Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864 Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net Download luận văn thạc sĩ ngành sinh học thực nghiệm với đề tài: Nghiên cứu nồng độ hydroxybutyrate máu ở bệnh nhân đái tháo đường ở Việt Nam, cho các bạn làm luận văn tham khảo

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------------------------
Phùng Thị Thu Phương
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ β – HYDROXYBUTYRATE MÁU
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội - 2015

2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------------------------
Phùng Thị Thu Phương
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ β – HYDROXYBUTYRATE MÁU
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở VIỆT NAM
Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm
Mã số: 60420114
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Người hướng dẫn khoa học: TS. BS. Bùi Tuấn Anh
Hà Nội - 2015

3. LỜI CẢM ƠN
Trƣớc tiên, tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, khoa sinh học, bộ môn
sinh lý thực vật và hóa sinh trƣờng Đại học khoa học tự nhiên Đại học quốc gia đã
tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.BS. Bùi Tuấn Anh -
Trƣởng khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai, ngƣời thầy đã tận tình hƣớng dẫn,
tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn
thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Quang Huy- chủ nhiệm khoa
Sinh học- trƣờng đại học KHTN-ĐHQG Hà Nội đã giúp đỡ và chỉ bảo tôi trong
suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, các bác sĩ, điều dƣỡng tại Bệnh
viện Nội tiết Trung ƣơng đã giúp đỡ tôi trong quá trình lựa chọn bệnh nhân và lấy
mẫu máu của các đối tƣợng nghiên cứu
Tôi xin chân thành cảm ơn các Bác sỹ khoa khám bệnh bệnh viện Bạch Mai;
toàn thể nhân viên khoa Hóa sinh bệnh viện Bạch Mai – các đồng nghiệp đã giúp đỡ
và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong lựa chọn các đối tƣợng thuộc nhóm chứng,
nghiên cứu, trong quá trình phân tích các số liệu để hoàn thành luận văn này.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và những ngƣời bạn đã
luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2015
Phùng Thị Thu Phương

4. LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan rằng số liệu và kết quả nghiên cứu của tôi là hoàn toàn
trung thực và đề tài này không trùng với bất cứ đề tài nào đã công bố. Nếu sai tôi
xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Phùng Thị Thu Phƣơng

5. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ĐTĐ Đái tháo đƣờng
ADA American Diabetes Association
Hiệp hội Đái tháo đƣờng Hoa Kỳ
IDF International Diabetes Federation
Hiệp hội Đái tháo đƣờng quốc tế
BHB Beta-hydroxybutyrat
AcAc Acetoacetat
DKA Diabetic ketoacidosis: toan ceton do đái tháo đƣờng
LADA latent autoimmune diabetes in adults
Đái tháo đƣờng tự miễn dịch tiềm tàng ở ngƣời lớn
MODY Maturity-onset Diabetes Young
Đái tháo đƣờng khởi phát ở ngƣời trẻ tuổi
KT Kháng thể
BN Bệnh nhân
NC Nghiên cứu
BC Biến chứng
MLCT Mức lọc cầu thận (GFR)
TKNV Thần kinh ngoại vi

6. DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính......................................................31
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm chứng...............................................34
Bảng 3.2. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu......................34
Bảng 3.3.Phân bố nhóm bệnh nghiên cứu theo nhóm tuổi .......................................35
Bảng 3.4. Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo biến chứng thận....................36
Bảng 3.5. Kết quả một số thông số hóa sinh máu.....................................................37
Bảng 3.6. Nồng độ BHB trong máu của nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1 ......42
Bảng 3.7. Tƣơng quan giữa BHB trong máu với một số chỉ số................................47
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa BHB máu với MLCT ................................................49

7. MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................3
1.1. ĐÁI THÁO ĐƢỜNG ....................................................................................3
1.1.1. Dịch tễ của bệnh đái tháo đƣờng ............................................................3
1.1.2. Định nghĩa đái tháo đƣờng .....................................................................4
1.1.3. Phân loại bệnh đái tháo đƣờng................................................................4
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ................................................................7
1.1.5. Các biến chứng của bệnh đái tháo đƣờng ..................................................8
1.2. ĐÁI THÁO ĐƢỜNG CÓ NGUY CƠ NHIỄM TOAN CETON .....................9
1.2.1. Đại cƣơng ...................................................................................................9
1.2.2. Phân loại...................................................................................................10
1.2.3. Biến chứng nhiễm toan ceton ở bệnh nhân ĐTĐ.....................................12
1.2.4. Những đặc điểm chính trong sinh lý bệnh ...............................................12
1.2.5. Biểu hiện lâm sàng của nhiễm toan ceton ĐTĐ.......................................13
1.2.6. Các triệu chứng cận lâm sàng...................................................................13
1.3.CÁC THỂ CETON TRONG CƠ THỂ............................................................14
1.3.1. Khái niệm về thể ceton.............................................................................14
1.3.2. Sự hình thành và chuyển hóa thể ceton....................................................14
1.3.3. Các phƣơng pháp phân tích thể ceton trong hóa sinh lâm sàng...............18
1.4. BETA- HYDROXYBUTYRIC ACID VÀ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG ................19
1.5. Các nghiên cứu về Beta-hydroxybutyrat và bệnh đái tháo đƣờng ...............21
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................23
2.1.Địa điểm và thời gian nghiên cứu....................................................................23

8. 2.2.Đối tƣợng nghiên cứu ......................................................................................23
2.2.1. Nhóm bệnh...................................................................................................23
2.2.2. Nhóm chứng .............................................................................................23
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................24
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu..................................................................................24
2.3.2. Thu thập số liệu ........................................................................................24
2.3.3 . Xử lý số liệu ............................................................................................24
2.4. Các phƣơng pháp xét nghiệm và tiêu chuẩn đánh giá....................................25
2.4.1. Định lƣợng beta-hydroxybutyric acid máu ..............................................25
2.4.2. Định lƣợng glucose trong máu.................................................................26
2.4.3. Định lƣợng HbA1c...................................................................................26
2.4.4. Định lƣợng insulin trong máu ..................................................................28
2.4.5. Định lƣợng C – peptid..............................................................................29
2.4.6. Định lƣợng ure máu..................................................................................30
2.4.7. Định lƣợng creatinin máu.........................................................................30
2.4.8. Đánh giá biến chứng thận.........................................................................30
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................................32
2.6. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu.................................................................33
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN.................................34
3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ....................................................34
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm chứng:...........................................................34
3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu...................................34
3.2.Một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...................37
3.2.1.Xét nghiệm máu ........................................................................................37
3.2.2.Xét nghiệm nƣớc tiểu ................................................................................40
3.3.Nồng độ BHB máu ở nhóm chứng và nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 1 ...............41
3.3.1. Nồng độ BHB máu ở nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1..................41
3.3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ....................43

9. 3.4. Mối liên quan giữa BHB máu với một số chỉ số hóa sinh và biến chứng mạn
tính thƣờng gặp ở BN ĐTĐ typ1...........................................................................44
3.4.1. Mối tƣơng quan giữa BHB máu với nồng độ insulin máu.......................44
3.4.2. Mối tƣơng quan giữa BHB máu với glucose máu lúc đói .......................46
3.4.3. Mối tƣơng quan giữa nồng độ BHB máu và một số chỉ số khác .............47
3.4.4. Mối liên quan giữa BHB máu với ceton niệu ..........................................48
3.4.5. Mối liên quan giữa nồng độ BHB với biến chứng thận ...........................49
3.4.6. Về mối liên quan với biến chứng thận .....................................................50
KẾT LUẬN..............................................................................................................51
KIẾN NGHỊ.............................................................................................................52
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................53
PHỤ LỤC.................................................................................................................59

10. DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Sự hình thành thể ceton.............................................................................15
Hình 3.1. Phân bố kết quả ceton niệu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..................40
Hình 3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm BN nghiên cứu................................43
Hình3.3. Tƣơng quan giữa nồng độ -hydroxybutyrat máu và insulin máu ..........44
Hình 3.4. Tƣơng quan giữa nồng độ BHB máu và glucose máu lúc đói..................46
Hình 3.5. Mối liên quan giữa nồng độ BHB máu với ceton niệu .............................48

11. -1-
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đƣờng (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính. Bệnh có
tốc độ gia tăng nhanh chóng trên thế giới, đặc biệt ở các nƣớc đang phát triển trong
đó có Việt Nam. Theo Hiệp hội Đái tháo đƣờng quốc tế (Internaltional Diabetes
Federation-IDF): năm 1994 cả thế giới có 110 triệu ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng.
Năm 2000 có 151 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ. Tới năm 2006 có 246 triệu ngƣời
mắc bệnh ĐTĐ. Tới năm 2011 có 366 triệu ngƣời mắc ĐTĐ, và ƣớc tính năm 2013
là 382 triệu ngƣời mắc ĐTĐ [3], [11], [34].
ĐTĐ làm giảm chất lƣợng cuộc sống của ngƣời bệnh và đang trở thành gánh
nặng đối với sự phát triển kinh tế và xã hội. Năm 1997, thế giới đã phải chi ra 1030
tỷ đô la cho điều trị bệnh ĐTĐ, riêng nƣớc Mỹ với 15 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ
đã phải tiêu tốn 98,2 tỷ đô la. Ở các nƣớc công nghiệp phát triển, chi phí điều trị
bệnh ĐTĐ thƣờng chiếm từ 5 – 10% ngân sách dành cho ngành Y tế [3]. Mặt khác,
ĐTĐ còn gây biến chứng tim mạch, thận, thần kinh và là nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu trong các bệnh nội tiết. ĐTĐ đƣợc chia ra làm hai nhóm chính typ 1 và
typ 2. Trong đó, đái tháo đƣờng typ 1 chiếm tỷ lệ từ 5 đến 10% trong tổng số các
bệnh nhân ĐTĐ nói chung [21]. Nhiễm toan ceton là một biến chứng cấp tính của
đái tháo đƣờng, gặp chủ yếu ở ĐTĐ typ 1, hiếm gặp ở ĐTĐ typ 2, và gây ra nhiều
rối loạn chuyển hóa thứ phát nặng nề có thể dẫn tới tử vong. Đây là một cấp cứu nội
khoa, cần đƣợc theo dõi và điều trị tại các khoa điều trị tích cực [3]. Để chẩn đoán
nhiễm toan ceton ở bệnh nhân đái tháo đƣờng, ngƣời ta phải dựa vào các dấu hiệu
lâm sàng điển hình nhƣ: dấu hiệu mệt mỏi, mất nƣớc, thở nhanh, tình trạng lơ mơ,
hơi thở có mùi aceton. Nhƣng nhiều khi các dấu hiệu này không điển hình, bệnh
nhân chỉ biểu hiện đau bụng dữ dội hoặc rối loạn tâm thần hoặc tình trạng shock, tụt
huyết áp… Trên phƣơng diện hóa sinh lâm sàng có thể giúp ích cho chẩn đoán nhƣ:
xét nghiệm khí máu thấy bệnh nhân rơi vào tình trạng toan chuyển hóa, phát hiện
thể ceton trong nƣớc tiểu – đây là một xét nghiệm quan trọng nhƣng chỉ phát hiện
(định tính) đƣợc thành phần acetoacetat (chỉ chiếm khoảng 22%) nên nhiều khi khó
phát hiện hoặc chỉ dƣơng tính nhẹ. Một kỹ thuật mới có thể giúp định lƣợng chất

12. -2-
beta-hydroxybutyrate trong máu (là thành phần chủ yếu, chiếm tới 78% tổng số các
thể ceton) có thể giúp ích đắc lực cho lâm sàng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị
các trƣờng hợp nhiễm toan ceton - một biến chứng có thể gây tử vong ở bệnh nhân
ĐTĐ typ 1.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ -
hydroxybutyrate máu ở bệnh nhân đái tháo đường ở Việt Nam” với hai mục tiêu
sau:
1. Khảo sát nồng độ -hydroxybutyrate máu ở người bình thường và ở bệnh
nhân đái tháo đường typ 1.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ -hydroxybutyrate máu với một số chỉ
số hóa sinh và biến chứng mạn tính thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường
typ 1.

13. -3-
CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐÁI THÁO ĐƢỜNG
1.1.1. Dịch tễ của bệnh đái tháo đƣờng:
Vào cuối thế kỷ XX, đầu thế kỷ XXI, bệnh đái tháo đƣờng (ĐTĐ) đã trở
thành một trong số 10 bệnh gây tử vong nhiều nhất. ĐTĐ tăng nhanh ở các nƣớc
đang phát triển [54]. ĐTĐ là một trong những rối loạn chuyển hóa phổ biến nhất
trên thế giới, tỷ lệ ĐTĐ ở ngƣời lớn đang tăng nhanh trong những thập kỷ vừa qua.
Sự bùng nổ ĐTĐ và các biến chứng đang là thách thức lớn đối với cộng đồng.
[47],[53]
Theo Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF), tổng số bệnh nhân mắc ĐTĐ năm 1994 là
110 triệu ngƣời, tăng lên 151 triệu ngƣời vào năm 2000, tới năm 2006 là 246 triệu
ngƣời, năm 2011 có 366 triệu ngƣời mắc ĐTĐ, ƣớc tính năm 2013 có 382 triệu
ngƣời mắc ĐTĐ, con số này dự tính tăng 55%, lên tới 592 triệu ngƣời vào năm
2035. Hầu hết các bệnh nhân ĐTĐ gặp ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung
bình, những nơi mà sẽ có số bệnh nhân ĐTĐ tăng cao nhất trong 22 năm tới
[3],[34].
Ở Việt Nam, điều tra trên toàn quốc năm 2002 – 2003 cho thấy tỷ lệ mắc
ĐTĐ chung là 2,7%. Trong đó tỷ lệ ĐTĐ ở vùng núi cao là 2,1%, vùng trung du là
2,2%, vùng đồng bằng và ven biển là 2,7%, khu đô thị và khu công nghiệp là 4,4%.
Tỷ lệ giảm dung nạp glucose (Impaired Flucose Tolerance - IGT) tại khu vực đô thị
là 6,5%, tại vùng đồng bằng là 7,0%, tại miền núi là 7,1% và tại trung du là 8,3%. Tỷ
lệ IGT trên toàn quốc là 7,3% [3].
Bệnh ĐTĐ đã, đang và sẽ là gánh nặng cho nền kinh tế, xã hội của cả thế
giới và mỗi quốc gia vào thế kỷ 21. Đái tháo đƣờng gắn liền với các biến chứng,
nhất là biến chứng tim mạch. Các biến chứng này cùng với các stress về tâm lý
không chỉ làm chất lƣợng cuộc sống của ngƣời bệnh giảm đi, mà còn làm hao tổn cả
tuổi thọ.

14. -4-
1.1.2. Định nghĩa đái tháo đƣờng:
Đái tháo đƣờng là rối loạn chuyển hóa của nhiều nguyên nhân, bệnh đƣợc
đặc trƣng bởi tình trạng tăng đƣờng huyết mạn tính phối hợp với rối loạn chuyển
hóa carbohydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiết insulin, tác dụng
của insulin hoặc cả hai [4].
Theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (American Diabetes Association – ADA) năm
2014, chẩn đoán ĐTĐ nếu có ít nhất 1 trong 4 tiêu chuẩn sau [21]:
1. HbA1c trong máu ≥ 6,5%, đƣợc định lƣợng bằng phƣơng pháp sắc kí lỏng áp
lực cao (HPLC), hoặc
2. Đƣờng huyết lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (126mg/dL) khi bệnh nhân không đƣợc
sử dụng bất kỳ một nguồn calo nào trong vòng ít nhất 8 giờ (tính từ thời điểm
lấy máu đến thời điểm bữa ăn cuối cùng trƣớc đó), hoặc
3. Đƣờng huyết 2 giờ sau làm nghiệm pháp tăng đƣờng huyết ≥ 11,1 mmol/L
(200mg/dL). Nghiệm pháp đƣợc làm đúng theo quy trình của Tổ chức Y tế
thế giới, sử dụng 75g glucose khan hòa tan trong nƣớc, hoặc
4. Có các triệu chứng kinh điển của tăng đƣờng huyết hoặc cơn tăng đƣờng
huyết, với đƣờng huyết bất kì ≥ 11,1 mmol/L (200mg/dL).
 Trong trường hợp tăng đường huyết không rõ ràng thì nên lặp lại xét
nghiệm để xác định chắc chắn kết quả.
1.1.3. Phân loại bệnh đái tháo đƣờng:
1.1.3.1. Phân loại truyền thống [18], [21]
a. ĐTĐ type 1:
Tế bào β của đảo tụy bị phá hủy, đặc trƣng bởi sự thiếu hụt hoàn toàn insulin.
Do đó trong điều trị cần phải sử dụng insulin ngoại lai để duy trì chuyển hóa, ngăn
ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn mê và tử vong. ĐTĐ type 1 đƣợc
chia thành :
 ĐTĐ type 1 do bệnh tự miễn dịch
Chiếm 5-10% trong tổng số bệnh nhân mắc ĐTĐ, trƣớc đây còn gọi là ĐTĐ
phụ thuộc insulin, ĐTĐ type 1, ĐTĐ khởi phát tuổi vị thành niên… Thể này đặc

15. -5-
trƣng bởi sự phá hủy tế bào β của tiểu đảo tụy do các chất trung gian miễn dịch. Tỷ
lệ tế bào β bị phá hủy ở nhóm này rất khác nhau, có thể mức độ phá hủy rất nhanh
và rất cao ở trẻ nhỏ nhƣng lại chậm ở ngƣời trƣởng thành (thể LADA: latent
autoimmune diabetes in alduts) có nhiều tác giả còn gọi thể này là ĐTĐ type 1,5.
Bệnh thƣờng khởi phát sau 35 tuổi cùng với sự có mặt của các tự kháng thể kháng
đảo tụy trong huyết thanh (Thƣờng là GAD hoặc ICA) nhƣng không cần điều trị
insulin ngay khi bắt đầu khởi phát bệnh. Các nghiên cứu về chức năng tế bào β trên
những đối tƣợng ĐTĐ thể LADA chỉ đƣợc nghiên cứu trên mẫu cỡ nhỏ. Nồng độ
C-peptide lúc đói và sau sử dụng các biện pháp kích thích ở bệnh nhân LADA cao
hơn so với bệnh nhân ĐTĐ type 1. Tuy nhiên có sự giảm bài tiết C-peptide nội sinh
trong một vài năm thƣờng xuất hiện sau 5 năm kể từ khi chẩn đoán khiến nồng độ
C-peptide giảm gần giống ở bệnh nhân ĐTĐ type 1. Điều đó làm cho bệnh nhân
chuyển từ trạng thái không phụ thuộc insulin sang trạng thái phụ thuộc insulin [22],
[43], [45],[46].
 ĐTĐ type 1 không rõ nguyên nhân:
Những bệnh nhân này có sự thiếu insulin thƣờng xuyên, liên tục và có nguy
cơ nhiễm toan ceton nhƣng lại không tìm thấy bằng chứng về căn nguyên của quá
trình tự miễn dịch. Thể này thƣờng gặp ở ngƣời gốc châu Phi và châu Á. Bệnh có
tính chất di truyền. Phƣơng pháp điều trị chính là dùng insulin ngoại lai.
b. ĐTĐ type 2:
Trƣớc đây còn đƣợc gọi là bệnh ĐTĐ không phụ thuộc insulin hay ĐTĐ ở
ngƣời lớn. Bệnh chiếm tỉ lệ 90-95% tổng số bệnh nhân ĐTĐ. Đặc trƣng của bệnh là
sự kết hợp giữa tình trạng kháng insulin và sự thiếu hụt insulin một cách tƣơng đối.
Phần lớn các bệnh nhân ĐTĐ type 2 thƣờng xuất hiện ở lứa tuổi trung niên, thừa
cân hoặc béo phì. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng béo phì là một nguyên nhân gây nên
tình trạng kháng insulin, đặc biệt là béo bụng. Tình trạng kháng insulin còn gặp ở
những bệnh nhân không có béo phì nhƣng tăng phân bố mô mỡ ở dƣới da bụng.
Bệnh nhân bị ĐTĐ type 2 hiếm khi bị toan ceton tự phát mà nguy cơ tăng lên
thƣờng do stress hoặc mắc các bệnh lý khác ví dụ nhƣ nhiễm trùng [21].

16. -6-
c. Đái tháo đƣờng thai kỳ
Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc
đƣợc phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai. ĐTĐ trong thời kỳ mang thai làm
tăng nguy cơ các tai biến sản khoa nhƣ thai có trọng lƣợng to hơn so với tuổi thai ở
các sản phụ bình thƣờng, dị dang, thai chết lƣu và các biến cố sản khoa xung quanh
cuộc đẻ. Nghiệm pháp dung nạp đƣờng huyết đƣợc chỉ định cho các thai phụ có
nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ cao cần đƣợc tầm soát nhƣ: tiền sử đẻ con > 4kg, mắc hội
chứng buồng trứng đa nang. Đái tháo đƣờng trong thai kỳ (gestational diabetes
mellitus - GDM) hay còn gọi là đái tháo đƣờng trong thời gian mang thai, là một
loại đái tháo đƣờng chỉ xảy ra ở phụ nữ mang thai. Nếu một phụ nữ bị đái tháo
đƣờng khi mang thai nhƣng chƣa bao giờ bị đái tháo đƣờng trƣớc đó thì đƣợc chẩn
đoán là đái tháo đƣờng trong thai kỳ. Tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng trong thai kỳ là
khoảng 5% trên tổng số các bà mẹ mang thai, tại Hoa kỳ có khoảng 200,000
trƣờng hợp mỗi năm . Hiện nay bác sỹ sẽ kiểm tra hầu hết các phụ nữ có nguy cơ
đái tháo đƣờng trong thai kỳ từ 24-28 tuần. Nếu nguy cơ cao hơn, nhân viên y tế
có thể kiểm tra sớm hơn, có thể ngay khi phát hiện sản phụ có mang thai [21].
d. Đái tháo đƣờng do các nguyên nhân khác
ĐTĐ còn đƣợc thấy xuất hiện bởi các nguyên nhân khác nhƣ thiếu hụt di
truyền chức năng tế bào β, thiếu hụt di truyền về tác động của insulin, ngƣời ta
thƣờng thấy ở các bệnh nhân mắc bệnh thuộc tuyến tụy ngoại tiết nhƣ: xơ nang tụy,
ung thƣ tụy. Một số xuất hiện sau khi dùng thuốc hoặc hóa chất nhƣ: các bệnh nhân
sau khi điều trị thuốc chống thải ghép sau ghép gan, thận hoặc bệnh nhân sau sử
dụng thuốc điều trị HIV/AIDS [21]
1.1.3.2. Phân loại ĐTĐ theo hệ thống Aβ [7], [24], [37], [42].
Gần đây nhiều nghiên cứu đã bổ sung thêm vào phân loại của ADA giúp tách
biệt cụ thể hơn các dƣới nhóm dựa trên hai yếu tố: Một là có hoặc vắng mặt kháng
thể tiểu đảo tụy (A). Hai là còn hoặc mất chức năng tế bào β (B). Phân loại này hiệu
quả đối với dạng ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton nhƣng không mâu thuẫn với
phân loại của ADA.

17. -7-
A+: Có mặt kháng thể tiểu đảo tụy
B+: Còn bảo tồn chức năng tế bào β
Khi có tổ hợp xét nghiệm thể dƣơng tính (A+) và không còn chức năng tế
bào β (β-): Phân loại dƣới nhóm 1A (A+ β-)
Khi có tổ hợp xét nghiệm kháng thể âm tính (A-) và không còn chức năng tế
bào β (β-): Phân loại dƣới nhóm 1 B (A- β-)
Phân loại ADA nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 1 sẽ có dƣới nhóm 1A và 1B do
có hoặc không có kháng thể và đều không còn chức năng tế bào β. ĐTĐ type 1A
phá hủy chức năng tế bào β có nguyên nhân tự miễn chiếm 90% số trƣờng hợp còn
ĐTĐ type 1B thì nguyên nhân chƣa sáng tỏ.
Khi có tổ hợp xét nghiệm kháng thể dƣơng tính (A+) và còn chức năng tế
bào β (β+): Phân loại dƣới nhóm 2B (A+β+)
Khi có tổ hợp xét nghiệm kháng thể âm tính (A-) và còn chức năng tế bào β
(β+): Phân loại dƣới nhóm 2B (A-β+)
Phân loại ADA nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 sẽ có dƣới nhóm 2A và 2B do
đặc điểm còn chức năng tế bào β nhƣng có thể có kháng thể hoặc không.
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ
1.1.4.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 1
Có nhiều bằng chứng cho thấy cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 1 có liên
quan đến cả hai loại miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Hậu quả cuối cùng của
quá trình này là các tế bào β bị phá hủy, insulin máu giảm nhiều, lâm sàng biểu hiện
là ĐTĐ phụ thuộc insulin [4].
Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của ĐTĐ type 1 đƣợc chia
thành các giai đoạn [21]:
- Giai đoạn 1: Bản chất di truyền-Nhạy cảm gen
- Giai đoạn 2: Khởi phát quá trình tự miễn
- Giai đoạn 3: Phát triển một loạt các kháng thể
- Giai đoạn 4: Tổn thƣơng chức năng tế bào β, đƣợc xác định bằng nghiệm
pháp dung nạp glucose máu bằng đƣờng tĩnh mạch.

18. -8-
- Giai đoạn 5: ĐTĐ lâm sàng
- Giai đoạn 6: Phá hủy hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tế bào β, biểu hiện lâm
sàng là ĐTĐ phụ thuộc insulin, giai đoạn này thƣờng kèm theo nhiều biến chứng.
Cũng có ý kiến cho rằng chỉ nên xếp 5 giai đoạn, giai đoạn 5 bao gồm luôn cả giai
đoạn 6, gia đoạn ĐTĐ lâm sàng và các biến chứng của bệnh.
1.1.4.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 2
Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ type 2 chủ yếu là kháng insulin và rối loạn bài
tiết insulin. Cả hai quá trình ngày tƣơng trợ nhau dẫn đến suy kiệt tế bào β.
Rối loạn bài tiết insulin: rối loạn sản xuất insulin cả về chất lƣợng và số lƣợng. có
biểu hiện:
- Mất pha sớm: rối loạn nhịp tiết
- Bất thƣờng về số lƣợng insulin: Ban đầu đa tiết → suy kiệt → thiểu tiết
- Bất thƣờng về chất lƣợng insulin: tăng pro-insulin trong máu.
Kháng insulin:
- Kháng insulin ở cơ: không tổng hợp đƣợc glycogen ở cơ, chuyển hóa
glucose ở cơ kém, rối loạn quá trình oxy hóa glucose trong tế bào cơ.
- Giảm chuyển GLUT4 từ trong bào tƣơng ra màng tế bào để vận chuyển
glucose dƣới tác dụng của insulin.
- Giảm hoạt động của enzyme tổng hợp glycogen.
- Giảm phosphoryl hóa để chuyển glucose thành Glucose 6 Phosphat (G6 P)
ở cơ.
- Kháng insulin ở gan.
- Tăng glucagon dẫn đến tăng tạo glucose từ glycogen Tăng hoạt tính
enzyme phosphoenol-pyruvat-carboxykinase → tăng tạo glucose ở gan
- Giảm số lƣợng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin
1.1.5. Các biến chứng của bệnh đái tháo đƣờng [21]
1.1.5.1. Các biến chứng cấp tính
- Nhiễm toan ceton và hôn mê nhiễm toan ceton do ĐTĐ
- Hạ glucose máu

19. -9-
- Hôn mê tăng glucose máu không nhiễm toán ceton (hôn mê tăng áp lực
thẩm thấu)
- Hôn mê nhiễm toan lactic
- Các bệnh nhiễm trùng cấp tính
1.1.5.2. Các biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ
- ĐTĐ và bệnh tim mạch
- Bệnh lý mắt ĐTĐ
- Bệnh thận ĐTĐ
- Bệnh lý bàn chân ĐTĐ
- Bệnh lý thần kinh do ĐTĐ
- Rối loạn sinh dục do ĐTĐ
1.2. ĐÁI THÁO ĐƢỜNG CÓ NGUY CƠ NHIỄM TOAN CETON
1.2.1. Đại cƣơng
Năm 1968, Adadevoh đã mô tả một số bệnh nhân ngƣời Negeria mắc toan
ceton do ĐTĐ nhƣng chỉ phụ thuộc insulin trong giai đoạn đầu [19]. Năm 1978 Oli
đã mô tả 7 bệnh nhân ngƣời Negeria cũng với bệnh cảnh nhiễm toan ceton do ĐTĐ
và cần insulin điều trị tạm thời nhƣng sau đó thì thuyên giảm dần sự phụ thuộc
insulin [44]. Tác giả Winter (1987) mô tả nhóm trẻ em béo phì ngƣời Mỹ gốc Phi
khởi phát bệnh ĐTĐ với biểu hiện nhiễm toan ceton nhƣng không tìm thấy sự có
mặt của tự kháng thể và sau đó trở thành ĐTĐ không phụ thuộc insulin [56]. Năm
1994, Banergi và cộng sự đã mô tả một vài trƣờng hợp không điển hình ở ngƣời
trƣởng thành thừa cân ở Caribbean gốc Phi có biểu hiện nhiễm toan ceton nhƣng lại
có đặc điểm lâm sàng giống nhƣ ĐTĐ type 2 [26]. Đến năm 1995, Umpierrez và
cộng sự đã nghiên cứu trên đối tƣợng béo phì ngƣời Mỹ gốc Phi ở Atlanta, Georgia
khởi phát ĐTĐ muộn với bệnh cảnh nhiễm toan ceton cho kết quả dự trữ chức năng
tế bào β ở nhóm đối tƣợng này cao hơn so với nhóm bệnh nhân toan ceton thể trạng
gầy và chức năng tế bào β cải thiện tốt sau 12 tuần điều trị [50]. Và đến năm 2004,
Mauvaris-Jarvis và cộng sự đã đƣa ra tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân ĐTĐ type 2 có
nguy cơ nhiễm toan ceton: “Bệnh ĐTĐ mới khởi phát mà có ceton niệu dƣơng tính
hoặc có bệnh cảnh của nhiễm toan ceton thực sự và không có sự có mặt của kháng

20. -10-
thể ICAs hoặc GAD 65” [32]. Dựa vào các nghiên cứu trên đối tƣợng bệnh nhân
ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan đã làm sáng tỏ dần đặc điểm lâm sàng và phân loại
ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan nhƣ dạng trung gian giữa ĐTĐ type 1 và ĐTĐ type 2.
Nhận định đó cũng trùng hợp với vấn đề đang đƣợc bàn luận nhiều về khái niệm
thiếu hụt chức năng tế bào β có vẻ là tổn thƣơng tiên phát trong sinh lý bệnh ĐTĐ
bất luận là thuộc type nào. Do nhiều trƣờng hợp khởi phát ĐTĐ có rơi vào tình
trạng nhiễm toan ceton hoặc có nguy cơ nhiễm toan ceton mà lại không có biểu hiện
của ĐTĐ type 1 tự miễn điển hình nên nghiên cứu các đối tƣợng này mở ra một
trang mới và sẽ đem lại đóng góp giá trị cho nghiêm cứu về cơ chế gây thiếu hụt
chức năng tế bào β.
1.2.2. Phân loại
Hiện nay phân loại ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton thành các dạng lâm
sàng và các dƣới nhóm dựa vào tiêu chuẩn về kháng thể, dựa vào tiêu chuẩn về
kháng thể và nhu cầu về insulin, dựa vào BMI, dựa vào tiêu chuẩn về kháng thể và
sự bảo tồn chức năng tế bào β. Từ đó hình thành nên bốn cách phân loại ĐTĐ có
nguy cơ nhiễm toan ceton khác nhau: Phân loại theo ADA, phân loại ADA có sửa
đổi, phân loại dựa trên BMI và phân loại theo hệ thống Aβ [23].
- Phân loại thứ nhất: Theo phân loại của ADA thì ĐTĐ có nguy cơ nhiễm
toan ceton đƣợc xếp vào nhóm ĐTĐ type 1. Những bệnh nhân ĐTĐ có nguy có
nhiễm toan ceton có giảm chức năng tế bào β, có sự có mặt của kháng thể và có đặc
điểm lâm sàng giống nhƣ ĐTĐ type 1 thì đƣợc xếp vào nhóm 1A. Những bệnh nhân
ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton còn chức năng tế bào β, không có sự có mặt của
kháng thể và có đặc điểm lâm sàng giống nhƣ ĐTĐ type 2 thì đƣợc xếp vào type
1B. Cũng theo phân loại này thì cả type 1A và 1B đều phụ thuộc insulin và không
đề cập đến khả năng trở thành không phụ thuộc insulin của bệnh nhân. Tuy nhiên
nhóm nghiên cứu của Dallas thấy rằng type 1B có vẻ giống type 2 hơn và có thể trở
thành không phụ thuộc insulin [24]. Đây cũng là mặt hạn chế trong phân loại ĐTĐ
có nguy cơ nhiễm toan ceton theo ADA.
- Phân loại thứ hai: Phân loại ADA có sửa đổi, nhóm tác giả Franck
Mauvais-Jarvis và cộng sự, phân loại ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton thành ba

21. -11-
nhóm. Bệnh nhân có kháng thể thì chia thành nhóm 1A giống nhƣ ADA. Còn lại
nếu không có kháng thể thì chia thành 2 dƣới nhóm tùy theo có phụ thuộc insulin
dài hạn hay không: ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton phụ thuộc insulin (Ketosis-
prone-diabetes-insulin dependent: KDP-ID) và ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton
không phụ thuộc insulin (Ketosis-prone-diabetes-noninsulin dependent: KDP-NID).
ĐTĐ type 1a và KDP-ID đều có đặc điểm lâm sàng giống nhƣ ĐTĐ type 1 với đặc
điểm chức năng tế bào β bị suy kiệt trong khi đó KDP-NID có đặc điểm lâm sàng
giống nhƣ ĐTĐ type 2 đó là chức năng tế bào β còn bảo tồn [32].
- Phân loại thứ ba: dựa vào BMI theo nhóm tác giả Guillermo E.Umpierrez
và cộng sự chia ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton thành nhóm béo (BMI28
kg/m2) và nhóm gầy (BMI<18 kg/m2). Nhóm gầy có đặc điểm lâm sàng giống nhƣ
ĐTĐ type 1 và dự trữ chức năng tế bào β thấp trong khi nhóm béo có đặc điểm lâm
sàng giống nhƣ ĐTĐ type 2 và bảo tồn chức năng tế bào β một cách nhất định [50].
- Phân loại thứ tƣ: Phân loại theo Aβ: Phần này đã đƣợc đề cập trong mục 1.1.3.2.
Bốn phân loại trên đƣợc đánh giá về mức độ chính xác, giá trị dự báo về diễn
biến lâm sàng và cơ chế bệnh sinh. Trong trƣờng hợp ĐTĐ có nguy có nhiễm toan
ceton yếu tố quan trọng là phân loại phải đánh giá đƣợc dự trữ tế bào β trong dài
hạn, điều này rất cần thiết cho việc điều trị bệnh nhân trong vấn đề kiểm soát
glucose máu và các biến cố của ĐTĐ và mức độ phụ thuộc insulin [42]. Theo
nghiên cứu của nhóm tác giả Ashok Balasubramanyam và cộng sự so sánh bốn hệ
thống phân loại trên thì thấy rằng phân loại theo hệ thống Aβ là hiệu quả và chính
xác nhất trong dự báo bảo tồn chức năng tế bào β sau 12 tháng kể từ khi bị nhiễm
toan ceton với độ nhạy là 99,4%; độ đặc hiệu là 95,9%; giá trị dự báo dƣơng tính và
âm tính lần lƣợt là 97,1% và 99,2%. Cũng theo nghiên cứu này phân loại theo ADA
tỏ ra kém hiệu quả nhất [23].
Gần đây khái niệm ĐTĐ có nguy có nhiễm toan ceton đã đƣợc đề cập nhiều
trong y văn. Thông thƣờng nó đề cập dƣới nhóm A-β+. Đặc điểm dƣới nhóm này là
ĐTĐ khởi phát có nhiễm toan ceton hoặc nhiễm toan ceton không do nguyên nhân
khác [23]. Đây là dƣới nhóm đông đảo nhất của ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton

22. -12-
(55% trong số những bệnh nhân có nguy có nhiễm toan ceton đƣợc theo dõi sau 12
tháng và chiếm 74% trong nhóm ĐTĐ khởi phát có nguy cơ nhiễm toan ceton) [23].
Trong nhóm này bệnh nhân thƣờng nhập viện do nhiễm toan ceton và có bệnh cảnh
lâm sàng giống ĐTĐ type 2. Do đó tên gọi ĐTĐ type 2 có nguy có nhiễm toan
ceton có vẻ phù hợp với dƣới nhóm này. Tuy nhiên cách gọi dƣới nhóm theo phân
loại hệ thống Aβ cũng thể hiện rõ nét hơn liên quan với cơ chế bệnh sinh.
1.2.3. Biến chứng nhiễm toan ceton ở bệnh nhân ĐTĐ
Là một biến chứng nguy hiểm đến tính mạng ngƣời bệnh, nguyên nhân là do
thiếu insulin đã gây ra những rối loạn nặng nề trong chuyển hóa protid, lipid và
carbohydrate. Toan ceton là biến chứng gây tử vong hàng đầu trong các biến chứng
của ĐTĐ ở trẻ em. Theo thống kê ở Mỹ tử vong do toan ceton chiếm 83% các
nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ dƣới 20 tuổi từ năm 1990-1996
(n=116) [33].
1.2.4. Những đặc điểm chính trong sinh lý bệnh [21], [29], [33]
Toan ceton do ĐTĐ gây ra do thiếu hụt insulin kèm theo sự tăng các hormon
đối kháng nhƣ glucagon, catecholamin, cortisol và growth hormone (GH). Chính
điều này làm tăng glucose máu do tăng phân hủy glycogen từ gan, tăng tổng hợp
glucose tại gan từ các amino acid và giảm sử dụng glucose ở mô ngoại vi (cơ vân và
mô mỡ). Tăng phân hủy mô mỡ làm tăng sản xuất thể ceton bao gồm β-
hydrobutyrate [β-OH β], aceton và acetoacetate, chính các sản phẩm này gây ra toan
chuyển hóa. Thể ceton tăng lên trong vòng từ 1-2 giờ sau khi lƣợng insulin máu hạ
xuống. Tăng glucose máu dẫn đến tăng thải đƣờng niệu, kéo theo mất nƣớc và điện
giải. Tình trạng nhiễm toan ceton còn gây nôn, làm tình trạng mất nƣớc ở ngƣời
bệnh càng nặng nề thêm. Ngƣời ta thấy nếu một ngƣời bị mất vào khoảng 5-7 lít
dịch sẽ kèm theo một lƣợng điện giải bị mất bao gồm:
- Natri mất từ 700-1000 mmol/L
- Kali mất từ 250-500 mmol/L
- Chlorid mất từ 500-700 mmol/L
- Calci mất từ 50-150 mmol/L
- Phosphate mất từ 50-150 mmol/L

23. -13-
1.2.5. Biểu hiện lâm sàng của nhiễm toan ceton ĐTĐ [52]
a. Yếu tố thuận lợi
Nhiễm toan ceton nhiều khi xảy ra không rõ nguyên nhân, nhƣng sẽ dễ dàng
xảy ra nếu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ có thêm:
- Các bệnh nhiễm trùng nhƣ viêm phổi, viêm màng não, các nhiễm trùng
đƣờng tiêu hóa, nhiễm trùng đƣờng tiết niệu, cảm cúm…
- Chấn thƣơng, kể cả stress về tinh thần
- Nhồi máu cơ tim, đột quỵ…
- Sử dụng các thuốc có cocain
- Sử dụng thuốc hạ glucose máu không đúng chỉ định và liều lƣợng
b. Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng
* Các triệu chứng
- Buồn nôn và nôn
- Khát nhiều, uống nhiều và tiểu nhiều
- Mệt mỏi và/hoặc chán ăn
- Đau bụng
- Nhìn mờ
- Các triệu chứng về ý thức nhƣ ngủ gà, mơ màng
* Các dấu hiệu
- Nhịp tim nhanh
- Hạ huyết áp
- Mất nƣớc
- Da khô nóng
- Thở kiểu Kussmaul
- Suy giảm ý thức và/hoặc hôn mê
- Hơi thở có mùi ceton
- Sụt cân
1.2.6. Các triệu chứng cận lâm sàng
Các mức độ nhiễm toan [50]

24. -14-
Nhẹ Trung bình Nặng
Glucose máu (mmol/L) > 13,9 > 13,9 > 13,9
pH 7,25 – 7,30 7,00– 7,24 <7,00
Bicarbonate (mmol/L) 15 – 18 10 - 15 < 10
Khoảng trống anion (AG) >10 > 12 >12
Ceton máu + + +
Ceton niệu + + +
1.3.CÁC THỂ CETON TRONG CƠ THỂ
1.3.1. Khái niệm về thể ceton:
Thể ceton là những phân tử giàu năng lƣợng, bao gồm Acetoacetat (AcAc),
Beta-hydroxybutyric acid (BHB) và Aceton. AcAc đƣợc tích lũy trong quá trình
chuyển hóa chất béo trong điều kiện thiếu hụt carbohydrat. AcAc đƣợc chuyển hóa
bởi enzym beta-hydroxybutyrat dehydrogenase thành BHB. BHB là thành phần chủ
yếu trong các thể ceton với 78%. Aceton đƣợc tạo thành bởi sự tự khử nhóm
carboxyl của AcAc, và thƣờng chỉ chiếm 2% tổng lƣợng ceton. Aceton không thể
đƣợc chuyển hóa thành acetyl-CoA, nó đƣợc thải ra ngoài qua nƣớc tiểu và qua hơi
thở. Đó là nguyên nhân gây ra hơi thở mùi trái cây ở bệnh nhân nhiễm toan ceton
(DKA) [41],[51].
1.3.2. Sự hình thành và chuyển hóa thể ceton:
Các thể ceton đƣợc hình thành từ các acid béo tự do, sản phẩm của quá trình
thoái hóa các mô mỡ do sự thiếu hụt glucose trong tế bào. Sản xuất acid béo trong
mô mỡ đƣợc kích thích bởi epinephrin và glucagon và ức chế bởi insulin. Quá trình
này diễn ra trong ti thể của tế bào gan. Khi vào trong ti thể, các acid béo trải qua
quá trình beta-oxi hóa chuyển thành các acetyl-CoA. Trong những trƣờng hợp bình
thƣờng, các acetyl-CoA sẽ đi vào chu trình acid citric. Muốn vậy, các acetyl-CoA
trƣớc hết phải liên kết với oxaloacetat đƣợc hình thành từ pyruvat trong quá trình
đƣờng phân. Do đó cần thiết phải có nồng độ glucose đảm bảo cho quá trình đƣờng

25. -15-
phân để cung cấp đủ oxaloacetat kết hợp với acetyl-CoA. Nếu nồng độ glucose
trong tế bào trở nên quá thấp (ví dụ nhƣ trong khi đói hoặc nồng độ insulin thấp
trong bệnh ĐTĐ) thì oxaloacetat đƣợc ƣu tiên sử dụng cho quá trình tạo glucose,
thay vì kết hợp với acetyl-CoA. Sau đó acetyl-CoA đƣợc chuyển sang hình thành
các thể ceton.
Hình 1.1. Sự hình thành thể ceton

26. -16-
Ở ngƣời lớn khỏe mạnh, gan có khả năng sản xuất lên đến 185g các thể ceton
mỗi ngày. Quá trình này bao gồm các bƣớc sau: β-oxy hóa acid béo để tạo acetyl-
CoA, hình thành các acetoacetyl-CoA, biến đổi acetoacetyl-CoA thành β-hydroxy-
β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) và sau đó đến acetoacetat, và cuối cùng là biến
đổi acetoacetat để tạo thành beta-hydroxybutyric acid.
Các enzym trong tế bào gan có liên quan đến sự hình thành thể ceton. Các
acyl-CoA đƣợc vận chuyển vào ty thể thông qua kênh carnitin, đƣợc điều hòa bởi
carnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1). Acetyl-CoA carboxylase xúc tác phản ứng
tạo malonyl-CoA từ acetyl-CoA. Vì malonyl-CoA ức chế CPT1, nên khi hoạt động
của acetyl-CoA carboxylase giảm sẽ kích thích sự vận chuyển các acid béo vào ty
thể. Phản ứng tạo acetoacetyl-CoA từ acetyl-CoA đƣợc xúc tác bởi 3-ketothiolase.
HMG-CoA đƣợc hình thành từ acetoacetyl-CoA nhờ xúc tác của HMG-CoA
synthase (MHS) của ti thể. Bƣớc này đƣợc kích thích bởi tình trạng đói, nồng độ
thấp của insulin, và việc tiêu thụ một chế độ ăn nhiều chất béo. HMG-CoA cũng
đƣợc sản xuất từ các acid amin nhƣ leucin, lysin, tryptophan và thông qua một quá
trình enzym riêng biệt. Sau đó HMG-CoA đƣợc phân tách thành AcAc thông qua
HMG-CoA lyase (HL). Acetoacetat chuyển hóa thành BHB bởi BHB
dehydrogenase (HBD), và aceton đƣợc hình thành bởi các phản ứng tự khử
carboxyl của acetoacetat. Beta-hydroxybutyrat dehydrogenase là một enzym choline
phụ thuộc phosphatidyl. Trong bƣớc này, NADH đƣợc oxy hóa thành NAD+
, do
đó, tỷ lệ giữa BHB và AcAc trong máu phụ thuộc vào khả năng oxy hóa khử (tức là
tỷ lệ NADH / NAD+
) trong ty thể của tế bào gan.
Acetoacetat và BHB là những acid hữu cơ chuỗi ngắn (4-carbon) có thể tự
do khuếch tán qua màng tế bào. Do đó, thể ceton đóng vai trò nhƣ là một nguồn
năng lƣợng cho não (không sử dụng đƣợc các acid béo) và các cơ quan khác. Thể
ceton đƣợc lọc và tái hấp thu ở thận. Tại pH sinh lý, các acid hữu cơ phân tách hoàn
toàn. Lƣợng lớn ion H+
đƣợc tạo ra trong quá trình bệnh lý, nhƣ là trong toan ceton
do ĐTĐ, nhanh chóng lấn át khả năng đệm bình thƣờng của cơ thể và dẫn đến tình
trạng toan chuyển hóa có tăng khoảng trống anion.

27. -17-
Sự hình thành thể ceton phụ thuộc vào hoạt động của ba loại enzym: lipase
nhạy cảm với hormon (hoặc lipase triglyceride) trong các tế bào mỡ ngoại vi, và
acetyl-CoA carboxylase và MHS của gan. Hai enzym đầu tiên, lipase nhạy cảm với
hormon và acetyl-CoA carboxylase, lần lƣợt đƣợc kiểm soát chặt chẽ bởi nồng độ
insulin có tác dụng ức chế sự hình thành thể ceton, epinephrin và glucagon có tác
dụng kích thích sự hình thành thể ceton. Insulin ức chế phân giải lipid và kích thích
quá trình tổng hợp lipid thông qua bất hoạt lipase nhạy cảm với hormon và hoạt hóa
acetyl-CoA carboxylase. Nói cách khác, tỷ lệ glucagon/insulin thấp ức chế sự hình
thành thể ceton, trong khi tỷ lệ glucagon/insulin cao (nhƣ khi nhịn ăn hoặc mắc
ĐTĐ) sẽ kích thích tạo thể ceton thông qua thúc đẩy quá trình phân giải lipid trong
các tế bào mỡ và kích thích β-oxy hóa các acid béo tự do trong gan.
Lipase nhạy cảm với hormon xúc tác cho quá trình chuyển hóa triglycerid
thành diglycerid và cuối cùng là các acid béo tự do đóng vai trò nhƣ nguyên liệu
của quá trình hình thành thể ceton. Trái lại, acetyl-CoA carboxylase xúc tác cho quá
trình chuyển đổi acetyl-CoA thành malonyl-CoA, làm tăng nồng độ nguyên liệu
chính của quá trình sinh tổng hợp acid béo trong gan. Nồng độ malonyl-CoA liên
quan trực tiếp với tỷ lệ tổng hợp acid béo, và tỷ lệ nghịch với tỷ lệ oxy hóa acid béo.
Do vậy, malonyl-CoA đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành thể ceton.
Insulin ức chế tạo thể ceton thông qua việc khởi phát quá trình dephosphoryl
hóa enzym lipase nhạy cảm với hormon và hoạt hóa quá trình tổng hợp lipid bằng việc
kích thích enzym acetyl-CoA carboxylase. Trong mô mỡ, quá trình dephosphoryl hóa
enzym lipase nhạy cảm với hormon sẽ làm giảm phân giải triglycerid thành acid béo và
glycerol, do đó làm giảm nguyên liệu cho quá trình tạo thể ceton. Thêm vào đó, dƣới
tác dụng của insulin lên acetyl-CoA carboxylase làm tăng malonyl-CoA, do đó cũng
làm giảm acid béo bị oxy hóa cho quá trình tạo thể ceton [48].
Glucagon kích thích tạo thể ceton bằng cách kích hoạt quá trình phosphoryl
hóa cả lipase và acetyl-CoA carboxylase thông qua AMP vòng phụ thuộc protein
kinase. Tại mô mỡ, sự phosphoryl hóa lipase kích thích giải phóng các acid béo từ
triglycerid, glyceryl khuếch tán ra khỏi mô mỡ vào máu để vận chuyển tới gan. Các

28. -18-
acid béo tự do vào máu liên kết với albumin để hấp thu và chuyển hóa ở các mô
khác nhƣ tim, cơ xƣơng, thận, gan. Tại gan, sự phosphoryl hóa acetyl-CoA
carboxylase làm giảm malonyl-CoA, do đó kích thích các acid béo vào ti thể, làm
tăng nguyên liệu cho quá trình tạo thể ceton.
Enzym HMG-CoA synthase (MHS) của ty thể gan là enzym chủ yếu thứ ba
liên quan đến sự hình thành thể ceton. Hoạt động của enzym này tăng lên trong tình
trạng đói hoặc một chế độ ăn nhiều chất béo, và giảm đi bởi insulin. MHG tăng hoạt
động sẽ dẫn tới tăng tạo thể ceton [41].
Các thể ceton là những acid hữu cơ có thể di chuyển tự do qua màng tế bào,
thậm chí là hàng rào máu não. Không giống với các mô khác, não không thể sử
dụng các acid béo nhƣ một nguồn năng lƣợng khi nồng độ glucose máu thấp. Trong
trƣờng hợp này, các thể ceton đóng vai trò quan trọng, cung cấp 2/3 nhu cầu năng
lƣợng của não.
Các thể ceton tồn tại trong máu với một lƣợng nhỏ ở ngƣời khỏe mạnh khi
nhịn đói hoặc tập luyện kéo dài. Ngƣời ta cũng tìm thấy thể ceton ở trẻ sơ sinh và
phụ nữ có thai. Nồng độ thể ceton tăng lên bất thƣờng trong máu gặp ở những
ngƣời nhiễm toan ceton do ĐTĐ, toan ceton do rƣợu, ngộ độc salicylat, và 1 số
trƣờng hợp hiếm gặp khác. Khi các thể ceton tăng lên sẽ ứ lại trong máu và bài tiết
qua thận, xuất hiện trong nƣớc tiểu. Những chất này ứ trệ trong máu sẽ gây toan hóa
máu [41].
1.3.3. Các phƣơng pháp phân tích thể ceton trong hóa sinh lâm sàng:
 Phƣơng pháp truyền thống:
Phản ứng Legal: cho natri nitropruxiat hay natri nitrosoferixyanua
[Fe(CN)5NO]NO2 tác dụng với các thể ceton tạo thành màu đỏ hoặc màu xanh (nếu
cho CO gắn với bột nhân thơm)
Phản ứng Rothera: Đây là phản ứng phát hiện ceton nhạy hơn so với phản
ứng Legal tới 5-10 lần. Dựa trên phản ứng: cho nitropruxiat tác dụng với nƣớc tiểu
bão hòa amoniac sulfat trong môi trƣờng sunfuric. Nếu xuất hiện màu tím hay hồng:
phản ứng dƣơng tính. Nếu xuất hiện màu hồng nhạt và biến mất sau thời gian 5
phút: phản ứng âm tính.

29. -19-
Phương pháp phát hiện ceton trên thanh thử: Nguyên lý của xét nghiệm dựa
trên phản ứng Legal có độ nhạy với chất acetoacetat hơn aceton. Thuốc thử đƣợc
gắn trên bề mặt thanh thử nƣớc tiểu. Sự kết hợp giữa phenylketon và phtalein tạo
thành phức hợp màu đỏ (từ màu tím đến màu đỏ). Độ nhạy của xét nghiệm với chất
ceton có nồng độ khoảng  0,5 mmol/L ( 5 mg/dL)
Nhận xét: Các phƣơng pháp trên chỉ phát hiện đƣợc thành phần acetoacetat
và aceton trong nƣớc tiểu, không phát hiện đƣợc sự có mặt của beta-hydroxybutyric
acid, là thành phần chính của thể ceton (78%). Đây là phƣơng pháp bán định lƣợng,
không đo đƣợc giá trị chính xác của thể ceton trong nƣớc tiểu hoặc trong máu. Kết
quả có thể dƣơng tính giả khi có mặt một số loại thuốc nhƣ captopril, mesna, N-
acetylcystein, dimercaprol, penicillamin [30], [55]. Kết quả có thể âm tính giả khi
que thử tiếp xúc với không khí trong một thời gian dài hoặc nƣớc tiểu có tính acid
cao, nhƣ sau khi ăn một lƣợng lớn acid ascorbic [31].
 Phƣơng pháp định lƣợng beta-hydroxybutyrate trong máu:
Nguyên tắc: Beta-hydroxybutyrate đƣợc biến đổi thành acetoacetat dƣới sự xúc
tác của beta hydroxybutyrat dehydrogenase và sự có mặt của coenzym NAD. NADH
đƣợc hình thành trong phản ứng sẽ chuyển đổi sang NAD bởi tác dụng với chất oxy hóa
INT và enzym diaphorase. Sự giảm mật độ quang sẽ tỷ lệ nghịch với nồng độ chất cần
phân tích -hydroxybutyrat, đƣợc xác định bởi quang kế tại bƣớc sóng 505 nm.
Nhận xét: Phƣơng pháp xác định đƣợc chính xác giá trị của thể ceton trong
máu, loại bỏ các vấn đề dƣơng tính giả do thuốc.
1.4. BETA- HYDROXYBUTYRIC ACID VÀ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG
Nhiễm toan ceton là một biến chứng cấp tính của bệnh ĐTĐ, đặc biệt là
ĐTĐ typ 1, gây ra nhiều rối loạn chuyển hóa, thậm chí có thể dẫn tới tử vong. Tình

30. -20-
trạng này đặc trƣng bởi các dấu hiệu lâm sàng: buồn nôn, nôn, mất nƣớc, nhìn mờ,
ý thức lơ mơ, nhịp tim nhanh, kiểu thở Kussmaul, hơi thở có mùi aceton. Các dấu
hiệu cận lâm sàng bao gồm: pH ≤ 7,3, đƣờng huyết ˃ 13,9 mmol/L, tăng khoảng
trống anion > 12, có thể ceton trong nƣớc tiểu hoặc trong máu. Đây là một cấp cứu
nội khoa cần đƣợc theo dõi tại các khoa điều trị tích cực [3],[4].
Nhiễm toan ceton do ĐTĐ (DKA) đặc trƣng bởi tình trạng thiếu hụt insulin
và tăng nồng độ của các hormon đối kháng. Điều này sẽ làm giảm khả năng tái este
hóa các acid béo tự do tại gan, cũng làm giảm khả năng tổng hợp lipid của gan,
đồng thời xúc tác quá trình vận chuyển các acid béo tự do vào ty thể tế bào gan và
chuyển hóa thành thể ceton [41]. Tình trạng nội tiết này kéo dài sẽ làm tổng hợp các
thể ceton liên tục, dẫn đến tích lũy quá nhiều các thể ceton trong máu.
Bên cạnh việc nồng độ các thể ceton trong máu tăng cao ở bệnh nhân DKA
thì cũng có sự thay đổi tỷ lệ các thể ceton. Bình thƣờng, tỷ lệ BHB:AcAc là 1:1,
nhƣng ở bệnh nhân DKA, tỷ lệ này tăng tới 3:1, thậm chí có thể cao hơn (10:1).
Sự tăng nồng độ thể ceton trong máu ở bệnh nhân DKA có thể đƣợc bù trừ
phần nào bằng việc tăng sử dụng ở não, cơ xƣơng, thận. Một lƣợng lớn các thể
ceton cũng đƣợc lọc qua thận, trong đó một phần nhỏ không đƣợc tái hấp thu thì
đƣợc thải qua nƣớc tiểu. Trong DKA, tình trạng thiếu hụt insulin làm giảm độ thanh
thải của thận với thể ceton nhƣng chƣa rõ cơ chế. Việc sử dụng thể ceton ở cơ
xƣơng cũng giảm do cơ chế hấp thu đã bão hòa. Khả năng hấp thu BHB của cơ
giảm trong ĐTĐ, và insulin không làm tăng khả năng này. Tuy nhiên, việc sản xuất
quá nhiều chứ không phải là hấp thu kém, là yếu tố chính dẫn tới tăng ceton máu.
Trong mọi trƣờng hợp, tỷ lệ ceton sản xuất luôn luôn vƣợt quá khả năng sử dụng và
đào thải ở bệnh nhân DKA, nồng độ ceton máu có thể cao hơn 200-300 lần ở những
trƣờng hợp nhịn đói. BHB và AcAc là những acid hữu cơ mạnh, phân ly hoàn toàn
ở pH sinh lý. Lƣợng ion H+
trong máu tăng nhanh chóng và không ngừng, vƣợt quá
khả năng đệm của máu và các mô, hậu quả là dẫn tới toan chuyển hóa.
Thể ceton thứ ba, aceton, đƣợc hình thành do phản ứng tự khử nhóm
carboxyl của AcAc trong DKA. Khi có mặt với nồng độ cao trong máu, aceton

31. -21-
không tham gia tình trạng toan chuyển hóa, vì nó không phân ly ra ion H+
. Aceton
hòa tan đƣợc, và đƣợc thải ra ngoài qua phổi. Chính điều này gây nên hơi thở mùi
trái cây ở bệnh nhân toan ceton do ĐTĐ [41].
1.5. Các nghiên cứu về Beta-hydroxybutyrat và bệnh đái tháo đƣờng:
Đã có nhiều tác giả nƣớc ngoài nghiên cứu về beta-hydroxybutyrat máu
trong việc chẩn đoán, xử trí, điều trị và theo dõi đái tháo đƣờng, đặc biệt là biến
chứng nhiễm toan ceton.
Klocker AA và cộng sự (2013) đã tiến hành 4 nghiên cứu (2 nghiên cứu ngẫu
nhiên có kiểm soát và 2 nghiên cứu thuần tập) với 299 ngƣời tham gia tại 11 trung
tâm và cho thấy: So với xét nghiệm ceton niệu (aceto acetat) thì xét nghiệm ceton
máu (beta-hydroxybutyric acid) có liên quan đến việc giảm số lần nhập viện, rút
ngắn thời gian hồi phục ở bệnh nhân DKA, lợi ích về chi phí và sự hài lòng lớn hơn
rất nhiều [38].
Ke P, Zhou H, Wang Z và cộng sự (2014) đã chỉ ra rằng với nồng độ BHB ≥
3,0 mmol/L có thể đƣợc sử dụng nhƣ một ngƣỡng để chẩn đoán DKA với độ nhạy
99%, độ đặc hiệu 86% và hiệu quả chẩn đoán 92,81% và có thể dùng BHB để đánh
giá mức độ nghiêm trọng của DKA [36].
Theo kết quả của Sheikh-Ali M, Karon BS, Basu A, và cộng sự (2008): nồng
độ BHB huyết thanh ở trẻ em và ngƣời lớn tƣơng ứng là 3,0 và 3,8 mmol/L ở bệnh
nhân ĐTĐ không kiểm soát thì có thể chẩn đoán DKA, và điều này có thể tốt hơn
so với sử dụng nồng độ HCO3 thƣờng hay dung trong xét nghiệm phân tích khí
máu động mạch [48].
Lertwarttanarak R và Plainkum P (2014) cũng nghiên cứu trên các bệnh nhân
ĐTĐ với đƣờng máu mao mạch ≥ 400 mg/dL và cho thấy nồng độ BHB > 3,1 mmol/L
là ngƣỡng tốt nhất để chẩn đoán DKA, với độ nhạy 100% (khoảng tin cậy 95% CI =
75,1 – 100) và độ đặc hiệu 96% (khoảng tin cậy 95% CI = 79,6 – 99,3) [39].
Beatriz Rodríguez-Merchán, Ana Casteràs, Eva Domingo và cộng sự
(2011) nghiên cứu 30 bệnh nhân ĐTĐ typ 1 đƣợc chẩn đoán DKA với kết quả nồng
độ BHB là 4,33 ± 0,48 mmol/L và đo BHB là một phƣơng pháp giám sát dễ dàng,

32. -22-
thực tế và đáng tin cậy trong DKA và có thể đƣợc sử dụng nhƣ một tham số để điều
chỉnh liều insulin [27].
Theo kết quả của Cao X, Zhang X, Xian Y và cộng sự (2014), khi xét
nghiệm ceton niệu âm tính có 10% bệnh nhân có nồng độ BHB trong máu ≥ 0,3
mmol/L. Khi xét nghiệm ceton niệu dƣơng tính 22,62% bệnh nhân có nồng độ BHB
<0,3 mmol/L. Nồng độ BHB có mối tƣơng quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ
glucose máu (r = 0,34, p < 0,001) [28].
Hiện tại ở Việt Nam đến thời điểm này chƣa có nghiên cứu nào về nồng độ
beta-hydroxybutyrate trong máu ở bệnh nhân ĐTĐ.

33. -23-
CHƢƠNG 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
- Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu đƣợc tiến hành tại Khoa Hóa sinh – Bệnh
viện Bạch Mai và Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng (Thái Thịnh đống Đa Hà Nội)
- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 3/2014 đến tháng 5/2015.
2.2.Đối tƣợng nghiên cứu:
Chúng tôi lựa chọn đối tƣợng đồng ý tham gia nghiên cứu gồm 133 ngƣời
chia thành 2 nhóm:
2.2.1. Nhóm bệnh:
 Tiêu chuẩn lựa chọn:
Đối tƣợng gồm 83 bệnh nhân điều trị tại Khoa Nội trú ĐTĐ – Bệnh viện Nội
tiết Trung ƣơng với chẩn đoán xác định: ĐTĐ typ 1, theo tiêu chuẩn chẩn đoán
ĐTĐ của ADA (2014), dựa trên các đặc điểm:
- Các triệu chứng lâm sàng rầm rộ: khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút nhiều.
- Glucose máu lúc đói, HbA1c lúc mới chẩn đoán tăng cao
- Nồng độ insulin; C – peptid máu thấp
- Điều trị bằng thuốc uống không đáp ứng.
 Tiêu chuẩn loại trừ:
- Không đồng ý tham gia vào nghiên cứu
- Phụ nữ có thai
- Bệnh nhân nặng, có nguy cơ tử vong trong quá trình nằm viện hoặc có bệnh
lý cấp tính kèm theo quá nặng
- Bệnh nhân có yếu tố gây toan do các nguyên nhân khác nhƣ dùng thuốc,
nhịn đói lâu ngày hoặc nghiện rƣợu…
2.2.2. Nhóm chứng:
Các đối tƣợng gồm 50 ngƣời khỏe mạnh, gồm cả nam và nữ, có tuổi trung
bình tƣơng đƣơng với tuổi trung bình của nhóm bệnh, đƣợc lựa chọn qua đợt khám
sức khỏe định kỳ qua khám lâm sàng và làm các xét nghiệm, các kết quả bình
thƣờng, không mắc bệnh gì.

34. -24-
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu:
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang có đối chứng.
Cỡ mẫu nghiên cứu: nhóm bệnh: mẫu thuận tiện
2.3.2. Thu thập số liệu:
- Tất cả các đối tƣợng nghiên cứu thỏa mãn với các tiêu chuẩn đã chọn đƣợc
khai thác bệnh sử, tiền sử, và các yếu tố liên quan đến mẫu bệnh án, khám lâm sàng
và làm xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh phù hợp, cần thiết và định lƣợng nồng độ
beta-hydroxybutyric acid trong máu.
- Tiến hành phân tích các thông số sau:
+ Tuổi
+ Giới
+ Định lƣợng glucose máu lúc đói (Fasting glucose value – FGV)
+ Định lƣợng HbA1c
+ Định lƣợng Insulin máu
+ Định lƣợng C – peptid máu
+ Đánh giá chức năng thận: định lƣợng Ure, Creatinin máu
+ Định lƣợng Nồng độ beta-hydroxybutyric acid máu
+ Định tính bán định lƣợng ceton niệu
2.3.3 . Xử lý số liệu:
- Các kết quả nghiên cứu đƣợc xử lý theo thuật toán thống kê y học, sử
dụng phần mềm SPSS 22.0.
- Các biến định tính: tính tỷ lệ phần trăm, so sánh các tỷ lệ dựa vào test χ2
- Các biến định lƣợng: tính trung bình và so sánh các trung bình dựa vào T-
test và test Anova. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
- Sử dụng phƣơng trình tuyến tính với hệ số tƣơng quan r, cho biết mối tƣơng
quan giữa hai biến định lƣợng. Hệ số tƣơng quan r có giá trị từ -1 đến +1. Khi r > 0:
tƣơng quan đồng biến, r < 0: tƣơng quan nghịch biến. Giá trị tuyệt đối của r càng
gần 1 thì mối tƣơng quan càng chặt.

35. -25-
 |r| < 0,3: tƣơng quan yếu
 0,3 ≤ |r| < 0,5: tƣơng quan trung bình
 0,5 ≤ |r| < 0,7: tƣơng quan khá chặt chẽ
 0,7 ≤ |r| < 0,9: tƣơng quan chặt chẽ
 0,9 ≤ |r| ≤ 1 : tƣơng quan rất chặt chẽ
2.4. Các phƣơng pháp xét nghiệm và tiêu chuẩn đánh giá:
2.4.1. Định lƣợng beta-hydroxybutyric acid máu: Phương pháp enzym so màu.
 Nguyên lý của phản ứng: Beta-hydroxybutyric acid đƣợc biến đổi thành
acetoacetat dƣới sự xúc tác của beta hydroxybutyrat dehydrogenase và sự có mặt
của coenzym NAD. NADH đƣợc hình thành trong phản ứng sẽ chuyển đổi sang
NAD bởi tác dụng với chất oxy hóa INT và enzym diaphorase. Sự giảm mật độ
quang sẽ tỷ lệ nghịch với nồng độ chất cần phân tích -hydroxybutyric acid, đƣợc
xác định bởi quang kế tại bƣớc sóng 505 nm. Phản ứng diễn ra nhƣ sau:
Hóa chất: Do công ty Mindray cung cấp
(Mindray Medical International Limited là công ty sản xuất ba loại sản phẩm
chính: Giám sát bệnh nhân; hỗ trợ cuộc sống và hệ thống chẩn đoán hình ảnh Y tế
lớn nhất Trung Quốc có trụ sở chính tại thành phố Thâm Quyến và nhiều nƣớc trên
thế giới nhƣ UK, Bắc Mĩ,..) các sản phẩm đã đƣợc WHO và IFCC phê duyệt và đƣa
vào áp dụng trên lâm sàng.
 Thuốc thử bao gồm:
 R1: đệm tris 100 mmol/L, β-hydroxybutyrat dehydrogenase 2 KU/L,
diaphorase 2 KU/L, và chất bảo quản 0,5 g/L.
 R2: đệm phosphat 20 mmol/L, NAD+
5 mmol/L, INT 4 mmol/L, oxalat 20
mmol/L, chất bảo quản 2 g/L.

36. -26-
 Calibration: betahydroxybutyric acid.
 Bệnh phẩm: Huyết thanh hoặc huyết tƣơng (có chống đông bằng Heparin
lithium) bảo quản đƣợc 7 ngày ở nhiệt độ 2 - 8ºC, 6 tháng ở nhiệt độ - 20ºC.
 Trang thiết bị: Máy AU 5800 của công ty Backman coulter.
Khoảng tham chiếu của beta-hydroxybutyric acid: 0,03 – 0,3 mmol/L
2.4.2. Định lƣợng glucose trong máu: phương pháp hexokinase
Dựa trên nguyên lý của phản ứng sau:
Glucose + ATP Hexokinase G-6-P + ADP
G-6-P + NADP+
G-6-PDH Gluconate-6-P + NADPH + H+
Sự tạo thành của NADPH trong phản ứng sẽ tỷ lệ với nồng độ của glucose và
có thể đo đƣợc ở bƣớc sóng vùng tử ngoại 340 nm bằng quang kế. Khoảng trị số
tham chiếu của glucose máu: 3,89 - 6,38 mmol/L (70 - 115 mg/dL)
2.4.3. Định lƣợng HbA1c:
Theo nguyên lý sắc ký lỏng áp lực cao (HPLC) ái lực nguyên tố Boronate.
Haemoglobins glycated (GHB) và protein huyết tƣơng glycated (GPP) khác với
protein không glycated bởi các phần đính kèm với phân tử glucose do quá trình
ketoamine. GHB và GPP do đó chứa các nhóm 1,2-cis-diol không tìm thấy trong
protein không glycated, trong đó cung cấp cơ sở cho việc phân tách các thành phần
glycated và không glycated bằng sắc ký ái lực boronate. Trong kỹ thuật HPLC ái
lực boronat, một boronate nhƣ axit phenylboronic đƣợc liên kết với bề mặt của sự
hỗ trợ cột sắc ký. Khi dung dịch protein (hemolysate hoặc huyết tƣơng đƣợc pha
loãng) đƣợc truyền thông qua các cột, các thành phần glycated đƣợc giữ lại bởi các
phức của nhóm diol của nó với các boronate (theo sơ đồ minh họa dƣới đây). Sau
khi rửa giải các thành phần không glycated, dụng cụ bơm rửa (Reagent 2 - Buffer
2A), trong đó chiếm chỗ của các thành phần glycated từ cột. Các thành phần
glycated sau đó đi qua máy phân tích:

37. -27-
Tính toán tỷ lệ phần trăm của GHB trong mẫu theo công thức sau đây, với
vùng đỉnh trong AU / giây:
Khoảng giá trị tham chiếu HbA1c:
Bình thƣờng (no diabetes): 4, 0 – 5,6 % ( 20,2 – 37,7 mmol/moL)
Tiền đái tháo đƣờng (Pre-diabetes): 5,7% - 6,4% (38,8 – 46,4 mmol/moL)
Đái tháo đƣờng (Diabetes):  6,5% ( 47,5 mmol/moL)

38. -28-
2.4.4. Định lƣợng insulin trong máu:
Nguyên lý: dựa trên nguyên lý miễn dịch Sandwich có sự kết hợp kháng
nguyên - kháng thể. theo kỹ thuật điện hóa phát quang (electrochemiluminescence
immunoassay “ECLIA”), đƣợc thực hiện trên hệ thống máy cobas 6000 của công ty
Roche diagnostic (Thụy Sỹ).
Sơ đồ mô hình 3 giai đoạn của nguyên lý phản ứng định lượng insulin
Tổng thời gian phản ứng: 18 phút
Giai đoạn ủ thứ nhất: Tạo phức kiểu kẹp chả giữa kháng thể kháng insulin
đặc hiệu đơn dòng gắn biotin, insulin trong 20 µL bệnh phẩm và kháng thể kháng
insulin đặc hiệu dơn dòng đánh dấu bằng ruthenium.
Giai đoạn ủ thứ 2: sau khi cho thêm streptavidin-coated microparticles phức
hợp gắn kết vào pha rắn do sự tƣơng tác giữa biotin và streptavidin.

39. -29-
Phức hợp phản ứng đƣợc đƣa vào buồng đo nơi mà các hạt microparticles
đƣợc giữ bằng từ tính trên bề mặt điện cực. Những chất thừa đƣợc rửa đi bằng
procell. Dƣới tác dụng của dòng điện điện áp 2V ở điện cực kích thích phát ra ánh
sáng (hóa phát quang) và đo tín hiệu ánh sáng này bằng bộ phận nhân quang. Nồng
độ insulin có trong mẫu bệnh phẩm đƣợc tính toán dựa trên đƣờng chuẩn đƣợc thiết
lập trƣớc bằng cách sử dụng các mẫu chuẩn với nồng độ đã biết trƣớc. Đƣờng
chuẩn này đƣợc xây dựng trong khi thực hiện chuẩn định (Calibration) trƣớc khi
tiến hành phân tích mẫu. Khoảng giá trị tham chiếu của insulin: 2,6-24,9 μU/mL
(17,8-173 pmol/L)
2.4.5. Định lƣợng C – peptid:
Dựa trên nguyên lý Sandwich, Kỹ thuật theo phƣơng pháp điện hoá phát
quang (electrochemiluminescence immunoassay “ECLIA”). . Tổng số thời gian để
hoàn thành 1 xét nghiệm là 18 phút. Chu trình phản ứng thƣờng trải qua các giai
đoạn nhƣ sau:
Giai đoạn ủ 1: Hút mẫu bệnh phẩm (20 µL) cần định lƣợng, kháng thể c-
peptid đặc hiệu đƣợc biotin hóa, kháng thể c-peptid đặc hiệu gắn chất đánh dấu
ruthenium và tạo thành phức hợp Sandwich phản ứng
Giai đoạn ủ thứ 2: sau khi cho thêm streptavidin-coated microparticles phức
hợp gắn kết vào pha rắn do sự tƣơng tác giữa biotin và streptavidin. Phức hợp phản
ứng đƣợc đƣa vào buồng đo nơi mà các hạt microparticles đƣợc giữ bằng từ tính
trên bề mặt điện cực. Những chất thừa đƣợc rửa đi bằng procell. Dƣới tác dụng của
dòng điện điện áp 2V, phản ứng sẽ tạo ra ánh sáng (hóa phát quang) tín hiệu ánh
sáng này đƣợc đo bằng bộ phận nhân quang. Nồng độ C-peptid có trong mẫu bệnh
phẩm đƣợc tính toán dựa trên đƣờng chuẩn đƣợc thiết lập trƣớc bằng cách sử dụng
các mẫu chuẩn với nồng độ đã biết trƣớc. Đƣờng chuẩn này đƣợc xây dựng trong
khi thực hiện chuẩn định (Calibration) trƣớc khi tiến hành phân tích mẫu. Khoảng
giá trị tham chiếu của C-peptid :
Trong huyết thanh/huyết tƣơng 0,37 – 1,47 nmol/L (1,1 – 4,4 ng/mL)
Trong nƣớc tiểu mẫu 24 h 5,74 - 60,3 nmol/24h (17,2-181 g/24h)

40. -30-
2.4.6. Định lƣợng ure máu:
Phƣơng pháp: Dựa trên phƣơng pháp động học enzyme
Nguyên tắc phản ứng:
Ure + 2H2O NH3 + CO2
NH3 + α-Cetoglutarat + NADH + H+
Glutamat + NAD+
Nồng độ ure tỷ lệ thuận với sự giảm mật độ quang học của NADH đo ở
bƣớc sóng 340nm theo thời gian.
Khoảng trị số tham chiếu của ure: 2,5 – 7,5 mmol/L
2.4.7. Định lƣợng creatinin máu:
Phƣơng pháp: Dƣạ theo phƣơng pháp động học 2 điểm (Jaffé method)
Nguyên tắc phản ứng:
Creatinin + a. pycric Picrat creatinin (màu da cam)
(hấp thụ cực đại ở bước sóng 492nm)
Nồng độ creatinin trong huyết thanh tỷ lệ thuận với mật độ quang của phức hợp pycrat.
Khoảng trị số tham chiếu của creatinin: Nam: 62 – 106 μmol/L
Nữ : 44 – 80 μmol/L
2.4.8. Đánh giá biến chứng thận:
 Chúng tôi xác định biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1 dựa trên các tiêu
chuẩn: micro-albumin niệu, protein niệu, bệnh thận mạn tính.
 Bệnh thận mạn tính đƣợc chẩn đoán khi thỏa mãn 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:
 Có những tổn thƣơng về cấu trúc và chức năng thận tồn tại kéo dài ≥ 3 tháng,
kèm theo hoặc không kèm theo giảm mức lọc cầu thận.
 Mức lọc cầu thận giảm < 60 ml/phút/1,73m2
da, kèm hoặc không kèm bằng
chứng của tổn thƣơng thận [4].
 Mức lọc cầu thận (MLCT) đƣợc tính theo công thức dựa trên tuổi, giới,
chủng tộc và creatinin máu theo hƣớng dẫn về bệnh thận mạn tính của Anh
[35].
 Phân loại các giai đoạn của bệnh thận mạn tính theo Hội Thận học Hoa Kỳ
(2002): [4]
Urease
GLDH
NaOH

41. -31-
Bảng 2.1. Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính
Giai đoạn Đánh giá MLCT(ml/phút/1,73m2
)
I MLCT bình thƣờng hoặc tăng 90
II MLCT giảm nhẹ 60 – 89
III MLCT giảm trung bình 30 – 59
IV MLCT giảm nặng 15 – 29
V MLCT giảm rất nặng < 15 (điều trị thay thế)

42. -32-
2.5. Sơ đồ nghiên cứu
Khám LS
Làm XN
ĐTĐ typ 1 đã ∆(+)
* XN Glucose, HbA1c,
Insulin, C-peptid
* XN creatinin máu
* XN ceton niệu
Tìm mối liên quan
với Glucose,
HbA1c, Insulin,
C-peptid, ceton
niệu, BC thận
KẾT LUẬN
Bình thƣờng
ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Nhóm chứng
XN BHB
So sánh nhóm
bệnh - chứng

43. -33-
2.6. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu:
- Các đối tƣợng đồng ý và hợp tác trong quá trình nghiên cứu.
- Đây là nghiên cứu mô tả, tƣơng quan, không có can thiệp, do đó không ảnh
hƣởng đến quá trình điều trị của bệnh nhân.
- Chúng tôi cam kết thực hiện với tinh thần trung thực, giữ bí mật về thông
tin của bệnh nhân.

44. -34-
CHƢƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu:
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm chứng:
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm chứng
Nam Nữ p
Giới
n 25 25
p = 1
% 50 50
Tuổi trung bình
(̅ ± SD)
30,4 ± 6,1 29,2 ± 5,8
p = 0,482
29,8 ± 6,0
Nhận xét và bàn luận:
Nhóm chứng có tỷ lệ nam và nữ là tƣơng đƣơng
Tuổi trung bình của nhóm chứng là 29,8 ± 6,0 tuổi. Tuổi trung bình giữa nam và nữ
khác biệt không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.
Nhóm chứng của chúng tôi đƣợc lựa chọn dựa trên tiêu chuẩn là những
ngƣời khỏe mạnh trong đợt kiểm tra sức khỏe định kì, bao gồm cả nam và nữ, lựa
chọn có độ tuổi trung bình tƣơng đƣơng với tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân đái
tháo đƣờng typ 1. Thật vậy, tuổi trung bình của nhóm chứng trong nghiên cứu của
chúng tôi là 29,8 ± 6,0 tuổi. Tỷ lệ nam/nữ là 1. Không có sự khác biệt về tuổi trung
bình giữa nam và nữ (p > 0,05).
3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu:
Bảng 3.2. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Nam Nữ p
Giới
n 32 51
p = 0,046
% 38,55 61,45
Tuổi trung bình
(̅ ± SD)
29,4 ± 10,1 30,4 ± 9,1
p = 0,687
30,45 ± 9,21

45. -35-
Nhận xét và bàn luận:
Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ typ 1 nữ chiếm 61,45%, nam chiếm 38,55%. Tỷ lệ
nữ/nam ≈ 1,6. Tỷ lệ nam và nữ khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 1 là 30,45 ± 9,21 tuổi. Tuổi
trung bình giữa nam và nữ khác biệt không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.
Nghiên cứu của chúng tôi có số bệnh nhân nữ nhiều hơn, chiếm tỷ lệ
61,45%, nam chiếm 38,55%, tỷ lệ nữ/nam ≈ 1,6. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống
kê (p < 0,05). Tỷ lệ này giống với tỷ lệ trong nghiên cứu của Vũ Thị Thanh Huyền
và cộng sự (2012) trên 270 bệnh nhân đái tháo đƣờng có tỷ lệ nữ/nam là 1,62 [9].
Tỷ lệ của chúng tôi cũng gần tƣơng đƣơng với nghiên cứu của Vũ Thị Nga và Trịnh
Kim Giang khi nghiên cứu tình hình biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều
trị tại khoa Nội tiết Bệnh viện Bạch Mai là 1,45 [14]. Kết quả của chúng tôi cao hơn
trong nghiên cứu của Tạ Văn Bình khi nghiên cứu bệnh nhân ĐTĐ lần đầu đến
khám tại Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng là tỷ lệ nữ/nam là 1 [2]. Kết quả của chúng
tôi cũng cao hơn nghiên cứu của Trƣơng Ngọc Dƣơng trên 93 bệnh nhân đái tháo
đƣờng typ 1 có tỷ lệ nữ/nam là 1,21 [6].
Bảng 3.3.Phân bố nhóm bệnh nghiên cứu theo nhóm tuổi
Nhóm tuổi n %
≤ 20 13 15,66
21 – 30 24 28,92
31 – 40 31 37,35
41 – 50 14 16,87
˃ 50 1 1,2
Tổng 83 100
Nhận xét và bàn luận:
Trong 83 bệnh nhân ĐTĐ typ 1 nghiên cứu, nhóm tuổi 31 – 40 chiếm tỷ lệ
cao nhất (37,35%), sau đó đến nhóm tuổi 21 – 30 (28,92%), nhóm tuổi > 50 chiếm
tỷ lệ thấp nhất (1,20%). Tuổi thấp nhất là 8 tuổi, cao nhất là 51 tuổi.

46. -36-
Trong 83 bệnh nhân đái tháo đƣờng typ 1 ở nghiên cứu của chúng tôi, tuổi
trung bình là 30,45 ± 9,21 tuổi. Không có sự khác biệt về tuổi trung bình của nam
và nữ (p > 0,05). Bảng 3.3 cho thấy nhóm tuổi 31 – 40 chiếm tỷ lệ cao nhất 37,35%,
sau đó là nhóm tuổi 21 – 30 với 28,92%, nhóm tuổi >50 chiếm tỷ lệ thấp nhất
1,20%. Theo kết quả nghiên cứu của Balasubramanyam A và Maldonado M: tuổi
trung bình của nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 1 là 34 ± 17 tuổi, kết quả của chúng tôi là
khá tƣơng đồng [25].Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân của chúng tôi thấp hơn
nghiên cứu của Nguyễn Khoa Diệu Vân (1999) trên 40 bệnh nhân đái tháo đƣờng
typ 2 với tuổi trung bình là 52 ± 13 [18]. Kết quả này cũng thấp hơn nghiên cứu của
Nguyễn Duy Cƣờng (2014) trên 316 bệnh nhân đái tháo đƣờng typ 2 có tuổi trung
bình là 66,4 ± 12,6 [5]. Qua đó cho thấy rõ sự khác biệt về tuổi trung bình mắc bệnh
của ĐTĐ typ 1 và typ 2.
Bảng 3.4. Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo biến chứng thận
Nhóm n %
MLCT
(ml/phút/1,73m2
)
̅ ± SD
p
Có BC thận 8 9,64 49,6 ± 8,8
p < 0,001
Không có BC thận 75 90,36 97,9 ± 24,1
Tổng 83 100 92,6 ± 27,4
Nhận xét và bàn luận:
- Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, có 8 bệnh nhân có biến chứng thận,
chiếm tỷ lệ 9,64%, có 75 bệnh nhân không có biến chứng thận (90,36%)
- MLCT trung bình của nhóm có biến chứng thận là 49,6 ± 8,8
ml/phút/1,73m2
, của nhóm không có biến chứng thận là 92,6 ± 27,4ml/phút/1,73m2
.
MLCT trung bình của nhóm có biến chứng thận thấp hơn rõ rệt so với nhóm không
có biến chứng thận, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,001.
- Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân có biến chứng thận là
9,64%. Kết quả của chúng tôi thấp hơn các nghiên cứu của Trƣơng Ngọc Dƣơng

47. -37-
trên 93 bệnh nhân ĐTĐ typ 1 điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng, với tỷ lệ biến
chứng thận là 16,1% [6], của Thái Hồng Quang (1989) trên BN ĐTĐ typ 1 là
57,14% [15]. Sự khác biệt có thể do cỡ mẫu, đối tƣợng nghiên cứu đƣợc lựa chọn
khác nhau, thời gian mắc bệnh khác nhau. Kết quả của chúng tôi cũng thấp hơn các
nghiên cứu của Vũ Thị Nga trên 147 bệnh nhân đái tháo đƣờng typ 2 với tỷ lệ biến
chứng thận là 63,95% [14], nghiên cứu của Nguyễn Duy Cƣờng trên 316 bệnh nhân
ĐTĐ typ 2 có tỷ lệ là 29,4% [5]. Cũng có thể thời gian gần đây do hiểu biết về bệnh
tật trên phƣơng tiện truyền thông và phƣơng tiện đƣờng xá giao thông thuận tiện
hơn ngƣời bệnh đã về các cơ sở khám chữa bệnh chuyên khoa tuyến cuối dễ dàng
hơn. Ngƣời bệnh đã khám chữa bệnh sớm hơn khi đã có những dấu hiệu bất thƣờng
trong cơ thể không còn để lâu khi đã xuất hiện các biến chứng nặng nhƣ những năm
trƣớc đây.
3.2.Một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu:
3.2.1.Xét nghiệm máu:
Bảng 3.5. Kết quả một số thông số hóa sinh máu
Thông số ̅ ± SD
HbA1c (%) 8,14 ± 1,81
Glucose (mmol/L) 9,57 ± 5,11
Insulin (µU/mL) 4,96 ± 2,04
C – peptid (nmol/L) 0,1001 ± 0,1002
Nhận xét và bàn luận:
- Tỷ lệ HbA1c trung bình của nhóm BN nghiên cứu là 8,14±1,81%
- Nồng độ glucose máu lúc đói trung bình của nhóm BN nghiên cứu là 9,57 ±
5,11 mmol/L.
- Nồng độ insulin máu trung bình của nhóm BN nghiên cứu là 4,96 ± 2,04
µU/mL
- Nồng độ C – peptid trung bình của nhóm BN nghiên cứu là 0,10 ± 0,10
nmol/L.

48. -38-
Về tỷ lệ HbA1c:
HbA1c là chỉ số quan trọng để đánh giá mức độ kiểm soát đƣờng máu. Việc
kiểm soát đƣờng máu tốt làm giảm HbA1c, và làm giảm đáng kể nguy cơ biến
chứng do ĐTĐ [21]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm BN nghiên cứu có giá
trị HbA1c trung bình là 8,14 ± 1,81%. Kết quả của chúng tôi tƣơng đồng với nghiên
cứu của Nguyễn Thị Thúy Hằng (2010) với giá trị HbA1c trung bình là 8,3 ± 1,8%
[7]. Kết quả này cũng khá giống với nghiên cứu của Vũ Thị Thanh Huyền và cộng
sự (2012) là 8,9 ± 2,0 [10] và nghiên cứu của Đỗ Thị Tính (2009) với giá trị HbA1c
trung bình sau 1 năm điều trị là 8,71 ± 1,16% [17]. Kết quả của chúng tôi thấp hơn
của một số tác giả khác nhƣ nghiên cứu của Trƣơng Ngọc Dƣơng là 9,8 ± 2,9% [6],
nghiên cứu của Trịnh Ngọc Anh (2011) là 11,89 ± 2,9% [1]. Tuy nhiên, giá trị
HbA1c trung bình của chúng tôi còn cao hơn mục tiêu điều trị đƣợc khuyến cáo. Do
vậy, cần tuyên truyền hơn nữa về ĐTĐ để có đạt đƣợc mức kiểm soát tốt, hạn chế
các biến chứng do ĐTĐ.
Về nồng độ glucose máu lúc đói:
Đƣờng huyết tăng cao cùng với kiểm soát tỷ lệ HbA1c không tốt làm tăng
nguy cơ biến chứng do ĐTĐ. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các BN có nồng độ
glucose máu lúc đói trung bình là 9,57 ± 5,11 mmol/L, nồng độ thấp nhất là 2,9
mmol/L, cao nhất là 28 mmol/L. Kết quả này gần tƣơng đƣơng với nghiên cứu của
Vũ Thị Nga là 9,0 ± 2,2 mmol/L [14]. Kết quả của chúng tôi thấp hơn kết quả của
một số tác giả nhƣ nghiên cứu của Ngô Thị Tuyết Nga là 12,22 ± 5,27 mmol/L [13],
nghiên cứu của Nguyễn Thị Hƣơng là 13,29 ± 1,73 mmol/L [8], nghiên cứu của
Trƣơng Ngọc Dƣơng là 24,6 ± 6,3 mmol/L [6].
Về nồng độ insulin trong máu:
Glucose là nguồn năng lƣợng chính cho các tế bào tạo nên cơ bắp và các mô
khác. Thông thƣờng, glucose đi vào tế bào với sự giúp đỡ của insulin. Nếu không
có đủ insulin trong cơ thể, cơ thể sẽ không thể sử dụng glucose để cung cấp năng
lƣợng. Sự thiếu hụt nồng độ insulin là đặc trƣng cơ bản của ĐTĐ typ 1. Trên bảng
3.5 cho thấy nhóm BN nghiên cứu của chúng tôi có nồng độ insulin trong máu trung

49. -39-
bình là 4,96 ± 2,04 µU/mL (thấp hơn nhiều so với khoảng giá trị tham chiếu (2,6-
24,9 μU/mL). Kết quả của chúng tôi cũng tƣơng tự với kết quả insulin trong nghiên
cứu của Trƣơng Ngọc Dƣơng ở những BN ĐTĐ typ 1 phát hiện lần đầu là 4,46 ±
2,94 µU/mL, đồng thời thấp hơn nồng độ insulin trung bình của nhóm BN ĐTĐ typ
1 chung của tác giả là 16,61 ±14,30 µU/mL [6]. Sự khác biệt cho thấy ảnh hƣởng
của quá trình điều trị tới nồng độ insulin trong máu và có thể do nhóm bệnh nhân
nghiên cứu của chúng tôi có độ tuổi trung bình lớn hơn, thời gian mắc ĐTĐ typ 1
dài hơn, nên có ảnh hƣởng tới nồng độ insulin máu.Kết quả của chúng tôi thấp hơn
kết quả nghiên cứu trên BN ĐTĐ typ 2 của Nguyễn Phƣơng Mai là 8,59 ± 8,68
µU/mL [12], của Vũ Thị Nga là 13,59 ± 4,49 µU/mL [14]. Qua đó cho thấy sự khác
biệt giữa nồng độ insulin máu ở BN ĐTĐ typ 1 và typ 2.
Về nồng độ C – peptid:
C – peptid là dấu ấn cho sự tiết insulin. Đây cũng là một trong các tiêu chuẩn
phân loại ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2. Nồng độ C – peptid càng lớn chứng tỏ khả năng
tiết insulin của tế bào beta đảo tụy càng lớn. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các
BN có nồng độ C – peptid trung bình là 0,1001 ± 0,1002 nmol/L. Kết quả này gần
tƣơng đƣơng kết quả nghiên cứu của Trƣơng Ngọc Dƣơng là 0,13 ± 0,19 nmol/L
[6]. Và thấp hơn các nghiên cứu trên BN ĐTĐ typ 2, của Vũ Thị Nga là 0,9 ± 0,5
nmol/L [14], của Nguyễn Thị Thu là 0,59 ± 0,27 nmol/L [16].

50. -40-
3.2.2.Xét nghiệm nƣớc tiểu:
Hình 3.1. Phân bố kết quả ceton niệu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm ceton niệu dƣơng tính là 13,25% (n =11),
xét nghiệm ceton niệu âm tính là 86,75% (n = 72)
Ceton đƣợc sản xuất bình thƣờng của gan nhƣ là một phần của sự chuyển hóa
acid béo. Ở ngƣời khỏe mạnh trong trạng thái bình thƣờng các thể ceton sẽ đƣợc
chuyển hóa hoàn toàn nên có rất ít (nồng độ trong máu khoảng 0,03 – 0,3 mmol/L.
Nếu vì lý do nào đó cơ thể không thể có đủ lƣợng đƣờng để cung cấp năng lƣợng
và đòi hỏi các tế bào sẽ phải chuyển sang sử dụng các chất béo để thay thế dẫn đến
sự gia tăng trong sản xuất ceton làm cho nồng độ ceton bị tăng lên và tích tụ trong
máu sẽ “tràn qua” máu và xuất hiện trong nƣớc tiểu. Thông thƣờng chỉ có một
lƣợng rất nhỏ ceton đƣợc bài tiết trong nƣớc tiểu hàng ngày với phƣơng pháp thông
thƣờng nhƣ thực hiện trên thanh thử 10 thông số hiện nay sẽ không đủ độ nhạy để
phát hiện, hơn nữa đây chỉ là một phƣơng pháp định tính bán định lƣợng. Kết quả
ceton niệu dƣơng tính có thể do các nguyên nhân sau:
+ Tình trạng mất kiểm soát glucose máu ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng
+ Tình trạng toan ceton máu (Ketoacidosis - DKA).
+ Tình trạng bệnh nhân bị đói lâu ngày (hoặc nạn đói):
87.75%
13.25%
Ceto dương tính
Ceto âm tính

51. -41-
- Không ăn trong thời gian kéo dài (12-18 giờ) có thể đã xuất hiện
- Chán ăn do bệnh tâm thần
- Ngƣời nghiện rƣợu không ăn
+ Ngộ độc (ví dụ nhƣ với isopropanol).
+ Gây mê bằng ete.
+ Bị hội chứng nhiễm kiềm nặng.
+ Một số rối loạn chuyển hóa.
Đôi khi kết quả xét nghiệm dƣơng tính “giả” trong một số trƣờng hợp sau
+ Bệnh nhân đang dùng một số loại thuốc: Levodopa - ví dụ, Sinemet®;
Phenazopyrazine; Axit valproic
+ Trong tình trạng mất nƣớc trầm trọng.
Kết quả cũng có thể âm tính “giả” trong một số trƣờng hợp sau
+Do thanh thử bị hỏng
+Do thanh thử nƣớc tiểu không thể phát hiện đƣợc do thể ceton nhƣng chiếm
ƣu thế lại là beta-hydroxybutyrate và do vậy nó có thể cho xét nghiệm là âm tính
mặc dù nồng độ cao của beta-hydroxybutyrate. [48]
Đó là những sai số và khó khăn trong phƣơng pháp phân tích đang đƣợc triển
khai phổ biến hiện nay. Đối với ngƣời mắc bệnh ĐTĐ ngƣời ta khuyên các đối
tƣợng sau nên kiểm tra ceton. [51]
- Trong phụ nữ mang thai bị bệnh tiểu đƣờng và bệnh tiểu đƣờng thai kỳ.
- Khi lƣợng đƣờng trong máu rất cao (> 15 mmol /L). [4]
- Trong DKA hoặc nghi ngờ nhiễm ceton acid.
- Bất cứ lúc nào glucose máu > 17 mmol /L (300 mg /dL)
Việc xét nghiệm Ceton máu chỉ có thể thực hiện đƣợc trong phòng xét nghiệm
do cần phải có trang thiết bị và hóa chất thuốc thử. Phân tích định lƣợng Beta-
hydroxybutyrat có thể đƣợc sắp xếp nhƣ một xét nghiệm máu riêng biệt, trợ thủ đắc
lực cho những sự nhiễu và thiếu hụt trong phƣơng pháp dùng thanh thử hiện nay.
3.3.Nồng độ BHB máu ở nhóm chứng và nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 1:
3.3.1. Nồng độ BHB máu ở nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1

52. -42-
Bảng 3.6. Nồng độ BHB trong máu của nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1
Nhóm chứng
(̅ ± SD)
Nhóm bệnh
(̅ ± SD)
BHB (mmol/L) 0,038 ± 0,011 0,374 ± 0,516
p < 0,001
n 50 83
Nhận xét và bàn luận:
Nồng độ BHB máu trung bình của nhóm chứng là 0,038 ± 0,011 mmol/L
(n=50) Nồng độ BHB máu trung bình của nhóm BN ĐTĐ typ 1 là 0,374 ± 0,516
mmol/L (n = 83). Nồng độ BHB máu của nhóm BN ĐTĐ typ 1 tăng rõ rệt so với
nhóm chứng với p < 0,001. ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1 do nhu cầu không đủ insulin
trong cơ thể, cơ thể sẽ không thể sử dụng glucose để cung cấp năng lƣợng vì
glucose không thể thâm nhập vào trong tế bào. Điều này khiến việc sản xuất và bài
tiết các hormone bị phá vỡ, chất béo đƣợc chuyển thành nguồn nhiên liệu thay thế.
Đổi lại, quá trình này sản xuất axit độc hại đƣợc biết đến đó là các thể ceton. Quá
trình ceton tích lũy trong máu tăng lên và cuối cùng "tràn qua" thận vào nƣớc tiểu.
Các phƣơng pháp hiện nay thƣờng dùng thanh thử để định tính hoặc bán định lƣợng
đƣợc thể ceton niệu (nhƣng cũng chỉ xác định đƣợc aceto acetic – chiếm một tỷ lệ
rất nhỏ so với beta hydroxybutyric acid chiếm tới 78%. Việc định lƣợng đƣợc BHB
trong máu là kỹ thuật đột phá, cung cấp cho lâm sàng thông số đáng tin cậy trong
chẩn đoán xác định bệnh nhân bị nhiễm toan ceton máu. Trong nghiên cứu của
chúng tôi, nồng độ BHB máu trung bình của nhóm chứng là 0,038 ± 0,011 mmol/L
(n=50). Nồng độ BHB máu trung bình của nhóm BN ĐTĐ typ 1 là 0,374 ± 0,516
mmol/L (n = 83). Nhƣ vậy, nồng độ BHB ở nhóm BN ĐTĐ typ 1 tăng rõ rệt so với
nhóm chứng, có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).
Nồng độ BHB máu trung bình của nhóm BN trong nghiên cứu của chúng tôi
thấp hơn kết quả nghiên cứu của Cao X, Zhang X, Xian Y và cộng sự (2014) là 0,55
± 1,07 mmol/L. Sự khác biệt này có thể do cỡ mẫu của chúng tôi nhỏ hơn, và tiêu

53. -43-
chuẩn lựa chọn BN của chúng tôi là bệnh nhân ĐTĐ với mức đƣờng huyết bất kì,
khác với của tác giả là chọn những BN tăng đƣờng huyết mức độ nặng [28].
3.3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu:
Hình 3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm BN nghiên cứu
Nhận xét và bàn luận:
Trong 83 BN nghiên cứu, có 63 bệnh nhân có nồng độ BHB máu ở mức
bình thƣờng (≤ 0,3 mmol/L) chiếm tỷ lệ 72,29% và 20 bệnh nhân có nồng độ
BHB trong máu tăng (> 0,3 mmol/L) chiếm tỷ lệ 27,71%.Giá trị BHB máu thấp
nhất là 0,05 mmol/L, cao nhất là 2,9 mmol/L.
Toan ceton (Ketoacidosis-DKA) là một biến chứng cần cấp cứu khẩn cấp trong
ĐTĐ bởi sự hiện diện của một lƣợng lớn các ketone trong máu và nƣớc tiểu, và
biểu hiện rõ bệnh nhân bị nhiễm toan chuyển hóa. Một trƣờng hợp cũng cấp cứu
khẩn cấp trong bệnh ĐTĐ là tình trạng tăng áp lực thẩm thấu (Hyperosmolar
hyperglycemic state - HHS) với độ thẩm thấu huyết tƣơng > 320 mOsm / kg) do
mất nƣớc nặng và nồng độ glucose máu tăng cao; toan nhẹ và ketonemia có thể xảy
ra trong trạng thái này, nhƣng chƣa đến mức toan ceton. Trên lâm sàng có thể có
một mức độ trùng lặp giữa DKA và HHS, nhƣ trong DKA sự thẩm thấu cũng có thể
đƣợc tăng lên.

54. -44-
3.4. Mối liên quan giữa BHB máu với một số chỉ số hóa sinh và biến chứng
mạn tính thƣờng gặp ở BN ĐTĐ typ1:
3.4.1. Mối tƣơng quan giữa BHB máu với nồng độ insulin máu:
Hình3.3. Tương quan giữa nồng độ -hydroxybutyrat máu và insulin máu
Nhận xét và bàn luận:
Có mối tƣơng quan nghịch biến mức độ trung bình giữa nồng độ beta-
hydroxybutyric acid máu và nồng độ insulin máu theo phƣơng trình tuyến tính y = -
0,092x + 0,831 (r = - 0,364, p = 0,002). Nồng độ BHB trong máu có mối tƣơng
quan nghịch biến mức độ trung bình với nồng độ insulin theo phƣơng trình tuyến
tính y = - 0,092x + 0,831 với hệ số tƣơng quan r = - 0,364. Mối tƣơng quan này có
ý nghĩa thống kê, với p = 0,002. Tuy nhiên, chúng tôi chƣa tìm đƣợc các nghiên cứu

55. -45-
liên quan để so sánh. Sự hình thành ban đầu của các thể ceton và sử dụng nhƣ là
một nguồn năng lƣợng là một cơ chế bảo vệ chống lại nạn đói di động do glucose
không thâm nhập vào trong tế bào đƣợc. Tuy nhiên, sự dƣ thừa cetone tiếp tục tăng
lên và việc sử dụng các năng lƣợng giảm do cơ chế hấp thu di động hạn chế. Hạn
chế khả năng hấp thu các mô với ceton do chủ yếu qua trung gian bởi sự thiếu hiệu
quả của insulin. Cơ chế chính là cơ thể tích tụ ketone trong DKA, các thể cetone
(chủ yếu BHA và AcAa) là axit mạnh, chúng phân tách ra một cách tự do và sản
xuất một số lƣợng lớn các ion hydro. Lƣợng ion hydro lấn át khả năng đệm của cơ
thể, nhanh chóng dẫn đến cơ thể chuyển sang trạng thái nhiễm toan chuyển hóa
[51], [52]. Việc định lƣợng BHB trong máu là một xét nghiệm cần thiết trong cấp
cứu ở bệnh nhân trong tình trạng hôn mê toan ceton và hôn mê tăng áp lực thẩm
thấu-2 biến chứng khẩn cấp trong ĐTĐ hơn là xác định trong nƣớc tiểu (bằng
phƣơng pháp thanh thử)

56. -46-
3.4.2. Mối tƣơng quan giữa BHB máu với glucose máu lúc đói:
Hình 3.4. Tương quan giữa nồng độ BHB máu và glucose máu lúc đói
Nhận xét và bàn luận:
Có mối tƣơng quan thuận mức độ trung bình giữa nồng độ BHB máu với
nồng độ glucose máu lúc đói theo phƣơng trình tuyến tính y = 0,041x – 0,021 (r =
0,409, p < 0,001).
Nồng độ BHB máu có mối tƣơng quan thuận mức độ trung bình với nồng độ
glucose máu lúc đói theo phƣơng trình tuyến tính y = 0,041x – 0,021 với r = 0,409,
p < 0,001. Kết quả này giống với nghiên của Voulgari C và Tentolouris N (2010)
với r = 0,454, p = 0,001 [52] và tƣơng tự nghiên cứu của Cao X, Zhang X, Xian Y
và cộng sự (2014) với r = 0,34, p < 0,001 [28]. Trong ĐTĐ type 1 luôn hiện hữu

57. -47-
tình trạng thiếu insulin, tăng hormon đối kháng insulin làm tăng sản xuất glucose từ
gan và giảm sử dụng glucose ở các mô ngoại vi. Khi glucose máu tăng cao sẽ xuất
hiện glucose trong nƣớc tiểu đƣa đến tình trạng mất nƣớc, mất các chất điện giải
nhƣ natri, kali. Thiếu insulin, tăng hormon đối kháng insulin làm ly giải mô mỡ,
phóng thích các acid béo tự do, từ đó tăng thành lập thể ceton. Thể ceton gồm
aceton sẽ thải qua hơi thở, acid acetoacetic và acid 3-b- hydroxybutyric là
những acid mạnh, khi xuất hiện trong máu làm giảm dự trữ kiềm, tình trạng toan
hoá máu ngày càng tăng, tình trạng này càng nặng thêm bởi sự mất nƣớc và giảm
lƣu lƣợng máu đến thận [38].
3.4.3. Mối tƣơng quan giữa nồng độ BHB máu và một số chỉ số khác:
Bảng 3.7. Tương quan giữa BHB trong máu với một số chỉ số
Thông số r p
Tuổi - 0,043 0,715
Giới - 0,221 0,06
HbA1c 0,166 0,235
C - peptid - 0,052 0,662
Nhận xét:
Không có mối tƣơng quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ beta-
hydroxybutyric acid trong máu với các yếu tố tuổi, giới, tỷ lệ HbA1c và nồng độ C
– peptid (p > 0,05). Chúng tôi không tìm thấy mối tƣơng quan có ý nghĩa thống kê
giữa nồng độ BHB máu với các chỉ số tuổi, giới, C – peptid và HbA1c (p > 0,05).
Kết quả của chúng tôi tƣơng tự với nghiên cứu của Cao X cùng cộng sự (2014), và
nghiên cứu của Voulgari C và Tentolouris N (2010) [28],[52].Các yếu tố thuận lợi
nhƣ chế độ ăn, tình trạng stress, yếu tố nhiễm trùng cũng là những yếu tố làm tăng
nguy cơ nhiễm toan ceton [51].

58. -48-
3.4.4. Mối liên quan giữa BHB máu với ceton niệu:
Hình 3.5. Mối liên quan giữa nồng độ BHB máu với ceton niệu
Nhận xét và bàn luận:
Có sự không tƣơng đồng giữa xét nghiệm BHB máu và ceton niệu:
Ở những BN xét nghiệm ceton niệu dƣơng tính: có 20% BN có nồng độ
BHB máu bình thƣờng (≤ 0,3 mmol/L).
Ở những BN xét nghiệm ceton niệu âm tính: có 19% BN có nồng độ BHB
máu tăng (> 0,3 mmol/L).
Trong 83 BN nghiên cứu, có 11 BN có xét nghiệm ceton niệu dƣơng tính
(chiếm 13,25%) và 72 BN có xét nghiệm ceton niệu âm tính (86,75%). Trong số các
bệnh nhân có xét nghiệm ceton niệu dƣơng tính 20% có nồng độ BHB ở mức bình
thƣờng (≤ 0,3 mmol/L), và trong số các BN có xét nghiệm ceton niệu âm tính 19%
có tăng nồng độ BHB trong máu (> 0,3 mmol/L). Qua đây cho thấy có sự không
phù hợp giữa kết quả ceton niệu và BHB máu. Kết quả này tƣơng đƣơng kết quả
nghiên cứu của Shi Y và cộng sự là 19,41% BN xét nghiệm ceton niệu dƣơng tính
có nồng độ BHB ≤ 0,3 mmol/L và 17,86% BN xét nghiệm ceton niệu âm tính có
nồng độ BHB > 0,3 mmol/L [49]. Kết quả của chúng tôi cũng gần tƣơng tự nghiên
cứu của Cao X, Zhang X, Xian Y và cộng sự (2014) với các chỉ số tƣơng ứng là
22,62% và 10% [28]. Và hơi khác biệt so với nghiên cứu của Li Q (2011) với các
chỉ số tƣơng ứng là 44,18% và 18,2% [40].
0%
25%
50%
75%
100%
Ceton niệu (+) Ceton niệu (-)
20%
81%
80%
19%
BHB > 0,3 mmol/L
BHB ≤ 0,3 mmol/L