẾT Ở TRẺ EM
SoM
 
VÀNG DA SƠ SINH.docx
VÀNG DA SƠ SINH.docxVÀNG DA SƠ SINH.docx
VÀNG DA SƠ SINH.docx
SoM
 
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUANHUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
SoM
 
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
SoM
 
đáNh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệ...
đáNh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệ...đáNh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệ...
đáNh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệ...
TÀI LIỆU NGÀNH MAY
 
CON TO
CON TOCON TO
CON TO
SoM
 
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAICÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
SoM
 
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOATHỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
SoM
 
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNGCHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
SoM
 
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
SoM
 
Mornitor
MornitorMornitor
Mornitor
Tran Huy Quang
 
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤCVIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
SoM
 
Hiệu quả của buscopan và no-spa trong chuyển dạ
Hiệu quả của buscopan và no-spa trong chuyển dạHiệu quả của buscopan và no-spa trong chuyển dạ
Hiệu quả của buscopan và no-spa trong chuyển dạ
HA VO THI
 
1. Cac chi so sinh hoc thai nhi, GS Michel Collet
1. Cac chi so sinh hoc thai nhi, GS Michel Collet1. Cac chi so sinh hoc thai nhi, GS Michel Collet
1. Cac chi so sinh hoc thai nhi, GS Michel Collet
Nguyen Lam
 
Dọa sinh non
Dọa sinh nonDọa sinh non
Dọa sinh non
Bs Đặng Phước Đạt
 
HỖ TRỢ PHỔI THAI NHI
HỖ TRỢ PHỔI THAI NHIHỖ TRỢ PHỔI THAI NHI
HỖ TRỢ PHỔI THAI NHI
SoM
 
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOATHUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
SoM
 
UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
UNG THƯ CỔ TỬ CUNGUNG THƯ CỔ TỬ CUNG
UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
SoM
 
SUY HÔ HẤP SƠ SINH.docx
SUY HÔ HẤP SƠ SINH.docxSUY HÔ HẤP SƠ SINH.docx
SUY HÔ HẤP SƠ SINH.docx
SoM
 
KHỐI U NGUYÊN BÀO NUÔI - THAI TRỨNG
KHỐI U NGUYÊN BÀO NUÔI - THAI TRỨNGKHỐI U NGUYÊN BÀO NUÔI - THAI TRỨNG
KHỐI U NGUYÊN BÀO NUÔI - THAI TRỨNG
SoM
 
khám thai
khám thaikhám thai
khám thai
SoM
 
Khóa luận ngành y đa khoa Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Vàng Da Tăng Bilirubin Gi...
Khóa luận ngành y đa khoa Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Vàng Da Tăng Bilirubin Gi...Khóa luận ngành y đa khoa Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Vàng Da Tăng Bilirubin Gi...
Khóa luận ngành y đa khoa Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Vàng Da Tăng Bilirubin Gi...
Dịch vụ Làm Luận Văn 0936885877
 
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng củ...
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng củ...đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng củ...
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng củ...
TÀI LIỆU NGÀNH MAY
 

More Related Content

What's hot

HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUANHUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
SoM
 
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
SoM
 
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAICÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
SoM
 
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOATHỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
SoM
 
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNGCHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
SoM
 
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
SoM
 
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤCVIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
SoM
 
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOATHUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
SoM
 

What's hot (20)

VÀNG DA SƠ SINH.docx
VÀNG DA SƠ SINH.docxVÀNG DA SƠ SINH.docx
VÀNG DA SƠ SINH.docx
 
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUANHUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN: ĐỘNG HỌC VÀ CÁC VẤN ĐỀ CÓ LIÊN QUAN
 
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
XUẤT HUYẾT TỬ CUNG BẤT THƯỜNG TRONG ĐỘ TUỔI SINH SẢN
 
đáNh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệ...
đáNh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệ...đáNh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệ...
đáNh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệ...
 
CON TO
CON TOCON TO
CON TO
 
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAICÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
CÁC PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ SỨC KHỎE THAI
 
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOATHỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
THỰC HÀNH LÂM SÀNG SẢN PHỤ KHOA
 
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNGCHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
CHẨN ĐOÁN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
 
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
CTG CĂN BẢN TRONG THỰC HÀNH SẢN KHOA ACOG 2009
 
Mornitor
MornitorMornitor
Mornitor
 
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤCVIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
VIÊM SINH DỤC VÀ CÁC BỆNH LÂY LAN QUA ĐƯỜNG SINH DỤC
 
Hiệu quả của buscopan và no-spa trong chuyển dạ
Hiệu quả của buscopan và no-spa trong chuyển dạHiệu quả của buscopan và no-spa trong chuyển dạ
Hiệu quả của buscopan và no-spa trong chuyển dạ
 
1. Cac chi so sinh hoc thai nhi, GS Michel Collet
1. Cac chi so sinh hoc thai nhi, GS Michel Collet1. Cac chi so sinh hoc thai nhi, GS Michel Collet
1. Cac chi so sinh hoc thai nhi, GS Michel Collet
 
Dọa sinh non
Dọa sinh nonDọa sinh non
Dọa sinh non
 
HỖ TRỢ PHỔI THAI NHI
HỖ TRỢ PHỔI THAI NHIHỖ TRỢ PHỔI THAI NHI
HỖ TRỢ PHỔI THAI NHI
 
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOATHUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
THUỐC GIẢM CO TRONG SẢN KHOA
 
UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
UNG THƯ CỔ TỬ CUNGUNG THƯ CỔ TỬ CUNG
UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
 
SUY HÔ HẤP SƠ SINH.docx
SUY HÔ HẤP SƠ SINH.docxSUY HÔ HẤP SƠ SINH.docx
SUY HÔ HẤP SƠ SINH.docx
 
KHỐI U NGUYÊN BÀO NUÔI - THAI TRỨNG
KHỐI U NGUYÊN BÀO NUÔI - THAI TRỨNGKHỐI U NGUYÊN BÀO NUÔI - THAI TRỨNG
KHỐI U NGUYÊN BÀO NUÔI - THAI TRỨNG
 
khám thai
khám thaikhám thai
khám thai
 

Similar to Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

Tình trạng tăng acid uric huyết thanh, yếu tố liên quan và hiệu quả can thiệp...
Tình trạng tăng acid uric huyết thanh, yếu tố liên quan và hiệu quả can thiệp...Tình trạng tăng acid uric huyết thanh, yếu tố liên quan và hiệu quả can thiệp...
Tình trạng tăng acid uric huyết thanh, yếu tố liên quan và hiệu quả can thiệp...
https://www.facebook.com/garmentspace
 

Similar to Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh (20)

Khóa luận ngành y đa khoa Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Vàng Da Tăng Bilirubin Gi...
Khóa luận ngành y đa khoa Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Vàng Da Tăng Bilirubin Gi...Khóa luận ngành y đa khoa Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Vàng Da Tăng Bilirubin Gi...
Khóa luận ngành y đa khoa Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Vàng Da Tăng Bilirubin Gi...
 
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng củ...
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng củ...đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng củ...
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng củ...
 
Tình trạng tăng acid uric huyết thanh, yếu tố liên quan và hiệu quả can thiệp...
Tình trạng tăng acid uric huyết thanh, yếu tố liên quan và hiệu quả can thiệp...Tình trạng tăng acid uric huyết thanh, yếu tố liên quan và hiệu quả can thiệp...
Tình trạng tăng acid uric huyết thanh, yếu tố liên quan và hiệu quả can thiệp...
 
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của bệnh nhân ...
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của bệnh nhân ...Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của bệnh nhân ...
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của bệnh nhân ...
 
Luận văn: Nồng độ hydroxybutyrate máu ở bệnh nhân tiểu đường
Luận văn: Nồng độ hydroxybutyrate máu ở bệnh nhân tiểu đườngLuận văn: Nồng độ hydroxybutyrate máu ở bệnh nhân tiểu đường
Luận văn: Nồng độ hydroxybutyrate máu ở bệnh nhân tiểu đường
 
Đề tài: Nâng cao chất lượng dịch vụ khám chữa bệnh tại bệnh viện Bình Điền, HAY
Đề tài: Nâng cao chất lượng dịch vụ khám chữa bệnh tại bệnh viện Bình Điền, HAYĐề tài: Nâng cao chất lượng dịch vụ khám chữa bệnh tại bệnh viện Bình Điền, HAY
Đề tài: Nâng cao chất lượng dịch vụ khám chữa bệnh tại bệnh viện Bình Điền, HAY
 
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...
 
Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến mổ lấy thai con so đủ tháng
Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến mổ lấy thai con so đủ thángNghiên cứu một số yếu tố liên quan đến mổ lấy thai con so đủ tháng
Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến mổ lấy thai con so đủ tháng
 
đặC điểm tăng huyết áp ở người có hội chứng chuyển hóa tại phòng khám quản lý...
đặC điểm tăng huyết áp ở người có hội chứng chuyển hóa tại phòng khám quản lý...đặC điểm tăng huyết áp ở người có hội chứng chuyển hóa tại phòng khám quản lý...
đặC điểm tăng huyết áp ở người có hội chứng chuyển hóa tại phòng khám quản lý...
 
đặC điểm glucose máu sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
đặC điểm glucose máu sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2đặC điểm glucose máu sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
đặC điểm glucose máu sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
 
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả xử trí người bệnh tiền sản giật
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả xử trí người bệnh tiền sản giậtđặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả xử trí người bệnh tiền sản giật
đặC điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả xử trí người bệnh tiền sản giật
 
Luận án: Đặc điểm dịch tễ, bệnh võng mạc đái tháo đường, HAY
Luận án: Đặc điểm dịch tễ, bệnh võng mạc đái tháo đường, HAYLuận án: Đặc điểm dịch tễ, bệnh võng mạc đái tháo đường, HAY
Luận án: Đặc điểm dịch tễ, bệnh võng mạc đái tháo đường, HAY
 
Đề tài: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng bệnh võng mạc đái tháo đường và hiệu quả b...
Đề tài: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng bệnh võng mạc đái tháo đường và hiệu quả b...Đề tài: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng bệnh võng mạc đái tháo đường và hiệu quả b...
Đề tài: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng bệnh võng mạc đái tháo đường và hiệu quả b...
 
Tình trạng dinh dưỡng và khẩu phần ăn của học sinh dân tộc thiểu số tại ba tr...
Tình trạng dinh dưỡng và khẩu phần ăn của học sinh dân tộc thiểu số tại ba tr...Tình trạng dinh dưỡng và khẩu phần ăn của học sinh dân tộc thiểu số tại ba tr...
Tình trạng dinh dưỡng và khẩu phần ăn của học sinh dân tộc thiểu số tại ba tr...
 
Chỉ số huyết động tại động mạch tuyến giáp trên siêu âm doppler ở bệnh nhân b...
Chỉ số huyết động tại động mạch tuyến giáp trên siêu âm doppler ở bệnh nhân b...Chỉ số huyết động tại động mạch tuyến giáp trên siêu âm doppler ở bệnh nhân b...
Chỉ số huyết động tại động mạch tuyến giáp trên siêu âm doppler ở bệnh nhân b...
 
Luận án: Giá trị sinh thiết hạch cửa trong bệnh ung thư tuyến giáp
Luận án: Giá trị sinh thiết hạch cửa trong bệnh ung thư tuyến giápLuận án: Giá trị sinh thiết hạch cửa trong bệnh ung thư tuyến giáp
Luận án: Giá trị sinh thiết hạch cửa trong bệnh ung thư tuyến giáp
 
Đề tài: Nghiên cứu giá trị sinh thiết hạch cửa trong bệnh ung thư tuyến giáp,...
Đề tài: Nghiên cứu giá trị sinh thiết hạch cửa trong bệnh ung thư tuyến giáp,...Đề tài: Nghiên cứu giá trị sinh thiết hạch cửa trong bệnh ung thư tuyến giáp,...
Đề tài: Nghiên cứu giá trị sinh thiết hạch cửa trong bệnh ung thư tuyến giáp,...
 
Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng phẫu thuật nội soi một đường mổ điều trị ung thư ...
Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng phẫu thuật nội soi một đường mổ điều trị ung thư ...Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng phẫu thuật nội soi một đường mổ điều trị ung thư ...
Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng phẫu thuật nội soi một đường mổ điều trị ung thư ...
 
Luận án: Phẫu thuật nội soi một đường mổ điều trị ung thư đại tràng phải
Luận án: Phẫu thuật nội soi một đường mổ điều trị ung thư đại tràng phảiLuận án: Phẫu thuật nội soi một đường mổ điều trị ung thư đại tràng phải
Luận án: Phẫu thuật nội soi một đường mổ điều trị ung thư đại tràng phải
 
Nồng độ leptin, adiponectin huyết tương, tỷ leptin/adiponectin ở người béo phì
Nồng độ leptin, adiponectin huyết tương, tỷ leptin/adiponectin ở người béo phìNồng độ leptin, adiponectin huyết tương, tỷ leptin/adiponectin ở người béo phì
Nồng độ leptin, adiponectin huyết tương, tỷ leptin/adiponectin ở người béo phì
 

More from TÀI LIỆU NGÀNH MAY

More from TÀI LIỆU NGÀNH MAY (20)

ĐỀ CƯƠNG MÔN HỌC VẬT LIỆU DỆT MAY Bài giảng Vật liệu dệt may - ThS. Nguyễn Th...
ĐỀ CƯƠNG MÔN HỌC VẬT LIỆU DỆT MAY Bài giảng Vật liệu dệt may - ThS. Nguyễn Th...ĐỀ CƯƠNG MÔN HỌC VẬT LIỆU DỆT MAY Bài giảng Vật liệu dệt may - ThS. Nguyễn Th...
ĐỀ CƯƠNG MÔN HỌC VẬT LIỆU DỆT MAY Bài giảng Vật liệu dệt may - ThS. Nguyễn Th...
 
Một số biện pháp góp phần hoàn thiện chi phí sản xuất và tính giá thành sản p...
Một số biện pháp góp phần hoàn thiện chi phí sản xuất và tính giá thành sản p...Một số biện pháp góp phần hoàn thiện chi phí sản xuất và tính giá thành sản p...
Một số biện pháp góp phần hoàn thiện chi phí sản xuất và tính giá thành sản p...
 
Thực trạng áp dụng hệ thống quản lý chất lượng của các doanh nghiệp Việt Nam ...
Thực trạng áp dụng hệ thống quản lý chất lượng của các doanh nghiệp Việt Nam ...Thực trạng áp dụng hệ thống quản lý chất lượng của các doanh nghiệp Việt Nam ...
Thực trạng áp dụng hệ thống quản lý chất lượng của các doanh nghiệp Việt Nam ...
 
Tiểu luận Thương mại điện tử Nghiên cứu mô hình kinh doanh thương mại điện tử...
Tiểu luận Thương mại điện tử Nghiên cứu mô hình kinh doanh thương mại điện tử...Tiểu luận Thương mại điện tử Nghiên cứu mô hình kinh doanh thương mại điện tử...
Tiểu luận Thương mại điện tử Nghiên cứu mô hình kinh doanh thương mại điện tử...
 
Tiểu luận Những tác động của hội nhập kinh tế quốc tế đối với kinh tế, thương...
Tiểu luận Những tác động của hội nhập kinh tế quốc tế đối với kinh tế, thương...Tiểu luận Những tác động của hội nhập kinh tế quốc tế đối với kinh tế, thương...
Tiểu luận Những tác động của hội nhập kinh tế quốc tế đối với kinh tế, thương...
 
Tiểu luận Thanh toán quốc tế Tỷ giá hối đoái chính sách tỷ giá hối đoái ở Việ...
Tiểu luận Thanh toán quốc tế Tỷ giá hối đoái chính sách tỷ giá hối đoái ở Việ...Tiểu luận Thanh toán quốc tế Tỷ giá hối đoái chính sách tỷ giá hối đoái ở Việ...
Tiểu luận Thanh toán quốc tế Tỷ giá hối đoái chính sách tỷ giá hối đoái ở Việ...
 
Thực trạng và giải pháp phát triển hoạt động trung tâm Đào tạo Logistics tiểu...
Thực trạng và giải pháp phát triển hoạt động trung tâm Đào tạo Logistics tiểu...Thực trạng và giải pháp phát triển hoạt động trung tâm Đào tạo Logistics tiểu...
Thực trạng và giải pháp phát triển hoạt động trung tâm Đào tạo Logistics tiểu...
 
Nghiên cứu cơ chế quản lý và vận hành thị trường cước vận tải container đường...
Nghiên cứu cơ chế quản lý và vận hành thị trường cước vận tải container đường...Nghiên cứu cơ chế quản lý và vận hành thị trường cước vận tải container đường...
Nghiên cứu cơ chế quản lý và vận hành thị trường cước vận tải container đường...
 
Bảo vệ quyền sở hữu công nghiệp liên quan đến nhãn hiệu của doanh nghiệp tại ...
Bảo vệ quyền sở hữu công nghiệp liên quan đến nhãn hiệu của doanh nghiệp tại ...Bảo vệ quyền sở hữu công nghiệp liên quan đến nhãn hiệu của doanh nghiệp tại ...
Bảo vệ quyền sở hữu công nghiệp liên quan đến nhãn hiệu của doanh nghiệp tại ...
 
Tình hình xuất nhập khẩu hàng dệt may Việt Nam qua các năm.docx
Tình hình xuất nhập khẩu hàng dệt may Việt Nam qua các năm.docxTình hình xuất nhập khẩu hàng dệt may Việt Nam qua các năm.docx
Tình hình xuất nhập khẩu hàng dệt may Việt Nam qua các năm.docx
 
Pháp luật của các quốc gia ASEAN chịu ảnh hưởng của hệ thống pháp luật Civil ...
Pháp luật của các quốc gia ASEAN chịu ảnh hưởng của hệ thống pháp luật Civil ...Pháp luật của các quốc gia ASEAN chịu ảnh hưởng của hệ thống pháp luật Civil ...
Pháp luật của các quốc gia ASEAN chịu ảnh hưởng của hệ thống pháp luật Civil ...
 
Ô nhiễm môi trường tại các làng nghề sản xuất hương trên địa bàn xã Quốc Tuấn...
Ô nhiễm môi trường tại các làng nghề sản xuất hương trên địa bàn xã Quốc Tuấn...Ô nhiễm môi trường tại các làng nghề sản xuất hương trên địa bàn xã Quốc Tuấn...
Ô nhiễm môi trường tại các làng nghề sản xuất hương trên địa bàn xã Quốc Tuấn...
 
Trình bày các phương pháp và công cụ Quản lý Nhà nước (QLNN) về kinh tế. Lý l...
Trình bày các phương pháp và công cụ Quản lý Nhà nước (QLNN) về kinh tế. Lý l...Trình bày các phương pháp và công cụ Quản lý Nhà nước (QLNN) về kinh tế. Lý l...
Trình bày các phương pháp và công cụ Quản lý Nhà nước (QLNN) về kinh tế. Lý l...
 
Xây dựng mô hình kinh doanh fast-food online an toàn và tiện lợi tại thành ph...
Xây dựng mô hình kinh doanh fast-food online an toàn và tiện lợi tại thành ph...Xây dựng mô hình kinh doanh fast-food online an toàn và tiện lợi tại thành ph...
Xây dựng mô hình kinh doanh fast-food online an toàn và tiện lợi tại thành ph...
 
Khóa luận tốt nghiệp Luật học Luật áp dụng cho thỏa thuận trọng tài lý luận v...
Khóa luận tốt nghiệp Luật học Luật áp dụng cho thỏa thuận trọng tài lý luận v...Khóa luận tốt nghiệp Luật học Luật áp dụng cho thỏa thuận trọng tài lý luận v...
Khóa luận tốt nghiệp Luật học Luật áp dụng cho thỏa thuận trọng tài lý luận v...
 
Khóa luận tốt nghiệp Luật kinh doanh Pháp luật Việt Nam về cứu trợ xã hội.pdf
Khóa luận tốt nghiệp Luật kinh doanh Pháp luật Việt Nam về cứu trợ xã hội.pdfKhóa luận tốt nghiệp Luật kinh doanh Pháp luật Việt Nam về cứu trợ xã hội.pdf
Khóa luận tốt nghiệp Luật kinh doanh Pháp luật Việt Nam về cứu trợ xã hội.pdf
 
Pháp luật về bồi thường, hỗ trợ tái định cư khi Nhà nước thu hồi đất theo Luậ...
Pháp luật về bồi thường, hỗ trợ tái định cư khi Nhà nước thu hồi đất theo Luậ...Pháp luật về bồi thường, hỗ trợ tái định cư khi Nhà nước thu hồi đất theo Luậ...
Pháp luật về bồi thường, hỗ trợ tái định cư khi Nhà nước thu hồi đất theo Luậ...
 
Pháp luật về góp vốn bằng quyền sở hữu trí tuệ ở Việt Nam hiện nay.pdf
Pháp luật về góp vốn bằng quyền sở hữu trí tuệ ở Việt Nam hiện nay.pdfPháp luật về góp vốn bằng quyền sở hữu trí tuệ ở Việt Nam hiện nay.pdf
Pháp luật về góp vốn bằng quyền sở hữu trí tuệ ở Việt Nam hiện nay.pdf
 
Hôn nhân đồng tính dưới góc độ quyền con người.pdf
Hôn nhân đồng tính dưới góc độ quyền con người.pdfHôn nhân đồng tính dưới góc độ quyền con người.pdf
Hôn nhân đồng tính dưới góc độ quyền con người.pdf
 
Bảo vệ nạn nhân của tội phạm là trẻ em dưới góc độ pháp lý.pdf
Bảo vệ nạn nhân của tội phạm là trẻ em dưới góc độ pháp lý.pdfBảo vệ nạn nhân của tội phạm là trẻ em dưới góc độ pháp lý.pdf
Bảo vệ nạn nhân của tội phạm là trẻ em dưới góc độ pháp lý.pdf
 

Recently uploaded

ĐỀ SỐ 1 Của sở giáo dục đào tạo tỉnh NA.pdf
ĐỀ SỐ 1 Của sở giáo dục đào tạo tỉnh NA.pdfĐỀ SỐ 1 Của sở giáo dục đào tạo tỉnh NA.pdf
ĐỀ SỐ 1 Của sở giáo dục đào tạo tỉnh NA.pdf
levanthu03031984
 

Recently uploaded (20)

ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 BIÊN SOẠN THEO ĐỊNH HƯỚNG ĐỀ BGD 2025 MÔN TOÁN 11 - CÁN...
ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 BIÊN SOẠN THEO ĐỊNH HƯỚNG ĐỀ BGD 2025 MÔN TOÁN 11 - CÁN...ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 BIÊN SOẠN THEO ĐỊNH HƯỚNG ĐỀ BGD 2025 MÔN TOÁN 11 - CÁN...
ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 BIÊN SOẠN THEO ĐỊNH HƯỚNG ĐỀ BGD 2025 MÔN TOÁN 11 - CÁN...
 
[123doc] - ao-dai-truyen-thong-viet-nam-va-xuong-xam-trung-quoc-trong-nen-van...
[123doc] - ao-dai-truyen-thong-viet-nam-va-xuong-xam-trung-quoc-trong-nen-van...[123doc] - ao-dai-truyen-thong-viet-nam-va-xuong-xam-trung-quoc-trong-nen-van...
[123doc] - ao-dai-truyen-thong-viet-nam-va-xuong-xam-trung-quoc-trong-nen-van...
 
20 ĐỀ DỰ ĐOÁN - PHÁT TRIỂN ĐỀ MINH HỌA BGD KỲ THI TỐT NGHIỆP THPT NĂM 2024 MÔ...
20 ĐỀ DỰ ĐOÁN - PHÁT TRIỂN ĐỀ MINH HỌA BGD KỲ THI TỐT NGHIỆP THPT NĂM 2024 MÔ...20 ĐỀ DỰ ĐOÁN - PHÁT TRIỂN ĐỀ MINH HỌA BGD KỲ THI TỐT NGHIỆP THPT NĂM 2024 MÔ...
20 ĐỀ DỰ ĐOÁN - PHÁT TRIỂN ĐỀ MINH HỌA BGD KỲ THI TỐT NGHIỆP THPT NĂM 2024 MÔ...
 
Tiểu luận tổng quan về Mối quan hệ giữa chu kỳ kinh tế và đầu tư trong nền ki...
Tiểu luận tổng quan về Mối quan hệ giữa chu kỳ kinh tế và đầu tư trong nền ki...Tiểu luận tổng quan về Mối quan hệ giữa chu kỳ kinh tế và đầu tư trong nền ki...
Tiểu luận tổng quan về Mối quan hệ giữa chu kỳ kinh tế và đầu tư trong nền ki...
 
Luận Văn: HOÀNG TỬ BÉ TỪ GÓC NHÌN CẢI BIÊN HỌC
Luận Văn: HOÀNG TỬ BÉ TỪ GÓC NHÌN CẢI BIÊN HỌCLuận Văn: HOÀNG TỬ BÉ TỪ GÓC NHÌN CẢI BIÊN HỌC
Luận Văn: HOÀNG TỬ BÉ TỪ GÓC NHÌN CẢI BIÊN HỌC
 
Giới Thiệu Về Kabala | Hành Trình Thấu Hiểu Bản Thân | Kabala.vn
Giới Thiệu Về Kabala | Hành Trình Thấu Hiểu Bản Thân | Kabala.vnGiới Thiệu Về Kabala | Hành Trình Thấu Hiểu Bản Thân | Kabala.vn
Giới Thiệu Về Kabala | Hành Trình Thấu Hiểu Bản Thân | Kabala.vn
 
PHIẾU KHẢO SÁT MỨC ĐỘ HÀI LÒNG VỀ CHẤT LƯỢNG DỊCH VỤ VẬN CHUYỂN HÀNG KHÁCH BẰ...
PHIẾU KHẢO SÁT MỨC ĐỘ HÀI LÒNG VỀ CHẤT LƯỢNG DỊCH VỤ VẬN CHUYỂN HÀNG KHÁCH BẰ...PHIẾU KHẢO SÁT MỨC ĐỘ HÀI LÒNG VỀ CHẤT LƯỢNG DỊCH VỤ VẬN CHUYỂN HÀNG KHÁCH BẰ...
PHIẾU KHẢO SÁT MỨC ĐỘ HÀI LÒNG VỀ CHẤT LƯỢNG DỊCH VỤ VẬN CHUYỂN HÀNG KHÁCH BẰ...
 
Báo cáo tốt nghiệp Đánh giá rủi ro môi trường từ ô nhiễm hữu cơ nước thải các...
Báo cáo tốt nghiệp Đánh giá rủi ro môi trường từ ô nhiễm hữu cơ nước thải các...Báo cáo tốt nghiệp Đánh giá rủi ro môi trường từ ô nhiễm hữu cơ nước thải các...
Báo cáo tốt nghiệp Đánh giá rủi ro môi trường từ ô nhiễm hữu cơ nước thải các...
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
ĐỀ SỐ 1 Của sở giáo dục đào tạo tỉnh NA.pdf
ĐỀ SỐ 1 Của sở giáo dục đào tạo tỉnh NA.pdfĐỀ SỐ 1 Của sở giáo dục đào tạo tỉnh NA.pdf
ĐỀ SỐ 1 Của sở giáo dục đào tạo tỉnh NA.pdf
 
Kỹ năng khởi nghiệp Đổi mới sáng tạo cho sinh viên
Kỹ năng khởi nghiệp Đổi mới sáng tạo cho sinh viênKỹ năng khởi nghiệp Đổi mới sáng tạo cho sinh viên
Kỹ năng khởi nghiệp Đổi mới sáng tạo cho sinh viên
 
TỔNG HỢP HƠN 100 ĐỀ THI THỬ TỐT NGHIỆP THPT TIẾNG ANH 2024 - TỪ CÁC TRƯỜNG, ...
TỔNG HỢP HƠN 100 ĐỀ THI THỬ TỐT NGHIỆP THPT TIẾNG ANH 2024 - TỪ CÁC TRƯỜNG, ...TỔNG HỢP HƠN 100 ĐỀ THI THỬ TỐT NGHIỆP THPT TIẾNG ANH 2024 - TỪ CÁC TRƯỜNG, ...
TỔNG HỢP HƠN 100 ĐỀ THI THỬ TỐT NGHIỆP THPT TIẾNG ANH 2024 - TỪ CÁC TRƯỜNG, ...
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
Hướng dẫn viết tiểu luận cuối khóa lớp bồi dưỡng chức danh biên tập viên hạng 3
Hướng dẫn viết tiểu luận cuối khóa lớp bồi dưỡng chức danh biên tập viên hạng 3Hướng dẫn viết tiểu luận cuối khóa lớp bồi dưỡng chức danh biên tập viên hạng 3
Hướng dẫn viết tiểu luận cuối khóa lớp bồi dưỡng chức danh biên tập viên hạng 3
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
NHKTS SLIDE B2 KHAI NIEM FINTECH VA YEU TO CUNG CAU DOI MOI TRONG CN_GV HANG ...
NHKTS SLIDE B2 KHAI NIEM FINTECH VA YEU TO CUNG CAU DOI MOI TRONG CN_GV HANG ...NHKTS SLIDE B2 KHAI NIEM FINTECH VA YEU TO CUNG CAU DOI MOI TRONG CN_GV HANG ...
NHKTS SLIDE B2 KHAI NIEM FINTECH VA YEU TO CUNG CAU DOI MOI TRONG CN_GV HANG ...
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
22 ĐỀ THI THỬ TUYỂN SINH TIẾNG ANH VÀO 10 SỞ GD – ĐT THÁI BÌNH NĂM HỌC 2023-2...
22 ĐỀ THI THỬ TUYỂN SINH TIẾNG ANH VÀO 10 SỞ GD – ĐT THÁI BÌNH NĂM HỌC 2023-2...22 ĐỀ THI THỬ TUYỂN SINH TIẾNG ANH VÀO 10 SỞ GD – ĐT THÁI BÌNH NĂM HỌC 2023-2...
22 ĐỀ THI THỬ TUYỂN SINH TIẾNG ANH VÀO 10 SỞ GD – ĐT THÁI BÌNH NĂM HỌC 2023-2...
 
TIỂU LUẬN MÔN PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
TIỂU LUẬN MÔN PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU KHOA HỌCTIỂU LUẬN MÔN PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
TIỂU LUẬN MÔN PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
 
TỔNG HỢP HƠN 100 ĐỀ THI THỬ TỐT NGHIỆP THPT HÓA HỌC 2024 - TỪ CÁC TRƯỜNG, TRƯ...
TỔNG HỢP HƠN 100 ĐỀ THI THỬ TỐT NGHIỆP THPT HÓA HỌC 2024 - TỪ CÁC TRƯỜNG, TRƯ...TỔNG HỢP HƠN 100 ĐỀ THI THỬ TỐT NGHIỆP THPT HÓA HỌC 2024 - TỪ CÁC TRƯỜNG, TRƯ...
TỔNG HỢP HƠN 100 ĐỀ THI THỬ TỐT NGHIỆP THPT HÓA HỌC 2024 - TỪ CÁC TRƯỜNG, TRƯ...
 

Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

  • 1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC BÙI VĂN ĐỘ NGUYÊN NHÂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÁI NGUYÊN – 2020
  • 2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC BÙI VĂN ĐỘ NGUYÊN NHÂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: NHI KHOA Mã số: NT 62 72 16 55 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TIẾN SĨ. NGUYỄN BÍCH HOÀNG THÁI NGUYÊN - 2020
  • 3. i LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Bùi Văn Độ, bác sĩ nội trú khóa 11 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: ` 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của thầy TS. Nguyễn Bích Hoàng. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác định và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về cam kết này. Thái Nguyên, ngày 5 tháng 12 năm 2020 NGƯỜI CAM ĐOAN Bùi Văn Độ
  • 4. ii LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp và gia đình. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ. Nguyễn Bích Hoàng, người thầy tâm huyết đã tận tình hướng dẫn, khích lệ, dành nhiều thời gian trao đổi và định hướng cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên và các khoa, phòng trung tâm. Đặc biệt là Trung tâm Nhi khoa, khoa Sản phụ khoa, các khoa xét nghiệm là nơi đã tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và thu thập số liệu. Tôi xin trân trọng cảm ơn Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, phòng Đào tạo, Bộ môn Nhi đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn các bác sĩ và điều dưỡng khoa Sơ sinh - Cấp cứu nhi đã tạo điều kiện, hỗ trợ tôi hết mình trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn ban lãnh đạo cùng tập thể đồng nghiệp của tôi tại Bệnh viện đa khoa Kinh Bắc, là nơi đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ, khích lệ tôi trong suốt quá trình tôi học tập và làm nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn và ghi nhớ gia đình các bệnh nhi đã tình nguyện tham gia và hợp tác cùng tôi trong quá trình nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin được trân trọng biết ơn gia đình, không ngừng động viên và là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu. Thái Nguyên, ngày 5 tháng 12 năm 2020 Bùi Văn Độ
  • 5. iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAP : America Academy of Pediatrics (Hội Nhi khoa Hoa Kỳ) ABE : Acute bilirubin encephalopathy (Bệnh não cấp do bilirubin) B/A : Bilirubin toàn phần/Albumin BIND : Bilirubin induced neurologic dysfunction (Hội chứng rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin) BN : Bệnh nhân BMI : Body mass index (Chỉ số khối cơ thể) ĐT : Điều trị G6PD : Glucose-6-phosphate dehydrogenase Hb : Hemoglobin HEM : Metalloprotoporphyrin LED : Light Emitting Diode NADP : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate TP : Toàn phần TT : Trực tiếp WBC : White blood cell (Bạch cầu)
  • 6. iv MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i LỜI CẢM ƠN..................................................................................................ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...........................................................iii MỤC LỤC....................................................................................................... iv DANH MỤC BẢNG....................................................................................... vi DANH MỤC HÌNH......................................................................................viii DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ ................................................................... ix ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1: TÔNG QUAN................................................................................. 3 1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp .......... 3 1.2. Điều trị theo các mức độ vàng da tăng bilirubin gián tiếp....................... 11 1.3. Một số nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh....... 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN NGHIÊN CỨU ... 29 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 29 2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu............................................................ 29 2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 29 2.4. Nội dung nghiên cứu................................................................................ 30 2.5. Xử lý và phân tích số liệu ........................................................................ 38 2.6. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................. 39 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 41 3.2. Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh..... 41 3.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố liên quan .......................................................................................................... 49 Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 56 4.1. Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh..... 56
  • 7. v 4.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố liên quan .......................................................................................................... 68 KẾT LUẬN.................................................................................................... 78 KHUYẾN NGHỊ............................................................................................ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
  • 8. vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO............................................... 6 Bảng 1.2: Phân loại Kramer và mức bilirubin quy ước.................................. 12 Bảng 1.3: Chỉ định chiếu đèn và thay máu ở trẻ đẻ non................................. 18 Bảng 2.1: Phân loại vàng da theo Kramer và mức bilirubin quy ước............. 31 Bảng 2.2: Đánh giá tổn thương chức năng thần kinh do bilrubin gián tiếp theo Johnson và cộng sự năm 1999 ................................................ 32 Bảng 2.3: Đánh giá suy hô hấp theo chỉ số Silverman ................................... 32 Bảng 3.1: Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu ...................... 41 Bảng 3.2: Tiền sử của mẹ và con.................................................................... 42 Bảng 3.3: Phân bố một số yếu tố thuận lợi gây vàng da theo thời điểm xuất hiện vàng da ............................................................................ 43 Bảng 3.4: Liên quan giữa nồng độ bilirubin và tình trạng đào thải phân su .. 44 Bảng 3.5: Phân bố thời điểm xuất hiện vàng da theo nguyên nhân vàng da.. 45 Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp.... 46 Bảng 3.7: Liên quan giữa tình trạng thiếu máu và thời điểm vàng da............ 46 Bảng 3.8: Phân bố nguyên nhân theo mức độ nặng của bệnh vàng da........... 47 Bảng 3.9: Nồng độ bilirubin trung bình và tỷ số B/A theo mức độ bệnh não cấp ............................................................................................ 48 Bảng 3.10: Liên quan giữa một số xét nghiệm máu và tình trạng bệnh......... 48 Bảng 3.11: Kết quả và phương pháp điều trị trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp........................................................................................... 49 Bảng 3.12: Phân bố phương pháp điều trị theo nguyên nhân vàng da ........... 50 Bảng 3.13: Phân bố kết quả điều trị theo nguyên nhân vàng da..................... 50 Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi thai với phương pháp điều trị....................... 51 Bảng 3.15: Liên quan kết quả điều trị và thời điểm xuất hiện vàng da .......... 51
  • 9. vii Bảng 3.16: Liên quan giữa thời gian điều trị và nguyên nhân vàng da .......... 51 Bảng 3.17: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trước điều trị với phương pháp điều trị .................................................................................... 52 Bảng 3.18: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và kết quả điều trị . 52 Bảng 3.19: Mối liên quan giữa một số yếu tố với thời gian điều trị vàng da . 53 Bảng 3.20: Nồng đồ bilirubin và hemoglobin của nhóm trẻ trước và thay máu 24 giờ....................................................................................... 54 Bảng 3.21: Liên quan giữa độ giảm bilirubin với việc truyền albumin và truyền glucose 10% với độ giảm bilirubin...................................... 54 Bảng 3.22: Liên quan giữa thời gian điều trị với mức độ nặng của bệnh....... 55
  • 10. viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (2004)................. 14 Hình 1.2: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị thay máu của AAP (2004).................. 17
  • 11. ix DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố trẻ theo thời điểm xuất hiện vàng da............................ 41 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh não cấp do bilirubin khi nhập viện........................... 44 Biểu đồ 3.3: Phân bố nguyên nhân gây vàng da............................................. 45 Biểu đồ 3.4: Phân bố tỷ lệ mức độ bệnh não cấp do bilirubin........................ 47 Sơ đồ 2.1: Tóm tắt quá trình nghiên cứu ........................................................ 40
  • 12. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vàng da tăng bilirubin gián tiếp là một hiện tượng thường gặp ở trẻ sơ sinh do đặc điểm về chuyển hóa bilirubin của trẻ trong những ngày đầu sau sinh. Nghiên cứu của Hanneke Brits (2018) tại Châu Phi cho thấy 55,2% trẻ sơ sinh đủ tháng khỏe mạnh bị vàng da sơ sinh [46]. Tác giả Helal và cộng sự năm 2019 nghiên cứu 647 trẻ sơ sinh nhập viện vì vàng da ở Cairo (Ai Cập) cho kết quả 12% trẻ có biểu hiện rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin [53]. Trẻ sơ sinh có nồng độ bilirubin gián tiếp trong máu tăng cao quá mức có thể gây tổn thương hệ thần kinh trung ương dẫn đến tử vong trong giai đoạn cấp hoặc để lại di chứng nặng nề như bại não về sau, ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất, tâm thần và vận động của trẻ, là một gánh nặng cho gia đình và xã hội. Vàng da tăng bilirubin giáp tiếp ở trẻ sơ sinh là biểu hiện thường gặp trong tuần đầu sau sinh, điều trị chủ yếu là chiếu đèn. Tuy nhiên cần theo dõi chặt chẽ trong những ngày đầu sau sinh và can thiệp điều trị kịp thời để phòng tránh những tổn thương não gây hậu quả nghiêm trọng do bilirubin gián tiếp. Tác giả Nguyễn Bích Hoàng (2015) nghiên cứu 118 trẻ sơ sinh vàng da tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy có 53,5% trẻ có biểu hiện bệnh não cấp do bilirubin ở mức độ nặng, trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO chiếm 29,6% và sau thay máu có 37,2% trẻ mang di chứng thần kinh suốt đời [6]. Nghiên cứu của Đào Minh Tuyết (2009) cho kết quả tỷ lệ vàng da ở trẻ nam cao hơn (57,3%) so với trẻ nữ (42,7%) [13]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai năm 2013 cho thấy trẻ càng sinh non, càng nhẹ cân thì tỷ lệ vàng da sau sinh và di chứng sau ra viện càng cao, tỷ lệ trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO ở các nhóm tuổi đẻ non khác nhau có sự khác nhau từ 12,9 - 41,4%, tỷ lệ trẻ thay máu là 0,7% [11].
  • 13. 2 Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên hàng năm có khoảng một ngàn trẻ sơ sinh nhập viện điều trị, luôn có một số lượng không nhỏ trẻ sơ sinh vàng da cần phải can thiệp ngay khi nhập viện và đặc biệt vẫn còn trẻ phải thay máu và tử vong vì bệnh não cấp do bilirubin. Bên cạnh đó chương trình sàng lọc ở trẻ sơ sinh ngay sau sinh ngày càng hiệu quả, góp phần phát hiện sớm nhiều bệnh lý, trong đó có một số nguyên nhân gây vàng da sơ sinh, qua đó có thể can thiệp kịp thời, tránh vàng da nặng phải thay máu. Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nguyên nhân và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên” với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên năm 2019 - 2020. 2. Đánh giá kết quả điều trị trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp trên.
  • 14. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.1.1. Một số phân loại về sơ sinh  Phân loại theo tuổi thai [4] - Trẻ đẻ non là trẻ sơ sinh đẻ ra sống có tuổi thai dưới 37 tuần. Dựa vào tuổi thai người ta chia làm 3 nhóm trẻ đẻ non: + Trẻ cực kỳ non <28 tuần + Trẻ rất non từ 28-32 tuần + Trẻ non sát giới hạn từ 33-37 tuần - Trẻ đủ tháng là các trẻ có tuổi thai từ 37 đến dưới 42 tuần. - Trẻ già tháng là trẻ có tuổi thai từ 42 tuần trở lên.  Phân loại theo giai đoạn phát triển [47] - Trước sinh, việc xác định tuổi thai dựa vào kỳ kinh cuối, siêu âm tiền sản trong 3 tháng đầu, chiều cao tử cung và các chỉ số nhân trắc thai nhi trên siêu âm. Việc siêu âm đánh giá tuổi thai chính xác hơn so với việc xác định ngày kinh. - Sau khi sinh: + Thời kỳ chu sinh: Từ 20 tuần thai hay trước 20 tuần thai nhưng sinh ra sống đến 7 ngày sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh sớm: 7 ngày đầu sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh muộn: Từ ngày thứ 8 - 28 ngày sau sinh. + Thời kỳ sơ sinh: 28 ngày đầu sau sinh. Tuổi chỉnh lại ở trẻ sơ sinh non: Là tuổi tính từ ngày được sinh ra trừ đi thời gian trẻ ra đời sớm. Tuổi trẻ đủ tháng tính trung bình là 40 tuần.
  • 15. 4 1.1.2. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.2.1.1. Tan máu nguyên phát Là những bệnh bẩm sinh, nguyên nhân do rối loạn cấu tạo hồng cầu biểu hiện rõ rệt trong giai đoạn sơ sinh. - Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu: Bệnh Minkowski Chaufard, di truyền trội, gen nằm trên nhiễm sắc thể thường. Biểu hiện vàng da nặng, sớm, thiếu máu, lách to, tiền sử gia đình. Hồng cầu nhỏ, hình cầu, sức bền hồng cầu giảm, có thể cô đặc máu (Hct > 60%). - Bệnh hồng cầu nhân đặc: Là bệnh đa hồng cầu bẩm sinh. - Thiếu hụt enzym hồng cầu: Thiếu men G6PD. Thiếu men Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) là bệnh thiếu men thường gặp nhất trên thế giới, chúng gây ra những hình ảnh lâm sàng như vàng da sơ sinh, tan huyết cấp và tan huyết mãn hay cũng có thể không gây triệu chứng gì. Đây là bệnh di truyền liên quan đến NST X thường xảy ra ở những người chủng tộc như châu Phi, châu Á, vùng Địa Trung Hải hay Trung Đông. Có khoảng 400 triệu người trên thế giới mắc bệnh. Thể đồng hợp tử và dị hợp tử đều có thể có triệu chứng bệnh, mặc dù thể bệnh điển hình thì những người thể đồng hợp tử nặng hơn nhiều. Sự chuyển đổi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate thành dạng rút gọn trong hồng cầu là test cơ bản để chẩn đoán bệnh thiếu men G6PD bằng cách phân tích huỳnh quang (fluorescent spot test) phết máu từ gót chân. Những đột biến gen khác nhau sẽ gây ra những mức độ thiếu enzyme khác nhau và sẽ tạo ra những bệnh cảnh lâm sàng tương ứng với mức độ thiếu gen tương ứng. Bởi tan huyết cấp là do tình trạng oxy hóa gây ra từ nhiễm trùng, thuốc gây oxy hóa…, nên việc điều trị là hướng đến tránh tình trạng này cũng như những yếu tố gây oxy hóa. Tan huyết cấp là bệnh tự giới hạn, nhưng trong một số hiếm trường hợp nó có thể trở nặng và cần phải truyền máu. Vàng da sơ sinh có thể cần phải điều trị với
  • 16. 5 chiếu đèn hay thay máu để ngăn ngừa vàng da nhân. Những biến thể có thể gây ra tán huyết mạn tính nhưng ít gặp vì nó liên quan đến sự đột biến gen rải rác hơn tình trạng đột biến gen di truyền như thông thường. Thiếu men G6PD làm tăng vỡ hồng cầu khi tiếp xúc với tình trạng oxy hóa. Trẻ có thể biểu hiện lâm sàng: Thiếu máu tan huyết cấp, mạn, vàng da sơ sinh và không biểu hiện lâm sàng gì, bệnh hiếm khi dẫn đến chết người. Thiếu men G6PD là một trong những bệnh thiếu máu tan máu bẩm sinh, có mối quan hệ đáng kể giữa các mức độ bilirubin khác nhau với TSH, mức T4 và G6PD (p<0,05) [30]. Do đó, chẩn đoán nên được xem xét ở những trẻ có tiền sử gia đình về vàng da, thiếu máu, gan lách to và sỏi mật, đặc biệt là những trẻ vùng châu Á, châu Phi, vùng Địa Trung Hải và trẻ có cơn tan máu cấp gây ra bởi nhiễm trùng, dùng thuốc gây oxy hóa, hay ăn những thực phẩm có chứa đậu tằm. Mặc dù hiếm nhưng thiếu men G6PD cũng có thể gây ra thiếu máu tan máu mãn không có hồng cầu hình cầu [11]. 1.1.2.2. Tan máu thứ phát - Khối máu tụ: Sự cô lập máu trong các khoang cơ thể có thể gây tăng bilirubin và như vậy gây quá tải con đường thoái hóa bilirubin. Thường gặp trong các trường hợp u máu ở đầu, xuất huyết nội sọ và xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban xuất huyết hoặc chấm xuất huyết dưới da nhiều. - Trẻ sinh non, sinh ngạt do thiếu oxy, thành mạch và hồng cầu dễ vỡ, giảm tổng hợp enzym glucuronyl transferase tại gan. - Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết: Vàng da tăng cả bilirubin gián tiếp và trực tiếp. - Dùng vitamin K kết hợp, liều cao kéo dài gây vàng da tăng bilirubin gián tiếp, nhất là ở trẻ sinh non. Dùng một số thuốc như naphtalein, thiazid gây vàng da trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ sinh non.
  • 17. 6 - Bất đồng nhóm máu mẹ - con: Là hiện tượng tan máu do miễn dịch đồng loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên nhân chính gây vàng da tăng bilirubin tự do trầm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng trẻ.  Bất đồng nhóm máu ABO - Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thường gặp ở trẻ có nhóm máu A hay B và mẹ có nhóm máu O. Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch gây nên khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con. Quá trình tan máu bắt đầu từ trong tử cung và là kết thúc của quá trình vận chuyển chủ động đồng kháng thể của mẹ qua nhau thai. Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng kháng thể chiếm ưu thế là 7S - IgG và có khả năng đi qua hàng rào rau thai. Vì kích thước lớn nên đồng kháng thể 19S - IgM gặp ở bà mẹ cón nhóm máu A hay B và không thể qua được hàng rào rau thai [12]. Bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO có triệu chứng chỉ 1% trong số trẻ sơ sinh nhưng chiếm đến 2/3 trường hợp thiếu máu tan máu ở trẻ. - Lâm sàng: Có thể biểu hiện từ con thứ nhất, da vàng sáng, từ ngày thứ 2 sau sinh, vàng da tăng nhanh từ đầu xuống thân và các chi, thiếu máu không rõ rệt, nếu thiếu máu nhiều vàng da tăng nhanh không được điều trị kịp thời sẽ có nguy cơ vàng da nhân não (tăng trương lực cơ, xoắn vặn, bỏ bú…). Xét nghiệm: Thường có thiếu máu, bilirubin tăng nhanh, hiệu giá kháng thể kháng hồng cầu con trong huyết thanh tăng cao có thể tới 1/64 hoặc hơn (bình thường là 1/64) là có giá trị khẳng định chẩn đoán. Bảng 1.1. Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO [11] Nhóm máu mẹ Nhóm máu con O A, B, AB A B, AB B A, AB
  • 18. 7  Bất đồng nhóm máu hệ Rh Hệ nhóm máu Rh được tìm ra năm 1940 với Lanstainer ở hồng cầu khỉ Rhesus. Hệ Rh có 6 gen chính quy định hệ nhóm máu tạo thành 3 cặp alen nằm trên mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể, 3 gen C, D, E là 3 gen trội và 3 gen c, d, e là các gen lặn. Tuy nhiên chỉ có một gen quan trọng nhất quyết định sự bất tương hợp nhóm máu Rh là gen trội D và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường hợp bất tương hợp nhóm máu. Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố Rh) thì nhóm máu là Rh+ , nếu không có yếu tố D thì nhóm máu là Rh- . Kháng thể kháng Rh là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người Rh- chỉ sản xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có Rh+ . Do vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp hệ nhóm máu ABO thì tan máu sẽ xảy ra ngay lập tức con nếu bất thương hợp hệ Rh thì phản ứng này chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới được sản xuất còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch. Phải đến lần tiếp xúc thứ 2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch, dẫn đến hiện tượng tan máu. Trong quá trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thương, hồng cầu con Rh+ có kháng nguyên D qua hàng rào rau thai vào tuần hoàn của mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn của con gây tan máu, mức độ sản xuất kháng thể phụ thuộc vào số lượng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng những lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể gây thai chết lưu hoặc sinh non. Tỷ lệ vàng da tan máu chủ yếu do bất đồng nhóm máu hệ ABO (11,3%) và bất đồng yếu tố Rh là (5,4%) [34]. - Một số nguyên nhân khác [11]: + Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate (UDP) glucoronyl tranferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường. Bệnh không đáp ứng với điều trị phenobarbital và tiên lượng xấu.
  • 19. 8 + Hội chứng Crigler Najjar type II: Thiếu vừa phải men uridin diphosphate (UDP) glucoronyl tranferase, đáp ứng với điều trị phenobarbital. + Hội chứng Gilbert là dạng thiếu men UDP - glucuronyl tranfrase. Đáp ứng với điều trị phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu. + Hội chứng Lucey Driscoll: Một hormon thai nghén không rõ của mẹ tìm thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin. Bệnh thường tự khỏi, nếu nặng cần phải thay máu tránh vàng da nhân não. - Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột. Đặc trưng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 - 30mg/dl, đạt đỉnh lúc trẻ 10 - 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần. Việc cho con bú mẹ muộn sau sinh cũng như bú mẹ với tân suất không đều đặn tạo điều kiện thuận lợi cho việc tăng bilirubin trong máu con [24]. Kết quả nghiên cứu của Hemachandra năm 2016 cho thấy việc cho con nằm lên bụng mẹ theo phương pháp da kề da sẽ giúp cho mẹ tiết được nhiều sữa cũng như giảm nguy cơ mất sữa sau sinh, do vậy tạo điều kiện thuận lợi cho việc giảm nguy cơ vàng da cho trẻ sau sinh do không được bú mẹ thường xuyên [21]. - Sinh non, sinh thấp cân: Do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng da nhân não. - Do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym liên hợp bilirubin của gan. - Các rối loạn chuyển hóa: Galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng tuyến giáp bẩm sinh và mẹ bị đái tháo đường. - Vàng da do chậm đào thải phân su sau sinh (quá 24h sau sinh nhưng trẻ chưa ỉa phân su). - Vàng da không rõ nguyên nhân.
  • 20. 9 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh sự hình thành bilirubin  Sự hình thành bilirubin Bilirubin là sản phẩm dị hóa cuối cùng của huyết sắc tố, tăng bilirubin máu là một trong những vấn đề phổ biến nhất gặp phải ở trẻ sơ sinh đủ tháng. Dưới xúc tác của enzym, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ hem) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân bằng nhau về số lượng). Sau phân tách, Fe được giữ lại trong cơ thể, carbon monoxide được đào thải qua phổi. Biliverdin do được tách từ vị trí α của vòng hem, của Fe-protoporphyrin IX, nên có công thức là biliverdin IXα. Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym biliverdin reductase, tạo thành bilirubin IXα, có công thức hóa học đầy đủ là 4Z, 15Z bilirubin IXα. Sự tạo thành bilirubin đơn thuần liên quan đến một enzym là Hem oxygenase là một quá trình phổ biến. Quá trình dị hóa hem mang lại biliverdin, carbon monoxide và sắt Fe2+ , biliverdin dưới tác dụng của enzym biliverdin reductase tạo bilirubin. Sắt được liên kết với ferritin để tái sử dụng, carbon monoxide dễ dàng khuếch tán vào máu gắn với hemoglobin lên phổi. Bilirubin chỉ được chuyển hóa thông qua quá trình glucuronid hóa bởi UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A1 [40]. Như vậy quá trình dị hóa hem đòi hỏi các yếu tố tham gia nghiêm ngặt, nếu chỉ có một yếu tố bị thiếu hoặc rối loạn thì quá trình tổng hợp bilirubin sẽ bị ảnh hưởng. Vàng da là do sự gia tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh, phần lớn là kết quả của sự phân hủy các tế bào hồng cầu [29].  Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh Sau khi sinh, xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn. Gần 75% bilirubin được tạo ra từ hemoglobin, khoảng 25% được tạo thành từ các nguồn khác.
  • 21. 10 Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi ở người lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại. Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn. Sự giáng hoá bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan làm tăng tái hấp thu bilirubin.Trẻ sơ sinh có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác. Theo một nghiên cứu tại Canada, nồng độ bilirubin trung bình gặp ở trẻ vàng da là 471±76 µmol/l [36]. Khi nồng độ bilirubin máu tăng trên 120 µmol/l da trẻ sơ sinh sẽ có màu vàng, có thể tăng loại gián tiếp (bilirubin tự do) không tan trong nước với nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh, hoặc tăng loại kết hợp (bilirubin trực tiếp) tan trong nước, đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân. Vàng da tăng bilirrubin ở trẻ sơ sinh là một hiện tượng tự nhiên, liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những ngày đầu sau sinh, nói chung đó là một hiện tượng sinh lý bình thường. Mức bilirubin toàn phần trong huyết thanh vào ngày đầu tiên của cuộc đời dự báo trẻ sơ sinh có nguy cơ tăng bilirubin máu [26]. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp sinh lý do hồng cầu vỡ nhiều sau sinh hơn lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (hemoglobin fetal- HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu. Vàng da sơ sinh tan máu và không tan máu có các yếu tố nguy cơ khác nhau. Bệnh vàng da xảy ra ở hầu hết trẻ sơ sinh, gây ảnh hưởng đến gần 60% trẻ đủ tháng và 80% trẻ sinh non trong tuần đầu sau sinh. Do độc tính tiềm ẩn của bilirubin, trẻ sơ sinh phải được theo dõi để xác định những trẻ tăng bilirubin trong máu nghiêm trọng trong một số trường hợp bệnh não cấp tính [28].
  • 22. 11  Khái niệm về tổn thương não do bilirubin Tổn thương não do bilirubin là một nguy cơ quan trọng cần được quan tâm ở trẻ sơ sinh trên toàn thế giới [76]. Vàng da nhân là vàng da do tăng bilirubin gián tiếp gây tổn thương nhân xám của não, được mô tả từ năm 1903 bởi nhà bệnh lý học Christian Georg Schmorl. Bệnh não do bilirubin là khái niệm chung chỉ tình trạng tổn thương não do bilirubin gây nên. Bao gồm bệnh não cấp do bilirubin có thể hồi phục và bệnh não mạn tính do bilirubin hay còn gọi là vàng da nhân, hiếm có khả năng hồi phục. Quá trình tiến triển của tổn thương não do bilirubin được chia làm nhiều giai đoạn, theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ thì tổn thương não do bilirubin gồm ba giai đoạn, giai đoạn đầu và giai đoạn trung gian, can thiệp phù hợp có khả năng phục hồi, giai đoạn ba là nặng có thể tử vong, hiếm có khả năng phục hồi, sẽ để lại di chứng thần kinh vĩnh viễn [56]. Hội chứng rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin (BIND) được đặc trưng bởi các lĩnh vực sau: Các dấu hiệu thần kinh vận động; bất thường về trương lực cơ; phản xạ sơ sinh dễ bị kích thích; đa dạng các biểu hiện hành vi thần kinh; bất thường về lời nói và ngôn ngữ và tiến triển một loạt các bất thường về xử lý trung tâm, chẳng hạn như thính giác thần kinh cảm giác và rối loạn chức năng vận động thị giác [44]. 1.2. Điều trị theo các mức độ bệnh lý vàng da do tăng bilirubin gián tiếp 1.2.1. Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp  Chẩn đoán mức độ vàng da tăng bilirubin gián tiếp - Lâm sàng: + Vàng da: Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi vàng đậm là nặng, có thể nhìn dưới ánh sáng tự nhiên, hoặc khi khám dùng ngón tay miết trên da trẻ thấy màu vàng. Diễn tiến vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt cổ, sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân là nặng. Vàng da bệnh lý thường khi da vàng đã lan quá vùng 3 theo phân vùng của Kramer [12].
  • 23. 12 Bảng 1.2. Phân loại vàng da theo Kramer và mức bilirubin quy ước [12] Vùng vàng da Mức bilirubin quy ước (μmol/l) Vùng 1: mặt, cổ 100 Vùng 2: thân - trên rốn 150 Vùng 3: thân - dưới rốn 200 Vùng 4: cánh tay, cẳng chân 250 Vùng 5: bàn tay, bàn chân > 250 Vàng da có thể xuất hiện sớm ngay sau sinh, vàng da tăng nhanh, tăng đậm, có thể có thiếu máu, gan lách to: Thường gặp nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, Rh, hoặc bệnh hemoglobin và yếu tố kháng nguyên gây tan máu mạnh. Có thể có các triệu chứng gợi ý nguyên nhân hay yếu tố nguy cơ làm tăng bilirubin gián tiếp: Ngạt, sinh non thấp cân, mất nước, tụ máu và bầm tím dưới da, nhiễm khuẩn, gan lách to, bụng chướng… + Phân có màu vàng, nước tiểu vàng, phân biệt với vàng da tăng bilirubin trực tiếp như tắc mật thì phân bạc màu. Lưu ý các trường hợp chậm đào thải phân su, do nhiễm khuẩn hoặc do dị tật bẩm sinh như phình đại tràng, có triệu chứng tiêu hóa như nôn trớ, chậm đi ngoài, bụng chướng. - Tiền sử: Bệnh của mẹ (Đái tháo đường, tiền sử thai nghén mẹ dùng các thuốc như sulfonamid, nitrofurantoin, thuốc chống sốt rét), hoặc chậm kẹp dây rốn, sinh ngạt, kẹp lấy thai hoặc hút chân không, trẻ sinh đôi, trẻ dùng một số thuốc gây tan máu. Tiền sử sinh những đứa con trước có vàng da. - Cận lâm sàng: Định lượng nồng độ bilirubin toàn phần và gián tiếp trong máu: Nồng độ bilirubin gián tiếp tăng trên 15 mg/dl hay ≥ 220 μmol/l (đối với trẻ sơ sinh đủ tháng, khỏe mạnh). Đối với trẻ có yếu tố nguy cơ kèm theo, trẻ sinh non,
  • 24. 13 cân nặng thấp, trẻ có bệnh kèm theo tùy từng trường hợp, thì với nồng độ bilirubin thấp hơn đã được coi là bệnh lý và cần can thiệp điều trị ngay. Theo Wennberg, đo nồng độ bilirubin không kết hợp (hay bilirubin tự do - free bilirubin) có giá trị hơn nồng độ bilirubin toàn phần trong đánh giá nguy cơ nhiễm độc thần kinh do bilirubin. Hiện nay trên thế giới đang thử nghiệm phương pháp đo nồng độ bilirubin qua da thường áp dụng cho trẻ đẻ non mang lại nhiều tiện lợi [81].  Chẩn đoán bệnh não cấp do bilirubin Theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ (2004), tổn thương não cấp do bilirubin có thể chia làm 3 giai đoạn [56]: - Giai đoạn sớm: Trẻ vàng da vùng 5 theo phân vùng Kramer, li bì, bú kém, giảm trương lực cơ. Thường xảy ra trong những ngày đầu sau sinh. - Giai đoạn trung gian: Trẻ li bì, dễ bị kích thích, tăng trương lực cơ người ưỡn cong xoắn vặn từng cơn, có thể có sốt, khóc thét, hoặc lơ mơ và giảm trương lực cơ, có thể rối loạn nhịp thở. Thay máu trong giai đoạn này, một số trường hợp có thể cải thiện được. - Giai đoạn nặng: Trẻ li bì, bỏ bú, có thể hôn mê, rối loạn nhịp thở, người ưỡn cong xoắn vặn, tăng trương lực cơ thường xuyên, có thể co giật, ngừng thở và tử vong. Thay máu ở giai đoạn này thường không hồi phục. 1.2.2. Các phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp  Chiếu đèn - Chiếu đèn (quang trị liệu) là phương pháp điều trị được áp dụng phổ biến nhất, bao gồm tất cả các trường hợp vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh có chỉ định điều trị hoặc dự phòng, kể cả các trường hợp nguy cơ cao trong khi chuẩn bị thay máu, chiếu đèn hiệu quả cao, dễ thực hiện và ít tác dụng phụ. Sử dụng nguồn ánh sáng với bước sóng đặc biệt (420 - 470 nm),
  • 25. 14 chiếu trực tiếp vào da của trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, làm chuyển hóa phân tử bilirubin thành các đồng phân khác nhau, các đồng phân này không phải qua giai đoạn liên hợp ở gan, được bài tiết không đòi hỏi phải qua giai đoạn chuyển hóa, tan được trong nước và đào thải qua phân và nước tiểu. Chiếu đèn là một cách đơn giản và hiệu quả để giảm mức bilirubin [29]. - Hiệu quả của chiếu đèn lần lượt phụ thuộc vào 4 yếu tố chính: Màu sắc và bước sóng của ánh sáng (không dùng tia cực tím), cường độ ánh sáng (bức xạ), diện tích của vùng chiếu sáng tiếp xúc với cơ thể, khoảng cách của nguồn ánh sáng đến da của trẻ và thời gian tiếp xúc với nguồn ánh sáng. - Khái niệm “Chiếu đèn chuyên sâu hay chiếu đèn tích cực” là: Bức xạ ánh sáng trong quang phổ màu xanh, bước sóng 400 - 490 nm, cường độ ánh sáng từ 22-45 μW/cm2/nm (đo được trên da trẻ sơ sinh trực tiếp bên dưới của đèn chiếu), khoảng cách từ nguồn sáng đến da trẻ là từ 30 - 50 cm (trừ đèn halogen và đèn volfram vì có thể gây bỏng nhiệt), thêm nguồn ánh sáng phụ trợ như sợi cáp quang, đèn LED (Light Emitting Diode), nệm hoặc ống huỳnh quang hai bên hoặc dưới nôi, nếu trẻ nằm trong lồng ấp tia ánh sáng phải vuông góc với bề mặt của lồng ấp. Tiêu chuẩn của chiếu đèn chuyên sâu là bilirubin có thể giảm được tối đa 170 µmol/l/giờ khi chiếu đèn [65]. Hình 1.1: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn cho trẻ từ 35 tuần thai trở lên theo AAP (2004)[56]
  • 26. 15 - Dựa vào bilirubin TP để chỉ định chiếu đèn. - Yếu tố nguy cơ: Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con, thiếu G6PD, ngạt, nhiệt độ không ổn định, li bì, nhiễm khuẩn, toan chuyển hóa hoặc albumin < 30g/l. - Nếu trẻ 35 - 37 tuần, khỏe mạnh, chỉ định chiếu đèn dựa vào bilirubin toàn phần xung quanh đường cong nguy cơ vừa. Trẻ < 35 tuần theo dõi biểu đồ phù hợp với tuổi thai. - Ngừng chiếu đèn khi bilirubin 2 - 3 mg/dl hoặc 35 - 50 μmol/l (phía dưới đường cong). - Đối với trẻ đẻ non chiếu đèn dựa vào công thức: 0,01 x P (gr) x 8 = μmol/l. - Theo dõi nồng độ bilirubin trong máu: Trong quá trình chiếu đèn, xét nghiệm lại nồng độ bilirubin máu 6 giờ/lần để đánh giá hiệu quả điều trị. Tác dụng phụ của chiếu đèn: Người ta đã quan sát, đánh giá trong quá trình điều trị chiếu đèn từ hơn 1/4 thế kỷ qua cho thấy không có tác dụng phụ nào thực sự tai hại. Tác dụng phụ của chiếu đèn thường liên quan tới ba cơ chế sau [63]: - Độc tính trực tiếp của ánh sáng đối tới mô, chủ yếu là da. - Độc tính gián tiếp lên các mô nhạy cảm ánh sáng như ở giác mạc. - Độc tính từ những chất thoái biến của bilirubin. Các tác dụng phụ trong quá trình điều trị chiếu đèn đã được ghi nhận là: - Sốt và mất nước có thể xảy ra nhưng dễ khắc phục bằng các kiểm soát thân nhiệt và bù 10-20% nhu cầu nước hàng ngày cho các trẻ đang chiếu đèn. - Tổn thương giác mạc do không che mắt cho trẻ. - Hội chứng da đồng (Bronze baby syndrome) hiếm gặp. Nguyên nhân do tăng bilirubin trực tiếp, chiếu đèn gây phân hủy porphyrin đồng, da trẻ chuyển màu nâu, kèm theo nước tiểu của trẻ sẫm màu.
  • 27. 16 - Thiếu máu: Thường gặp trong tình huống chiếu đèn liên tục, tích cực với liều cao do tan máu mạnh. - Hồng ban, mẩn đỏ da: Gặp khoảng 10% trường hợp, xảy ra sau khoảng 30 phút chiếu đèn. - Tiêu chảy có tính chất tạm thời do tăng mật trong đường ruột.  Thay máu - Là kĩ thuật được chỉ định khi thất bại chiếu đèn hoặc khi trẻ nhập viện trong tình trạng lâm sàng có bệnh não cấp và/hoặc xét nghiệm thấy có bilirubin nằm trong giới hạn chỉ định thay máu tùy theo lứa tuổi của trẻ. - Đây là một phương pháp chủ động loại bỏ dần bilirubin ra khỏi lòng mạch hay làm loãng dần nồng độ bilirubin trong máu. Cùng với bilirubin, một số hồng cầu bị bao phủ bởi kháng thể của mẹ và các kháng thể đang lưu hành trong máu cũng được lấy ra. Mặt khác thay máu còn giúp điều chỉnh lượng hemoglobin trong các trường hợp thiếu máu, cải thiện được tình trạng toan máu nên có thể giảm được nhiễm độc của bilirubin, bổ sung các thành phần có thể gắn với bilirubin để góp phần làm giảm bilirubin gián tiếp, đồng thời bilirubin gián tiếp ở các tổ chức và không gian ngoại mạch được kéo vào lòng mạch rất nhanh trong và sau thay máu. - Thay máu được thực hiện thông qua một ống thông tĩnh mạch trung tâm rốn, bằng phương pháp kéo - đẩy mang tính chu kỳ, gần đây sử dụng động mạch ngoại vi/tĩnh mạch ngoại vi đã được nhiều tác giả áp dụng thay thế. Tuy vậy, thay máu qua tĩnh mạch rốn sơ sinh thường đem lại hiệu quả cao và chi phí thấp. Mối lo ngại về thủ tục thay máu, những tai biến và rủi ro đã được nhiều tác giả đề cập nhưng tỷ lệ thấp và có thể phòng tránh được. Do đó trong bối cảnh cần cấp cứu khẩn cấp, để giảm nhanh nồng độ bilirubin
  • 28. 17 máu và tình trạng tan máu tiếp diễn, có nguy cơ cao gây độc não, phương pháp thay máu vẫn luôn được lựa chọn. - Tuy nhiên, trong tương lai cần đòi hỏi có sự đổi mới về công nghệ như: Sử dụng nguồn dịch máu thay thế đơn giản hơn để đơn giản hóa các thủ tục lọc tách các chế phẩm máu, áp dụng các công nghệ thay máu bằng “máy thay máu” thay thế thay máu “bằng tay kéo đẩy chu kỳ”, để thay máu vàng da tăng bilirubin gián tiếp nặng ở trẻ sơ sinh đạt hiệu quả và an toàn hơn. Chỉ định thay máu cho trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp chủ yếu dựa trên nồng độ bilirubin máu và các yếu tố nguy cơ. Hội Nhi khoa Hoa Kỳ năm 2004 đã đưa ra khuyến nghị điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh, chủ yếu thêm các yếu tố nguy cơ và cách tiếp cận sàng lọc phát hiện điều trị sớm vàng da sơ sinh, được sự đồng thuận của nhiều tác giả cho đến nay vẫn đang được áp dụng trên toàn thế giới [56]. Hình 1.2: Tiêu chuẩn ngưỡng điều trị thay máu cho trẻ từ 35 tuần thai trở lên của AAP (2004) [56] - Đường gạch đứt quãng trong 24 giờ đầu: Chỉ định thay máu cân nhắc dựa vào tình trạng lâm sàng và mức độ đáp ứng chiếu đèn từng trường hợp. Thay máu ngay khi có các dấu hiệu tổn thương não: Tăng trương lực cơ, dấu hiệu mặt trời lặn, rung giật nhãn cầu, sốt, khóc thét hoặc bilirubin TP tăng 5
  • 29. 18 mg/dl (85 µmol/l). Chỉ định cho tất cả các trường hợp có bilirubin ở phía trên của đường cong. - Yếu tố nguy cơ: + Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con, thiếu G6PD, ngạt, nhiệt độ không ổn định, li bì, nhiễm khuẩn, toan chuyển hóa. + Đo nồng độ bilirubin và albumin, tính chỉ số bilirubin/albumin. + Sử dụng nồng độ bilirubin toàn phần trong máu để quyết định điều trị. - Nếu trẻ 35 - 37 tuần, khỏe mạnh, chỉ định thay máu theo biểu đồ phù hợp tuổi thai. - Nguyên tắc chọn máu để thay máu ngoài nguyên tắc phù hợp nhóm máu ABO-Rh, còn phải loại trừ tất cả sự bất đồng giữa kháng nguyên và kháng thể phát hiện được, loại trừ tất cả các yếu tố vi sinh vật có thể lây truyền qua truyền máu. - Khối lượng máu thay: Truyền thay máu để làm giảm nhanh nồng độ bilirubin gián tiếp trong máu trẻ sơ sinh thì thể tích đưa vào bằng hai lần khối lượng máu cơ thể/kg cân nặng, tức là bằng 160 ml/kg cân nặng của trẻ sơ sinh [65]. Với trẻ sơ sinh dưới 35 tuần thai được AAP hướng dẫn điều trị chiếu đèn và thay máu như sau: Bảng 1.3: Chỉ định chiếu đèn và thay máu ở trẻ đẻ non [56] Tuổi < 1.500g 1.500-2.000g > 2.000g CĐ TM CĐ TM CĐ TM <24 giờ 70 170 70 255 85 270 24-48 giờ 85 170 120 255 140 270 48-72 giờ 120 170 155 270 200 290 > 72 giờ 140 255 170 290 240 320 CĐ: chiếu đèn; TM: thay máu; ngưỡng bilirubin theo đơn vị µmol/l
  • 30. 19  Điều trị thuốc - Tăng khả năng liên hợp bilirubin tại gan: Phenobarbital: Ảnh hưởng đến chuyển hóa bilirubin bằng cách tăng nồng độ ligandin trong các tế bào gan, tăng sản xuất glucuronyl và làm tăng bài tiết bilirubin, cần 3-7 ngày mới có hiệu quả. Chỉ định khi bắt đầu vàng da hoặc chỉ định cho mẹ lúc mang thai ≥ 2 tuần trước khi sinh. - Thuốc ức chế sản xuất bilirubin thông qua ức chế quá trình oxy hoá HEM: Metalloprotoporphyrin là chất tổng hợp tương tự như Hem, có tác dụng ức chế hem oxygenase, làm giảm sản xuất bilirubin. Mesoporphyrin (Tinmesoporphyrin: SnMP) là chất ức chế hem oxygenase hiệu quả đã được nghiên cứu rộng rãi. Thường được dùng trong trường hợp: huyết tán, bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, hội chứng Crigler-Najjar, đẻ non, thiếu enzym G6PD. Trên lâm sàng cho thấy thuốc này có tác dụng nhanh làm giảm bilirubin máu ở trẻ đẻ non hơn là chiếu đèn. - Thuốc ức chế miễn dịch Immuglobulin tĩnh mạch (IVIG) liều cao trong trường hợp vàng da bất đồng ABO, Rh. Liều dùng: 0,5-1g/kg/ngày, dùng trong vòng hai ngày [64]. - Truyền albumin cộng với liệu pháp chiếu đèn có thể gây ra sự giảm nhanh chóng và sớm bilirubin không liên hợp [17].  Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị vàng da Ảnh hưởng từ bệnh lý của mẹ: - Mẹ mắc các bệnh lý mạn tính: Đái tháo đường, tăng huyết áp, tiền sử tiền sản giật… - Nhiễm khuẩn trong thời kì mang thai: Giang mai, lậu cầu. - Có dùng thuốc tăng cơn co tử cung trong quá trình chuyển dạ hoặc sinh có can thiệp, sinh mổ…
  • 31. 20 Từ con: - Nồng độ albumin máu: Khi nồng độ albumin máu giảm, hiệu quả gắn của bilirubin với albumin huyết thanh giảm, làm tăng bilirubin tự do trong máu, thấm vào tổ chức mỡ dưới da, các phủ tạng chưa nhiều lipid, não. - Bệnh lý về gan (viêm gan siêu vi, viêm gan do ngộ độc thuốc…): Làm cho chức năng của tế bào gan không được đảm bảo, trong đó có chức năng liên hợp bilirubin tự do bị giảm. - Tuổi của trẻ: Trẻ sinh càng non thì nồng độ albumin trong máu thấp cũng như chức năng tế bào gan chưa đảm bảo việc liên hợp bilirubin tự do, làm bilirubin tự do tăng trong máu. - Cân nặng trẻ: Cân nặng thấp thường đi kèm với nồng độ albumin trong máu thấp hơn so với trẻ cùng tháng nhưng có cân nặng cao hơn. - Tốc độ tan máu do các nguyên nhân khác nhau cũng khác nhau như trong các bệnh bất đồng nhóm máu mẹ con, suy giáp trạng bẩm sinh, thiếu men G6PD…  Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ sơ sinh vàng da phải điều trị Một số yếu tố liên quan đến tổn thương não do bilirubin: - Nồng độ bilirubin gián tiếp: Khi nồng độ bilirubin gián tiếp tăng cao trong máu, cơ thể của trẻ sơ sinh không chuyển hóa kịp thành bilirubin liên hợp, bilirubin gián tiếp sẽ thoát mạch vào tổ chức ngoại mạch và bilirubin axit sẽ kết tủa trong màng phospholipid của tế bào, đặc biệt là tế bào não. Trẻ sơ sinh không có yếu tố nguy cơ thì khả năng chịu đựng nguy cơ nhiễm độc thần kinh của bilirubin cao hơn trẻ có nguy cơ, các nguy cơ như: nhiễm trùng máu, bất đồng nhóm máu, thiếu máu, albumin thấp. Nghiên cứu của Shahian M năm 2009 ở Ấn Độ trên 50 trẻ sơ sinh vàng da nặng phải thay máu cho thấy, nhóm trẻ được
  • 32. 21 truyền albumin trước thay máu một giờ (1g albumin/kg) thì nồng độ bilirubin sau thay máu giảm nhiều hơn hẳn nhóm không được truyền albumin [37]. Trẻ sinh non, tổ chức não chứa nhiều nước, hồi não chưa hình thành, chưa hình thành rõ các đường rãnh, nếp nhăn, vỏ não chưa hoạt động, phản xạ sơ sinh yếu hoặc chưa có, hàng rào máu não dễ bị tổn thương. Khả năng gây tổn thương não của bilirubin phụ thuộc vào nồng độ bilirubin trên các yếu tố nguy cơ với tế bào thần kinh và thời gian tiếp xúc, bilirubin gián tiếp có ái tính đặc biệt với màng tế bào giàu myelin, làm cho tế bào thần kinh trở thành mục tiêu chính bị tổn thương, mặt khác bilirubin còn nhạy cảm với các tế bào hình sao, tiểu thần kinh đệm, tế bào nội mô vi mạch máu não của hàng rào máu não, tế bào nội mô đám rối màng mạch giữa máu và dịch não tủy, tạo điều kiện thuận lợi cho bilirubin xâm nhập vào não. - Do nồng độ albumin máu giảm: Việc sử dụng albumin điều trị tăng bilirubin máu cấp tính nghiêm trọng để ngăn ngừa hoặc điều trị nhiễm độc thần kinh do bilirubin trong các tình huống cần truyền máu [39]. Nồng độ bilirubin gián tiếp có tương quan tỷ lệ nghịch với nồng độ albumin trong máu. Mối tương quan này được biểu thị bằng công thức (theo Brodersen): b = B/p + 1/k Trong đó: b: Nồng độ bilirubin gián tiếp B: Nồng độ bilirubin ở dạng liên kết với albumin p: Nồng độ albumin dự trữ k: Là một hằng số Khả năng gắn của albumin phụ thuộc vào các yếu tố: Khả năng gắn kết của albumin với bilirubin không ổn định, sự có mặt của các chất cạnh tranh gắn với albumin trong máu và nồng độ albumin máu. So với người lớn, lượng albumin dự trữ (albumin đang có điểm gắn mạnh tự
  • 33. 22 do trong máu) của trẻ sơ sinh thường thấp, khoảng 115-230 mmol/l so với người lớn là 535 mmol/l. - Do nồng độ ion H+ và sự toan máu: Sự tạo thành bilirubin axit, hay sự gắn của bilirubin với ion H+ phụ thuộc tình trạng toan máu (pH máu thấp). Theo Brodersen, chỉ số độc của bilirubin (Index Bilirubin Toxicity - IBT): I = log B/P - 2pH + 15,5 Trong đó: I: IBT B: Bilirubin gián tiếp P: Albumin dự trữ pH: pH máu + Khi giá trị I > 0: Nồng độ bilirubin đã cao hơn ngưỡng hòa tan, có xu hướng chuyển thành dạng axit lắng đọng vào tổ chức, có thể gây tổn thương não. + Khi giá trị < 0: Nồng độ bilirubin vẫn còn thấp, dạng hòa tan và có xu hướng ngược lại, đi từ tổ chức vào lòng mạch. - Hàng rào máu não: Lớp tế bào biểu mô thành mạch máu não và tổ chức liên kết. Ở trẻ sơ sinh hệ thống mao mạch ở não phát triển mạnh, cấu tạo thành mạch máu mỏng, sức bền thành mạch yếu. Khi nồng độ bilirubin tăng cao dễ xâm nhập vào não do khả năng gắn vào lớp phospholipid của màng tế bào, mặt khác hàng rào máu não trẻ sơ sinh dễ bị tổn thương bởi tình trạng nhiễm khuẩn, thiếu oxy, nhiễm toan..., do đó với nồng độ bilirubin thấp hơn vẫn có thể xâm nhập vào não. - Tăng sự nhạy cảm tế bào não đối với độc tính của bilirubin: Theo cơ chế bệnh sinh, trong điều kiện bình thường quá trình bilirubin gây tổn thương tế bào não đạt đỉnh cao sau 8 giờ tiếp xúc và kết thúc sau 24 giờ, đặc biệt trong điều kiện thuận lợi như hàng rào máu não và tế bào não đang bị tổn thương thì có thể tổn thương nhanh hơn.
  • 34. 23 - Một số yếu tố khác: + Ngày tuổi: Vàng da sơ sinh được phát hiện sớm thì sẽ được can thiệp điều trị sớm, ngay từ khi nồng độ bilirubin còn ở ngưỡng thấp, khi đó có thể chỉ cần điều trị bằng chiếu đèn đã có hiệu quả, tránh phải thay máu. + Tuổi thai: Các nghiên cứu cho thấy, trẻ sinh non có nhiều nguy cơ vàng da hơn trẻ sinh đủ tháng, mặt khác trẻ sinh non được nuôi dưỡng và chăm sóc tại bệnh viện, do đó vàng da được phát hiện và chiếu đèn sớm, tránh phải thay máu. + Thiếu enzym: Đặc biệt có tỷ lệ cao vàng da sơ sinh ở trẻ thiếu enzym G6PD, do đó cần có chương trình sàng lọc sơ sinh vàng da trên trẻ thiếu enzym G6PD và cần có kết quả sớm để theo dõi vàng da. + Bất đồng nhóm máu mẹ và con hệ ABO, Rh: Cần xét nghiệm nhóm máu mẹ và con tất cả các trường hợp vàng da sơ sinh, đặc biệt là vàng da xuất hiện sớm, để có thái độ xử trí đúng. Nguyên nhân vàng da do bất đồng nhóm máu hệ ABO (16,9%) [79]. + Can thiệp điều trị: Thực hiện chiếu đèn ngay khi có chỉ định, chiếu đèn có hiệu quả, phát hiện sớm các trường hợp chiếu đèn không hiệu quả để kịp thời thay máu. Thay máu được thực hiện ngay khi có chỉ định, giảm thiểu các thủ tục thay máu. Kết hợp các điều trị hỗ trợ khác, giúp làm giảm hoặc không tăng thêm nguy cơ tăng bilirubin. So sánh giữa máu cuống rốn giảm truyền dịch và không truyền máu cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc số lượng tế bào hồng cầu. Các nguyên nhân thường gặp của tăng bilirubin gián tiếp nghiêm trọng là không tương thích nhóm máu, thiếu men G6PD, nhiễm trùng huyết [31]. Kết quả nghiên cứu của Tavakolizadeh (2018) cho thấy tuổi thai, cân nặng khi sinh, mẹ sinh trong lần mang thai đầu tiên, số lần mang thai và thời gian
  • 35. 24 chuyển dạ kéo dài có liên quan đáng kể đến mức tăng bilirubin [38]. Các yếu tố liên quan đến vàng da sơ sinh nặng ở trẻ cần không cần thay máu bao gồm nhẹ cân khi sinh (<2.500g, 44,4%), bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (30,0%), thiếu hụt Glucose-6-phosphat dehydrogenase (34,4%) và nhiễm trùng huyết (26,1%) [33]. 1.3. Một số nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 1.3.1. Trên thế giới Cho đến nay, sự hiểu biết về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ngày càng tăng, bao gồm sự mất cân đối giữa sản xuất và đào thải bilirubin dẫn đến vàng da, mức độ nguy hiểm của vàng da nhân, cơ chế bệnh sinh gây độc và chết tế bào não, những quan điểm mới nhất về lâm sàng, sinh lý bệnh, điều trị và dự phòng vàng da ở trẻ sơ sinh. Nghiên cứu của Katar năm 2008, chụp cộng hưởng từ sọ não 21 trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da tăng bilirubin nặng đã được thay máu, cho thấy có 76% (16/21) biểu hiện di chứng vàng da nhân, 71% (15/21) có biểu hiện tổn thương não trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ, các tổn thương chủ yếu là vùng cầu nhạt và đối xứng hai bên [23]. Nghiên cứu của Ardakani năm 2011 ở Tehran-Iran trên 52 trẻ sơ sinh vàng da phải thay máu, cho thấy ở nhóm trẻ có bệnh não cấp nồng độ bilirrubin máu trung bình là 533,52±112,2 μmol/l và tỷ số B/A là 10±1,6 cao hơn hẳn nhóm trẻ không bệnh não cấp với bilirrubin trung bình là 363,86 ± 9,7 μmol/l và B/A là 6,1±2,4 [14]. Nghiên cứu của tác giả Hameed và cộng sự năm 2011 trên 162 trẻ sơ sinh vàng da nặng, có 22% bệnh não cấp do bilirubin, nhập viện muộn trên 6 ngày sau sinh và nồng độ bilirubin máu cao 348±108 μmol/l với 95% CI (3,44-18,7), sau điều trị cho thấy tỷ lệ tử vong là 12%, di chứng vàng da nhân là 21% [20].
  • 36. 25 Nghiên cứu của Ogunlesi trên 115 trẻ sơ sinh vàng da có biểu hiện bệnh não cấp, kết quả 36,5% tử vong, 63,5% được ra viện, trong số sống ra viện được theo dõi kết quả: 86,4% bại não, 40,9% rối loạn vận động và 36,4% bị điếc [68]. Tác giả Lavanya (2012) nghiên cứu cho kết quả, thời gian khởi phát vàng da trung bình sau đẻ là 61±32 giờ và thời gian trung bình của chiếu đèn là 49±26 giờ [27]. Ebbesen năm 2012 nghiên cứu trên 224 trẻ sơ sinh vàng da nặng, cho thấy với nồng độ bilirubin ≥ 544 μmol/l, thì nguy cơ bệnh não cấp mức độ nặng và di chứng vàng da nhân là 27% (OR 95%) [19]. Tác giả Bhutani (2013) nghiên cứu 1157 trẻ sơ sinh nhận thấy tỷ lệ vàng da xuất hiện ở 84% trẻ [16]. Nghiên cứu của Sahu S (2014) cho kết quả có 82,35% trẻ có albumin máu cuống rốn < 28 g/l đồng thời có tăng bilirubin trong máu, tất cả đều cần chiếu đèn và 2 trong số đó (11,8%) cần phải thay máu [35]. Nghiên cứu của Iskander (2014) cho kết quả: 30% trong số 193 trẻ xuất hiện bệnh não cấp do tăng bilirubin gián tiếp xuất hiện chứng kernicterus [57]. Tỷ số bilirubin/albumin máu có thể là những yếu tố dự báo sớm cho tình trạng tăng bilirubin và mức độ nguy hiểm ở trẻ sơ sinh [25]. Nghiên cứu của Zhuang (2015) trên 967 trẻ sơ sinh có tăng bilirubin mức độ nặng cho thấy tỷ số B/A cao hơn ở nhóm có tổn thương não [42]. Nghiên cứu của Y Bao năm trên 116 trẻ sơ sinh bệnh não cấp do bilirubin, cho thấy nồng độ bilirubin trung bình là 486,0±169,4 μmol/l, nguyên nhân phổ biến là bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO là 32,8%, sau đó là nhiễm khuẩn sơ sinh 12,1% [15]. . Nghiên cứu của Tanticharoenwiwat P (2015) có 10,5% trẻ vàng da phải thay máu (với nồng độ bilirubin máu trung bình 25,0±2,9 mg/dl), số còn lại
  • 37. 26 được điều trị chiếu đèn (với nồng độ bilirubin máu trung bình 21,2±1,8 mg/dl), kết quả tất cả 76 trẻ đều được xuất viện mà không có biểu hiện bất thường về di chứng thần kinh [75]. Tác giả Olusanya và cộng sự (2015) khi nghiên cứu về nguy cơ tăng bilirubin máu nặng hoặc rối loạn chức năng thần kinh do bilirubin gây ra nhận thấy rằng: trẻ sinh ngoài bệnh viện (OR, 6,42; 95% CI: 1,76-23,36), bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (OR, 4,01; 95% CI: 2,44-6,61), thiếu men G6PD (OR, 8,01; 95% CI: 2,09-30,69) [32]. Nghiên cứu của Wong, Feiliang (2016) nhận thấy trong số 318 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, tỷ lệ thiếu men G6PD là 5,4%. Tỷ lệ thiếu men G6PD cao hơn đáng kể ở trẻ sơ sinh nam so với trẻ nữ [77]. Nghiên cứu của Kumar (2016) nhận thấy: Bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (OR 4,00; 95% CI: 1,13-14, p=0,030), xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính (OR 5,7; 95% CI: 1,53-21,4, p=0,0096), nhiễm trùng huyết được chứng minh trong nuôi cấy (OR 16; 95% CI: 0,82-312, p=0,067) và sinh thường (OR 5,5; 95% CI: 1,1-27,4, p=0,037) cho thấy đây là các yếu tố nguy cơ đáng kể cho sự phát triển của bệnh não tăng bilirubin cấp tính [61]. Nghiên cứu của tác giả Zhou. S và cộng sự (2019) nhận thấy thời gian chiếu đèn của trẻ trong nhóm chiếu đèn liên tục cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chiếu đèn gián đoạn và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001) [41]. Theo kết quả phân tích gộp của Zahed Pasha và cộng sự (2020) nhận thấy chưa rõ nguyên nhân là yếu tố phổ biến nhất gây ra chứng vàng da ở trẻ sơ sinh tại Iran, tiếp theo đó là nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (24,6%), thiếu men G6PD (10,1%) và nhiễm trùng [79]. Theo một số nghiên cứu khác, nguyên nhân gây vàng da do thiếu men G6PD là 10,1% [22]. Tỷ lệ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO là 24,6% [18].
  • 38. 27 1.3.2. Tại Việt Nam Tác giả Khu Thị Khánh Dung (2007), nghiên cứu 615 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Kết quả: Vàng da chiếm 22,2% tổng số trẻ sơ sinh nhập viện, 23,5% là do bất đồng nhóm máu mẹ-con (56,0% bất đồng OA), 8,34% do thiếu enzym G6PD. Thay máu chiếm tỷ lệ 21,0%. Tuổi trung bình xuất hiện vàng da là 2,36±0,72 ngày [3]. Nghiên cứu của Nguyễn Bích Hoàng năm 2015 tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ đã ra viện sau sinh không được giám sát vàng da cao 56,78% và trong số những trẻ nhập viện điều trị thay máu do tăng bilirubin gián tiếp có tới 93,4% trẻ có biểu hiện vàng da vùng 5 [6]. Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa (2015) cho thấy: Số lượng trẻ thay máu là không cao với 15/366 trẻ nhập viện vì vàng da, nhóm trẻ ở vùng nông thôn và miền núi là chủ yếu (13/15). Tuổi trung bình xuất hiện vàng da là 2,87 ngày. Nhóm trẻ đẻ non và nhẹ cân xuất hiện vàng da sớm hơn. Dấu hiệu của tổn thương não thường gặp là: li bì, bú kém. Xét nghiệm bilirubin máu chủ yếu cao hơn 425 µmol/l. Trẻ sơ sinh thay máu có albumin huyết thanh thấp (6/15). Nồng độ bilirubin sau thay máu giảm với p<0,05 [1]. Tác giả Bùi Khánh Linh (2018) nghiên cứu 150 trẻ vàng da tại Bệnh viện Sản nhi Bắc Ninh cho kết quả: Tỷ lệ trẻ sơ sinh vàng da nam/nữ là 1,17/1. Vàng da chủ yếu gặp ở trẻ đẻ non, chiếm 52,67%. Ngày tuổi xuất hiện vàng da trung bình là 3,14±1,68 ngày: Nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO xuất hiện vàng da sớm hơn nhóm trẻ không có bất đồng, nhóm trẻ đẻ non xuất hiện vàng da sớm hơn trẻ đủ tháng. Nồng độ bilirubin trước khi chiếu đèn cao hơn ở nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu so với nhóm trẻ đủ tháng và nhóm trẻ vàng da đơn thuần. Tỷ lệ khỏi cao (94,0%), có 6 trẻ chuyển viện do chưa thực hiện được thay máu (4,0%) và 3 trẻ tử vong (2,0%) do bệnh lý kèm theo [10].
  • 39. 28 Tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên có nghiên cứu của Đào Minh Tuyết năm 2009, cho kết quả 87,7% trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh lý điều trị khỏi bằng biện pháp chiếu đèn [13]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai năm 2013 cho thấy trẻ càng sinh non, càng nhẹ cân thì tỷ lệ vàng da sau sinh và di chứng sau ra viện càng cao [13]. Như vậy, các nghiên cứu trên thế giới ở các nước phát triển, đang phát triển và tại Việt Nam, tỷ lệ phải điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp và di chứng vàng da nhân vẫn còn gặp nhiều ở trẻ sơ sinh, nguy cơ bại não do vàng da vẫn xảy ra mặc dù các nguyên nhân vàng da có thể phòng tránh được.
  • 40. 29 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Trẻ sơ sinh được chẩn đoán và điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp tại Khoa sơ sinh - cấp cứu Nhi, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn - Trẻ sơ sinh vàng da có chỉ định can thiệp điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp (chiếu đèn hoặc thay máu). - Chỉ định can thiệp chiếu đèn hoặc thay máu khi nồng độ bilirubin máu tăng theo khuyến cáo của Hội Nhi khoa Hoa Kỳ năm 2004 [56]. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Gia đình trẻ không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc gia đình trẻ xin dừng điều trị, chuyển tuyến nên không theo dõi được trẻ. 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu - Địa điểm nghiên cứu: Tại Khoa sơ sinh - cấp cứu Nhi, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên. - Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 7 năm 2019 đến tháng 6 năm 2020. 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả 2.3.2. Thiết kế nghiên cứu Mô tả cắt ngang, phân tích từng trường hợp 2.3.3. Cỡ mẫu nghiên cứu Để tính cỡ mẫu nghiên cứu, chúng tôi sử dụng công thức tính cỡ mẫu áp dụng cho việc ước lượng tỷ lệ trong quần thể như sau: n = Z2 (1- α/2) =
  • 41. 30 Trong đó: n: Cỡ mẫu nghiên cứu α: Là mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05 (độ tin cậy 95%). Z(1-α/2): Tra giá trị bảng, tương ứng với giá trị của α = 0,05, thu được kết quả là 1,96. p: Theo Bùi Khánh Linh nghiên cứu tại Bệnh viện Sản nhi Bắc Ninh năm 2018, tỷ lệ trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp điều trị khỏi hoàn toàn là 94,0% (p=0,94). Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn p = 0,9. △: Độ chênh lệch mong muốn là ± 5% (0,05), áp dụng công thức trên thu được kết quả như sau: Bệnh nhân(n) = 1,96².0,1.0,9/(0,05²) = 138 Trong đề tài này chúng tôi thực hiện trên 168 bệnh nhân, lấy nhiều hơn cỡ mẫu do một số bệnh nhi có nguyên nhân gây vàng da phải xét nghiệm xác định chẩn đoán khi 3 tháng tuổi (thiếu men G6PD, suy giáp bẩm sinh). 2.3.4. Phương pháp chọn mẫu Chọn mẫu theo kĩ thuật chọn mẫu có chủ đích, chọn tất cả những bệnh nhi đủ tiêu chuẩn đến khi đủ số lượng hoặc hết thời gian nghiên cứu. 2.4. Nội dung nghiên cứu 2.4.1. Các biến số và chỉ số nghiên cứu  Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp: - Tuổi thai: Chia thành các nhóm dựa vào ngày đầu của kì kinh cuối cùng hoặc dựa trên siêu âm thai, khám lâm sàng theo bảng đánh giá tuổi thai [8]. + Non tháng: < 37 tuần + Không non tháng: ≥ 37 tuần - Giới: + Nam + Nữ
  • 42. 31 - Dân tộc: + Dân tộc kinh + Các dân tộc khác - Cân nặng (gram): Dùng cân có độ chính xác đến 0,1kg. Đặt cân ở vị trí cân bằng phẳng, để cân về mức 0.0, sau đó đặt trẻ lên cân. Khi cân cho trẻ mặc quần áo mỏng (nếu mặc nhiều quần áo cần chú ý trừ trọng lượng quần áo sau khi cân), nên cân trẻ ngay sau sinh và ngay khi vào khoa nhi điều trị [8]. + Nhẹ cân: < 2500 gram + Không nhẹ cân: ≥ 2500 gram - Thời điểm xuất hiện vàng da: Hỏi người chăm trẻ hoặc cán bộ y tế về thời điểm xuất hiện vàng da [12]. + Vàng da sớm: ≤ 48 giờ tuổi sau sinh + Vàng da muộn : > 48 giờ tuổi sau sinh Bảng 2.1. Phân loại Kramer và mức bilirubin quy ước [12] Vùng vàng da Mức bilirubin quy ước (μmol/l) Vùng 1: mặt, cổ 100 Vùng 2: thân - trên rốn 150 Vùng 3: thân - dưới rốn 200 Vùng 4: cánh tay, cẳng chân 250 Vùng 5: Bàn tay, bàn chân > 250 - Diễn biến con: + Biểu hiện bệnh não cấp tính do bilirubin: Trẻ li bì, bỏ bú, tăng hoặc giảm trương lực cơ, cơn xoắn vặn toàn thân, sốt, khóc thét..., Mức độ tổn thương não cấp tính được đánh giá theo bảng cho điểm tổn thương chức năng thần kinh do bilirubin (BIND) của Johnson và cộng sự.
  • 43. 32 Bảng 2.2: Đánh giá tổn thương chức năng thần kinh do bilirubin gián tiếp theo Johnson và cộng sự năm 1999 [58]. Dấu hiệu lâm sàng Điểm ABE Tinh thần Li bì, bú kém không thường xuyên 1 Nhẹ Li bi, bú kém thường xuyên và/hoặc kích thích 2 Vừa Hôn mê, bỏ bú 3 Nặng Trương lực cơ Giảm trương lực cơ 1 Nhẹ Tăng trương lực cơ từng cơn 2 Vừa Tăng trương lực cơ liên tục và xoắn vặn 3 Nặng Tiếng khóc Khóc thét cơn 1 Nhẹ Khóc thét liên tục 2 Vừa Không khóc được 3 Nặng Điểm tổng là 9: Tổng điểm từ 1 - 3 là mức độ nhẹ, từ 4 - 6 là trung bình còn có khả năng hồi phục; từ 7 - 9 là nặng hầu như không có khả năng hồi phục. + Suy hô hấp sau sinh theo Silverman. Bảng 2.3: Đánh giá suy hô hấp theo chỉ số Silverman [74] Điểm Triệu chứng 0 1 2 Di động ngực bụng Cùng chiều Ngực < bụng Ngược chiều Co kéo cơ liên sườn Không + ++ Lõm trên xương ức Không + ++ Đập cánh mũi Không + ++ Thở rên Không Qua ống nghe Nghe được bằng tai - Nếu tổng số điểm: + Dưới 4 điểm: Trẻ không bị suy hô hấp + Từ 4 - 5 điểm: Trẻ suy hô hấp nhẹ + Trên 5 điểm: Trẻ suy hô hấp nặng
  • 44. 33 + Trẻ có cơn ngừng thở: Là thời gian ngừng thở trên 20 giây hoặc dưới 20 giây kèm theo nhịp tim chậm dưới 100 nhịp/phút và trẻ tím tái, xanh xao [49]. - Chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh theo tiêu chuẩn của Alonso như sau [67]: Lâm sàng: Sốt hoặc hạ nhiệt độ, nhịp tim >180 lần/phút hoặc <100 lần/phút, thở nhanh trên 60 lần/phút kèm theo thở rên, li bì, thay đổi bão hòa oxy, ăn không tiêu. Huyết động: Huyết áp dưới -2SD so với tuổi, huyết áp tâm thu <50mmHg vào lúc 1 ngày tuổi và <65mmHg lúc 1 tháng tuổi. Tưới máu mô giảm: Thời gian làm đầy mao mạch trên 3 giây, lactate huyết thanh >3mmol/l. Các marker viêm: Bạch cầu tăng trên 34.000/dl hoặc giảm dưới 5.000/dl, đa nhân trung tính tăng trên 10%, tiểu cầu giảm <100.000/dl, CRP trên 10, procalcitonin >8,1mg/dl, IL-6 hoặc IL-8 >70 pg/ml, PCR dương tính. Khẳng định là nhiễm khuẩn sơ sinh: Cấy máu dương tính hay PCR dương tính kèm theo có triệu chứng lâm sàng và biểu hiện nhiễm khuẩn, riêng với Coagulase-negative Staphylococus thì cần dương tính trên hai lần cấy máu liên tiếp. - Chẩn đoán trẻ có các hội chứng bẩm sinh hoặc các di tật bẩm sinh (dị tật vùng hàm mặt nhỏ, dương vật nhỏ…) [59]. - Tình trạng nuôi dưỡng: + Ăn sữa mẹ hoàn toàn + Ăn sữa mẹ một phần + Ăn sữa ngoài hoàn toàn - Tình trạng thiếu máu: + Có: Da xanh, niêm mạc nhợt nhạt và Hb < 140 g/l. + Không thiếu máu: Da niêm mạc hồng hào và Hb ≥ 140g/l. - Bệnh lý thần kinh khác: Thóp phồng, liệt, tăng trương lực cơ…
  • 45. 34 - Chậm đào thải phân su (chậm đào thải phân su là hiện tượng trẻ chưa ỉa phân su sau khi sinh 24h). + Có chậm đào thải + Không chậm đào thải  Xét nghiệm - Xét nghiệm nhóm máu hệ ABO, Rh: Khi nhập viện với kỹ thuật thực hiện trên máy Matrix và phương pháp Gelcard. - Xét nghiệm sàng lọc 5 bệnh sau sinh (suy giáp trạng bẩm sinh, thiếu enzem G6PD, tăng sản thượng thận bẩm sinh, galactosemia, phenyl ceton niệu). Được tiến hành sau sinh tối thiểu 48 giờ, trẻ sơ sinh được lấy máu gót chân làm xét nghiệm trên hệ thống Delfia. Sử dụng máy hóa sinh tự động AU 640, hoạt độ emzym được xác định bằng đo tốc độ thay đổi mật độ quang ở bước sóng 340 nm do sự giảm NADH. Nếu có nghi ngờ chẩn đoán các bệnh suy giáp bẩm sinh, thiếu men G6PD, bệnh phẩm được tư vấn và gửi đến Bệnh viện Nhi Trung ương xét nghiệm lại và chẩn đoán xác định bệnh. - Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Xác định thiếu máu ở trẻ sơ sinh khi hemoglobin dưới 140g/l và hematocrit dưới 45% [7]. Kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện trên máy Advia bằng kỹ thuật gelcard tự động. - Kháng thể kháng hồng cầu ở con (test Coombs trực tiếp), thực hiện 1 lần khi trẻ nhập khoa điều trị, trên máy Card Matrix với phương pháp Gelcard tự động. Xác định chắc chắn có bất đồng nhóm máu mẹ con là khi mẹ có nhóm máu O và con có nhóm máu A hoặc B hoặc AB, thêm vào đó là test coombs trực tiếp dương tính [9].
  • 46. 35 - Xét nghiệm nồng độ albumin máu và tính chỉ số bilirubin/albumin (bilirubin (mg/l)/albumin (g/l)) [50]. + Giảm alubumin: < 30g/l + Không giảm albumin máu: ≥ 30g/l - Đo khí máu: Lấy máu động mạch quay ngay khi nhập viện (chỉ thực hiện đối với bệnh nhân có suy hô hấp). - Chụp xquang tim phổi khi nghi ngờ có bệnh lý tim mạch và hô hấp. - Siêu âm sọ não qua thóp: Trong các trường hợp bệnh nhân có biểu hiện của bệnh não cấp do bilirubin, cần phân biệt với tổn thương não do các nguyên nhân khác như xuất huyết não, nhồi máu não.. - Các xét nghiệm khác tùy theo tình trạng bệnh nhân như sinh hóa máu, chụp xquang bụng, chụp cắt lớp vi tính sọ não, siêu âm doppler tim… - Các xét nghiệm trên được thực hiện tại các khoa cận lâm sàng của Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên và Bệnh viện Nhi Trung ương. Đặc điểm nguyên nhân về phía mẹ: - Bệnh của mẹ: Phỏng vấn mẹ về tiền sử bệnh khi mang thai và khi sinh (bệnh nhiễm khuẩn, đái tháo đường, nhiễm độc thai nghén, giang mai). - Thời gian chuyển dạ (giờ): Thời gian từ khi bắt đầu đau bụng, ra huyết âm đạo đến khi sinh (tham khảo hồ sơ của mẹ tại khoa sản). + Chuyển dạ bình thường: ≤ 6 giờ + Chuyển dạ kéo dài: > 6 giờ - Cách thức sinh: Hỏi gia đình hoặc tham khảo từ khoa sản + Sinh thường + Sinh mổ - Xét nghiệm định nhóm máu hệ ABO-Rh của mẹ: Tham khảo kết quả đã làm tại khoa sản hoặc làm mới nếu chưa có.
  • 47. 36  Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp: - Chỉ định điều trị chiếu đèn, thay máu: Dựa vào nồng độ bilirubin máu và tình trạng bệnh nhân theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn, thay máu của AAP (2004) [56]. - Tiến hành chiếu đèn, thay máu: Trẻ sơ sinh được bộc lộ da tối đa, nằm trong lồng ấp, che hai mắt bằng vải sẫm màu, đóng bỉm che bộ phận sinh dục. Nguồn sáng cách trẻ khoảng 40 cm. Cường độ ánh sáng là 9 µW/cm2/nm. Thay đổi tư thế trẻ 2 giờ một lần để tăng diện tích da được chiếu đèn. - Điều trị hỗ trợ: Truyền dịch số lượng: 30 - 50 ml/kg/24 giờ. Truyền tĩnh mạch albumin 20% khi tỷ lệ albumin trong máu thấp < 30 g/l. Liều 5 ml/kg/lần pha với dung dịch Glucose 5%. Truyền Glucose 10% trong quá trình chiếu đèn nếu có nguy cơ hạ đường huyết. Dùng kháng sinh cho bệnh nhân khi có nhiễm khuẩn kèm theo. Hỗ trợ hô hấp khi có suy hô hấp. Truyền máu khi có thiếu máu. - Ngừng chiếu đèn: theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (Hội Nhi khoa Hoa Kỳ) năm 2004 [56]. - Theo dõi điều trị + Xác định ngày tuổi mà trẻ bắt đầu được chiếu đèn hoặc thay máu. + Tổng thời gian thực hiện liệu pháp chiếu đèn + Tổng lượng máu đã được thay + Tổng thời gian nằm điều trị của trẻ + Theo dõi toàn trạng trẻ trong suốt quá trình điều trị
  • 48. 37 - Tiêu chuẩn điều trị thành công: Nồng độ bilirubin dưới ngưỡng chiếu đèn theo AAP (2004) và theo dõi trong những ngày sau không có tăng trở lại nồng độ bilirubin, không có biến chứng vàng nhân não.  Các tiêu chuẩn chẩn đoán áp dụng trong đề tài: - Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh theo “Bài giảng Nhi khoa” tập 1, trường Đại học Y Hà Nội năm 2020. - Chỉ định điều trị chiếu đèn, thay máu theo khuyến cáo của Hội Nhi khoa Hoa Kỳ 2004 [56]. - Tiêu chuẩn chẩn đoán tuổi của trẻ sơ sinh theo Nguyễn Công Khanh 2016 [8]. - Phân độ vàng da theo Kramer [12]. - Suy hô hấp: đánh giá mức độ suy hô hấp theo chỉ số Silverman, kết hợp với tình trạng tím tái, đếm nhịp thở, nghe phổi và đo SpO2 [74]. - Chẩn đoán thiếu máu theo tiếp cận chẩn đoán nhi khoa năm 2017 [7]. - Chẩn đoán giảm albumin theo Mostafa H. M 2018 [50].  Chỉ số nghiên cứu về nguyên nhân và kết quả điều trị: - Phân bố một số yếu tố thuận lợi gây vàng da theo thời điểm xuất hiện vàng da - Liên quan giữalệ nồng độ bilirubin và tình trạng chậm đào thải phân su - Tỷ lệ nguyên nhân vàng da - Liên quan giữa thời điểm vàng da và tình trạng thiếu máu - Phân bố nguyên nhân theo mức độ nặng của bệnh vàng da - Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và tỷ số B/A theo mức độ bệnh não cấp - Liên quan giữa một số xét nghiệm máu và tình trạng bệnh - Tỷ lệ kết quả và phương pháp điều trị trẻ vàng da
  • 49. 38 - Phân bố nguyên nhân vàng da theo phương pháp và kết quả điều trị - Liên quan giữa tuổi thai với phương pháp điều trị - Liên quan kết quả điều trị và thời điểm xuất hiện vàng da - Liên quan nguyên nhân vàng da với thời gian điều trị - Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và kết quả điều trị - Mối liên quan giữa một số yếu tố với thời gian điều trị vàng da - Liên quan giữa độ giảm bilirubin với việc truyền Albumin, truyền Glucose 10% Liên quan giữa thời gian điều trị với mức độ nặng của bệnh 2.4.2. Phương pháp thu thập số liệu - Bệnh án nghiên cứu: Tất cả những trẻ đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu, đều có chung một mẫu bệnh án thống nhất để nghiên cứu bệnh. - Trẻ được khám lâm sàng tỉ mỉ, toàn diện, làm xét nghiệm, điều trị và theo dõi theo phác đồ điều trị đã được thống nhất. - Phỏng vấn các bà mẹ hoặc người nhà chăm sóc trẻ về tiền sử, bệnh sử. 2.5. Xử lý và phân tích số liệu - Làm sạch số liệu: Các phiếu bệnh án thu thập được kiểm tra trước khi nhập liệu và sau khi nhập số liệu, các phiếu bệnh án không rõ ràng cần được hoàn thiện hoặc loại bỏ nếu như không phù hợp. - Cách mã hóa và xử lý số liệu: + Các số liệu thu thập được của nghiên cứu được xử lý theo thuật toán thống kê y học trên máy tính bằng chương trình phần mềm SPSS 20.0 để tính toán các thông số thực nghiệm: + Trung bình, độ lệch chuẩn, đối với các biến số định lượng. + Đối với biến số định tính, được trình bày theo tần suất, tỷ lệ phần trăm (%).
  • 50. 39 + Số liệu được trình bày bằng bảng và biểu đồ minh họa. + Test kiểm định sử dụng: Chi-square test (2), được hiệu chỉnh Fisher’s exact test khi thích hợp để so sánh các tỷ lệ. + T-test để so sánh hai trung bình. + Paired test để so sánh trung bình trước và sau. + ANOVA test để so sánh trên hai trung bình. + Xác định một số yếu tố liên quan bằng kiểm định OR với khoảng tin cậy 95%. + Các phép kiểm định, so sánh có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. 2.6. Đạo đức nghiên cứu - Chúng tôi chỉ tiến hành nghiên cứu này khi được hội đồng y đức Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên thông qua. - Thu thập thông tin trung thực, khách quan theo mục tiêu nghiên cứu. - Giải thích đầy đủ về mục đích nghiên cứu để gia đình trẻ tự nguyện tham gia. - Mọi thông tin của trẻ đều được giữ kín, chỉ được sử dụng nhằm mục đích nghiên cứu (không dùng vào mục đích khác). - Trong quá trình nghiên cứu nếu phát hiện các bất thường, trẻ sẽ được hướng dấn đi khám và điều trị theo từng bệnh chuyên khoa. - Trẻ được dừng không tham gia nghiên cứu bất kì khi nào khi gia đình trẻ yêu cầu.
  • 51. 40 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Sơ đồ 2.1: Tóm tắt quá trình nghiên cứu Vàng da sơ sinh nhập khoa điều trị Khám lâm sàng, xét nghiệm sàng lọc Chiếu đèn, thay máu Xét nghiệm tìm nguyên nhân và đánh giá kết qủa điều trị Làm bệnh án nghiên cứu Xử lý số liệu và báo cáo Loại khỏi nghiên cứu Chẩn đoán, điều trị
  • 52. 41 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh Bảng 3.1: Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ % Giới Nam 98 58,3 Nữ 70 41,7 Dân tộc Kinh 122 72,6 Khác 46 27,4 Tuổi thai < 37 tuần 20 11,9 ≥ 37 tuần 148 88,1 Cân nặng < 2500 gram 22 13,1 ≥ 2500 gram 146 86,9 Tổng 168 100 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ nam (58,3%) nhiều hơn trẻ nữ (41,7%), 72,6% dân tộc kinh, trẻ đủ tháng (88,1%), nhẹ cân (22,0%). Biểu đồ 3.1: Phân bố trẻ theo thời điểm xuất hiện vàng da Nhận xét: Có 22% trẻ xuất hiện vàng da sớm (≤48 giờ)
  • 53. 42 Bảng 3.2: Tiền sử của mẹ và con Tiền sử của mẹ và con Số lượng Tỷ lệ (%) Cách sinh Sinh thường 73 43,5 Sinh mổ 95 56,5 Thời gian chuyển dạ Bình thường 138 82,1 Kéo dài 30 17,9 Con suy hô hấp sau sinh Có 41 24,4 Không 127 75,6 Tiêm Vitamin K Có 161 95,8 Không 7 4,2 Con có bệnh kèm theo Có 39 23,2 Không 129 76,8 Ra viện Đã ra viện 94 56,0 Chưa ra viện 74 44,0 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ sinh mổ (56,5%), cao hơn trẻ sinh thường là (43,5%); phần lớn trẻ được tiêm vitamin K đầy đủ ngay sau sinh (95,8%); 17,9% trẻ được sinh từ mẹ có thời gian chuyển dạ kéo dài; tỷ lệ trẻ đã ra viện sau sinh không được giám sát vàng da chiếm tỷ lệ cao (56,0%).
  • 54. 43 Bảng 3.3: Liên quan giữa một số yếu tố thuận lợi gây vàng da với thời điểm xuất hiện vàng da Thời điểm vàng da Yếu tố ≤ 48 giờ Số lượng (%) > 48 giờ Số lượng (%) p Cách sinh Sinh thường 18(24,7) 55(75,3) >0,05 Mổ lấy thai 19(20,0) 76(80,0) Mẹ có bệnh mạn tính Có 2(28,6) 5(71,4) >0,05 Không 35(21,7) 126(78,3) Nuôi dưỡng Sữa mẹ hoàn toàn 16(24,2) 50(75,8) >0,05 Sữa mẹ một phần 20(21,1) 75(78,9 Sữa khác 1(14,3) 6(85,7) TiêmVitamin K Có 36(22,4) 125(77,6) >0,05 Không 1(14,3) 6(85,7) Bệnh kèm theo Có 32(82,1) 7(17,9) <0,001 Không 5(3,9) 124(96,1) Suy hô hấp ngay sau sinh Có 18(43,9) 23(56,1) <0,001 Không 19(15,0) 108(85,0) Nhận xét: Có mối liên quan về thời điểm xuất hiện vàng da với tình trạng trẻ có bệnh kèm theo với vàng da và trẻ có suy hô hấp sau sinh (p<0,001).
  • 55. 44 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh não cấp do bilirubin khi nhập viện Nhận xét: Có 8 trẻ (4,8%) vàng da có biểu hiện bệnh não cấp do bilirubin khi nhập viện. Bảng 3.4: Liên quan giữa nồng độ bilirubin và tình trạng đào thải phân su Đào thải phân su Chỉ số Chậm ( X ± SD) Bình thường ( X ± SD) p Nồng độ bilirubin (µmol/l) 350,43±132,56 291,92±44,34 <0,001 Nhận xét: Nồng độ bilirubin trung bình của nhóm trẻ chậm đào thải phân su sau sinh cao hơn so với nhóm trẻ đào thải phân su bình thường, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
  • 56. 45 Biểu đồ 3.3: Phân bố nguyên nhân gây vàng da Nhận xét: Trẻ sơ sinh vàng da không rõ nguyên nhân chiếm tỷ lệ lớn nhất (68,5%), tiếp đó là vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (23,2%), thiếu men G6PD (7,1%), suy giáp bẩm sinh (1,2%). Bảng 3.5: Phân bố thời điểm xuất hiện vàng da theo nguyên nhân vàng da Thời điểm (giờ) Nguyên nhân ≤ 48 giờ > 48 giờ p n1=37 % n2=131 % Bất đồng nhóm máu mẹ - con 18 46,2 21 53,8 <0,001 Thiếu G6PD 2 16,7 10 83,3 Suy giáp bẩm sinh 1 50,0 1 50,0 Không rõ nguyên nhân 16 13,9 99 86,1 Nhận xét: Số trẻ xuất hiện vàng da sớm phần lớn có nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO (46,2%), trong khi đa số trẻ vàng da muộn có nguyên nhân chưa xác định (86,%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
  • 57. 46 Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp STT Đặc điểm ( X ± SD) 1 Nồng độ bilirubin toàn phần (µmol/l) Nồng độ bilirubin gián tiếp (µmol/l) 313,80 ± 82,94 295,15 ± 77,95 2 Albumin (g/l) 35,16 ± 6,17 3 Tỷ số B/A 7,06 ± 0,65 4 Hemoglobin (g/l) 147,0 ± 24,54 Nhận xét: Nồng độ bilirubin TP trung bình và nồng độ bilirubin GT trung bình khá cao tương ứng 313,80 ± 82,94 µmol/l và 295,15 ± 77,95 µmol/l. Bảng 3.7: Liên quan giữa thiếu máu và thời điểm xuất hiện vàng da Thời điểm Thiếu máu ≤ 48 giờ > 48 giờ Tổng p n1=37 % n2=131 % n % Hb <140 (g/l) 23 39,0 36 61,0 59 100 <0,001 Hb ≥ 140 (g/l) 14 12,8 95 87,2 109 100 Nhận xét: Tỷ lệ thiếu máu ở nhóm trẻ vàng da ≤ 48 giờ thấp hơn nhóm trẻ vàng da sau 48 giờ, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
  • 58. 47 Bảng 3.8: Liên quan giữa tỷ số B/A và thời điểm xuất hiện vàng da Thời điểm Tỷ lệ B/A ≤ 48 giờ ( X ± SD) n1=37 > 48 giờ ( X ± SD) n1=131 p Tỷ lệ B/A 7,57±0,62 6,92±0,58 <0,001 Nhận xét: Tỷ số B/A ở nhóm trẻ xuất hiện vàng da sớm cao hơn nhiều so với nhóm trẻ xuất hiện vàng da muộn hơn, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. . Biểu đồ 3.4: Phân bố tỷ lệ mức độ bệnh não cấp do bilirubin Nhận xét: Trong 8 trẻ có biểu hiện bệnh não cấp khi nhập viện, nhóm trẻ có biểu hiện ở các mức độ từ nhẹ đến nặng chiếm tỷ lệ tương đương (37,5%).
  • 59. 48 Bảng 3.9: Nồng độ bilirubin và tỷ số B/A theo mức độ bệnh não cấp Xét nghiệm Mức độ bệnh não cấp do bilirubin Nhẹ (n1=3) Vừa (n2=2) Nặng (n3=3) Bilirubin TP (µmol/l) ( X ± SD) 495,1±101,8 603,9±74,7 687,5±31,5 Tỷ số B/A 8,35±1,04 8,92±0,38 9,25 ±0,76 Nhận xét: Nồng độ bilirubin trung bình toàn phần và tỷ số B/A tăng dần ở những nhóm trẻ vàng da có mức độ ABE do bilirubin tăng dần. Bảng 3.10: Liên quan giữa một số xét nghiệm máu và tình trạng bệnh Tình trạng bệnh nhân Chỉ số ABE ( X ± SD) n1=8 Không ABE ( X ± SD) n2=160 p Hb (g/l) 125,88±30,36 148,55±23,82 <0,05 Albumin (g/l) 31,19±5,28 35,66±3,43 <0,05 Bilirubin TP (µmol/l) 587,51±117,51 300,16±51,57 <0,001 Tỷ số B/A 8,05±0,93 7,01±0,59 <0,05 Nhận xét: - Nhóm trẻ ABE có tình trạng giảm hemoglobin và albumin máu nhiều hơn so với nhóm bệnh trẻ không ABE, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. - Nồng độ bilirubin TP trung bình ở nhóm trẻ ABE cao hơn nhiều so với nhóm trẻ không ABE, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. - Tỷ số B/A ở nhóm trẻ ABE cao hơn nhiều so với nhóm trẻ không ABE, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
  • 60. 49 3.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin giáp tiếp và một số yếu tố liên quan Bảng 3.11: Kết quả và phương pháp điều trị trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ (%) Phương pháp điều trị Chiếu đèn 163 97,0 Thay máu 5 3,0 Kết quả điều trị Khỏi 164 97,6 Nặng xin về 4 2,4 Thời gian điều trị ( X ± SD) Thời gian chiếu đèn (giờ) Thời gian nằm viện (ngày) 45,87 ± 23,03 5,32 ± 3,67 Nhận xét: - Phương pháp điều trị được lựa chọn chủ yếu là chiếu đèn (97%), chỉ có 5 trẻ thay máu (3%). - Tỷ lệ điều trị khỏi cao (97,6%); có 4 trẻ nặng xin về (2,4%): trong đó có 1 trẻ có biểu hiện ABE mức độ vừa được thay máu, sau thay máu diễn biến nặng gia đình xin về và 3 trẻ có biểu hiện ABE nặng ngay khi nhập viện nên không còn chỉ định thay máu. - Thời gian chiếu đèn trung bình: 45,87 ± 23,03 giờ; thời gian nằm viện trung bình: 5,32 ± 3,67 ngày.
  • 61. 50 Bảng 3.12: Phân bố phương pháp điều trị theo nguyên nhân vàng da Phương pháp điều trị Nguyên nhân Chiếu đèn Thay máu p n1=163 % n2=5 % Bất đồng nhóm máu mẹ - con 34 87,2 5 12,8 <0,01 Thiếu G6PD 12 100 0 0 Suy giáp bẩm sinh 2 100 0 0 Không rõ nguyên nhân 115 100 0 0 Nhận xét: 100% trẻ thay máu vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con, sự khác biệt về nguyên nhân vàng da giữa nhóm trẻ chiếu đèn và thay máu có ý nghĩa thống kê với p<0,01. Bảng 3.13: Phân bố kết quả điều trị theo nguyên nhân vàng da Kết quả điều trị Nguyên nhân Khỏi Nặng xin về p n1=164 % n2=4 % Bất đồng nhóm máu mẹ - con 35 89,7 4 10,3 <0,01 Thiếu G6PD 12 100 0 0 Suy giáp bẩm sinh 2 100 0 0 Không rõ nguyên nhân 115 100 0 0 Nhận xét: 100% trẻ nặng xin về vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con, sự khác biệt về nguyên nhân vàng da giữa nhóm trẻ điều trị khỏi và nặng xin về có ý nghĩa thống kê với p<0,01.
  • 62. 51 Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi thai với phương pháp điều trị Phương pháp điều trị Tuổi thai Chiếu đèn Thay máu p n1=163 % n2=5 % < 37 tuần 18 90,0 2 10,0 <0,05 ≥ 37 tuần 145 98,0 3 2,0 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ vàng da được thay máu ở nhóm trẻ non tháng cao hơn nhóm trẻ đủ tháng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Bảng 3.15: Liên quan kết quả điều trị và thời điểm xuất hiện vàng da Thời điểm Kết quả ĐT ≤48 giờ >48 giờ p n1=37 % n2=131 % Khỏi 34 20,7 130 79,3 <0,01 Nặng xin về 3 75,0 1 25,0 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ vàng da nặng xin về chiếm tỷ lệ cao ở nhóm vàng da sớm, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,01. Bảng 3.16: Liên quan giữa thời gian điều trị và nguyên nhân vàng da Nguyên nhân Thời gian Bất đồng nhóm máu mẹ con ( X ± SD) n1=39 Nguyên nhân khác ( X ± SD) n2=129 p Thời gian chiếu đèn (giờ) 63,82±34,95 40,79±15,02 <0,001 Thời gian nằm viện (ngày) 8,27±4,52 4,84±2,87 <0,001 Nhận xét: Nhóm trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO có thời gian điều trị kéo dài hơn nhóm trẻ vàng da do các nguyên nhân khác. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
  • 63. 52 Bảng 3.17: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trước điều trị với phương pháp điều trị Phương pháp ĐT Nồng độ Bilirubin Chiếu đèn ( X ± SD) n1=163 Thay máu ( X ± SD) n2=5 p Bilirubin TP (µmol/l) 304,87±66,32 605,04±126,95 <0,001 Nhận xét: Nhóm trẻ thay máu có nồng độ bilirubin trung bình cao hơn rất nhiều so với nhóm trẻ chiếu đèn, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Bảng 3.18: Liên quan giữa nồng độ bilirubin trung bình và kết quả điều trị Kết quả ĐT Đặc điểm Khỏi ( X ± SD) n1=164 Nặng xin về ( X ± SD) n1=4 p Nồng độ bilirubin TP (µmol/l) 306,96±69,26 594,45±121,33 <0,05 Tỷ số B/A 7,02±0,59 8,83±0,58 <0,001 Nhận xét: Nhóm trẻ nặng xin về có nồng độ bilirubin trung bình và tỷ số B/A trung bình cao hơn so với nhóm trẻ được điều trị khỏi, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
  • 64. 53 Bảng 3.19: Mối liên quan giữa một số yếu tố với thời gian điều trị vàng da Yếu tố Thời gian chiếu đèn r p Tuổi thai < 37 tuần - -0,65 >0,05 ≥ 37 tuần Bệnh kèm theo Có - 1,29 <0,05 Không Tỷ số B/A B/A ≥ 8 - 1,13 <0,05 B/A < 8 Nguyên nhân Bất đồng máu mẹ-con - 1,482 <0,001 Nguyên nhân khác Cân nặng < 2500 gram - 0,36 <0,01 ≥ 2500 gram Nhận xét: - Thời gian điều trị ở nhóm trẻ có bệnh lý kèm theo dài hơn so với nhóm trẻ không có bệnh kèm theo. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với OR=1,29; khoảng tin cậy 95%; p<0,05. - Thời gian điều trị ở nhóm trẻ vàng da do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO dài hơn so với nhóm trẻ vàng da do các nguyên nhân khác; sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với OR=1,482; khoảng tin cậy 95%, p<0,001. - Thời gian điều trị ở nhóm trẻ có tỷ số B/A≥8 dài hơn nhóm trẻ có tỷ số B/A<8, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với OR=1,13; khoảng tin cậy 95%, p<0,05 - Thời gian điều trị ở nhóm trẻ nhẹ cân dài hơn ở nhóm trẻ còn lại, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với OR=0,36, khoảng tin cậy 95% CI, p< 0,01.
  • 65. 54 Bảng 3.20: Nồng đồ bilirubin và hemoglobin của nhóm trẻ trước và sau thay máu 24 giờ Điều trị Nồng độ Trước thay máu ( X ± SD) Sau thay máu ( X ± SD) Bilirubin (µmol/l) 604,76 ±97,24 370,96 ±26,04 Hemoglobin (g/l) 120,6 ±2,4 130,0 ±4,0 Nhận xét: Sau thay máu nồng độ bilirubin giảm rất nhiều, ngược lại nồng độ hemoglobin tăng đáng kể so với trước thay máu. Bảng 3.21: Liên quan giữa độ giảm bilirubin với việc truyền albumin và truyền glucose 10% với độ giảm bilirubin Độ giảm Bilirubin Điều trị ( X ± SD) p Truyền albumin Có (n=19) 67,93±22,52 <0,001 Không (n=149) 54,17±13,45 Truyền Glucose 10% Có (n=152) 57,26±15,14 <0,001 Không (n=16) 41,12±6,84 Nhận xét: - Nhóm trẻ được truyền albumin trong điều trị cho kết quả giảm bilirubin nhanh hơn nhóm không truyền albumin, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001. - Nhóm trẻ được truyền Glucose 10% có độ giảm bilirubin trung bình sau điều trị nhiều hơn nhóm không truyền Glucose 10%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.