Изучение эффективности и безопасности лекарственных препаратов в рамках наблюдательных исследований. Исследование РАКУРС

1. Изучение эффективности и безопасности
лекарственных препаратов в рамках
наблюдательных исследований.
Исследование РАКУРС
Профессор Марцевич Сергей Юрьевич
Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины
Национальное общество доказательной фармакотерапии
Санкт-Петербург, 25 сентября 2013 г.

2. Конфликт интересов
• Гранты на проведение исследований и
чтение лекций от компании Промед Прага.

3. Медицина, основанная на
доказательствах –
evidence based medicine
• Сознательное использование с учетом
здравого смысла современных
наилучших доказательств в принятии
решений о медицинской помощи
конкретным больным ....
S.Yusuf, 1998

4. Что лежит в основе доказательной
медицины ?
• - рандомизированные
контролируемые исследования (РКИ)
– этот уровень доказательства значительно
выше, чем патофизиологический способ
доказательства
– именно данные, полученные в РКИ, ложатся в
первую очередь в основу современных
клинических рекомендаций

5. Рандомизированные клинические
исследования – основа
доказательной медицины
• Это самый высокий уровень
доказательства в медицине.
• Все ли лекарственные препараты,
обладающие очевидным действием (класс
I), имеют доказательства в виде РКИ ?

6. Примеры вмешательств, доказавших свое
влияние с помощью неконтролируемых
исследований
Препарат или метод Показание
Тироксин (1891) Микседема
Инсулин (1922) Сахарный диабет
Витамин В12 (1926) Пернициозная анемия
Пенициллин (1941) Долевая пневмония
Дефибрилляция (1948) Фибрилляция желудочков
Стрептомицин (1948) Туберкулезный менингит
Ацетилцистеин (1979) Отравление парацетамолом
Иматиниб (2002) Хроническая миелоидная лейкемия
Адаптировано из Lancet 2008-2009; 372: 2152-2161
Все эти препараты в соответствии с современными клиническими
рекомендациями имеют класс доказательства “I”

7. Кроме того,…..
• У рандомизированных контролируемых
испытаний есть множество ограничений

8. Рандомизированные контролируемые
исследования (РКИ) – самый высокий класс
доказательства в медицине, однако….
• 1. Разные РКИ имеют разное качество;
• 2. В РКИ, как правило, включаются «рафинированные»
больные, четко отобранные для данного исследования;
• 3. По некоторым проблемам РКИ вообще не
проводились (при решении вопроса о пользе лекарства
прибегают к доказательствам уровня «С»);
• 4. Результаты РКИ устаревают….

9. Почему иногда невозможно
или сложно провести РКИ ?
• 1. Некоторые группы больных в принципе не могут
включаться в РКИ или могут, но с большими
ограничениями (дети, беременные, пожилые).
• 2. По этическим соображениям (например, есть
сомнения, насколько эффективны бета-блокаторы после
инфаркта миокарда в «реперфузионную эру», но вряд
ли кто-то позволит проводить РКИ, включив в него
группу больных, не получающих бета-блокаторы).
• 3. По чисто техническим причинам (в том числе
финансовым – большинство исследований спонсируются
фармацевтическими компаниями).

10. Что делать, если невозможно провести
рандомизированное контролируемое испытание, а
потребность в изучении проблемы есть
• 1. Провести несравнительное наблюдательное
исследование по типу «до-после».
–Доказательная ценность таких исследований крайне невысока,
хотя многие исследователи идут именно таким путем
• 2. Попытаться организовать контролируемое
исследование в рамках обычно клинической практики,
используя данные регистра.

11. © 2007 Outcome Sciences, Inc., dba Outcome
Что такое регистры?
 Организованная система, которая использует
наблюдательные методы исследования, чтобы
собрать однородные данные в рамках обычной
клинической практики.
 Регистры позволяют изучить различные исходы в
популяции с различными заболеваниями,
состояниями или при воздействии определенных
факторов
 Регистры используются в научных, практических
целях, а также в страховой медицине.
Derived from: Gliklich RE, Dreyer NA: Registries for Evaluating ient Registries: A User’s Guide: AHRQ
publication No. 07-EHC001. Rockville, MD. April 2007
Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide. Prepared by Outcome DEcIDE
Center AHRQ Publication No. 07-EHC001-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. April 2007

12. © 2007 Outcome Sciences, Inc., dba Outcome
Дизайн
• Дизайн регистра строится с учетом поставленных задач
 Строгость критериев включения и собираемой информации может
варьировать
 В первую очередь учитываются клинические данные, связанные с
целями исследования, такие, как течение заболевания, исходы,
воздействие факторов риска и т.п.
• В соответствие с целями выстроить наиболее подходящий
дизайн
• Выбрать источники данных, подходящую популяцию, группы
сравнения
• Определить, необходимо ли осуществление выборки
• Идентифицировать возможные источники смещения
(систематическая ошибка) и обратиться к ним до такой степени,
что практично и достижимо

13. Основные требования к
проведению регистров:
• Регистр служит определенной цели (целям), и эти цели
определяются до начала сбора и анализа информации.
• Осуществляется сбор данных за определенный промежуток
времени без пропусков (принцип непрерывности).
• Данные собираются для всех пациентов единообразно .
• Собранные данные, как правило, берутся из текущей
медицинской документации.
• В ряде случаев некоторые данные могут быть получены
специально в целях формирования регистра (это
оговаривается заранее). Например, специальные методы
обследования, специальные анкеты и пр.

14. Использование регистров
для оценки лекарственной
терапии (2)
• Регистр может выступать в виде
неконтролируемого наблюдательного
исследования.
• Может ли регистр заменить рандомизированное
клиническое исследование ?

15. Почему регистр ?
• Если регистр организован по соответствующим
правилам, то он дает возможность получить более или
менее репрезентативные группы больных.
• Если регистр достаточно большой, то внутри него можно
сформировать основную и контрольную группы
(получающие и не получающие препарат).
• Можно попытаться сделать «псевдорандомизацию»
внутри регистра.
• Можно дополнить регистр обследованиями,
отвечающими поставленной цели (например,
анкетированием).

16. Регистр может нивелирорвать ряд
отрицательных сторон
наблюдательных исследований, в
первую очередь т.н. «смещение»
(bias)
• 1. За счет репрезентативности включаемых в
него больных.
• 2. За счет того, что включаемые в него больные
имеют самое разное качество лечения и самую
разную степень приверженности этому лечению,
внутри регистра нередко удается осуществить
«псевдорандомизацию» (mimic randomization).

17. Пример использования регистра (REACH) для
оценки влияния бета-блокаторов на прогноз жизни
больных в современных условиях

18. Использование бета-блокаторов и клинические
исходы у стабильных больных с наличием и
отсутствием коронарной болезни сердца

19. Использование бета-
блокаторов и
клинические исходы у
стабильных больных с
наличием и
отсутствием
коронарной болезни
сердца
Вывод: ни у одной из изученных групп
больных бета-блокаторы не влияли на
вероятность сердечно-сосудистых событий

20. Проблема повышения
безопасности и приверженности
гиполипидемической терапии
• Существует ли она ?
– По разным причинам статины реально принимает
лишь небольшая часть больных, которым они
показаны в соответствии с современными
клиническими рекомендациями.

21. Применение статинов у пациентов с
заболеваниями печени:
• В современных рекомендациях нет
противопоказаний к назначению статинов
у пациентов с хроническими заболеваниями
печени.
Однако, врачи опасаются назначать статины
данной группе пациентов
25% пациентов не получат адекватной
терапии

22. «Изучение влияния урсодезоксихолевой
кислоты (Урсосана) на эффективность и
безопасность терапии статинами у
больных с нарушенной функцией
печени»
АНО «Научно-исследовательский центр
«Национальное общество доказательной медицины»

23. Предпосылки исследования:
 Статины являются основой современной гиполипидемической терапии
и показаны большинству больных с высоким рискм сердечно-
сосудистых осложнений.
 Длительная терапия статинами в целом достаточно безопасна.
Наиболее значимыми (но достаточно редкими) побочными действиями
статинов является миопатия, а также нарушения функции печени.
 Менее ясен вопрос о безопасности длительной терапии статинами у
больных с исходно нарушенной функцией печени. Поскольку больных с
такими нарушениями достаточно много, вопрос о предупреждении
побочных действий статинов у них достаточно актуален.
 Предлагается для предупреждения нарушения функции печени у таких
больных использовать так называемые гепатопротекторы, в частности
урсодезоксихолиевую кислоту (УДХК), однако объективного
подтверждения эффективности такого метода в настоящее время не
существует.

24. 24
Согласно данным рекомендаций ВНОК (страница 56, раздел «Комбинированная терапия
статинами и УДХК у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями
печени»), оправдано добавлять УДХК (Урсосан) к терапии статинами у больных с хроническими
заболеваниями печени в виду подтвержденной хорошей переносимости и безопасности
комбинированной терапии.
Российские рекомендации по диагностике и
коррекции нарушений липидного обмена
(4-й пересмотр, 2009 г)
Каков класс этих рекомендаций и уровень доказательства ?
II b, C

25. Вид исследования:
• исследование IV фазы
• проспективное,
• несравнительное
• когортное (в рамках ограниченного регистра
больных)

26. Описание препарата, действие
которого было предметом
изучения исследования РАКУРС:
• УРСОСАН (URSOSAN)
• урсодезоксихолевая кислота (УДХК)
• гепатопротекторное средство, оказывает также
желчегонное, холелитическое, гиполипидемическое,
гипохолестеринемическое и некоторое
иммуномодулирующее действие
• Показания к применению (+ НЖБП в т.ч. неалкогольный
стеатогепатит, алкогольная болезнь печени)

27. Оценить влияние УДХК (препарата Урсосан) на показатели
функции печени у больных с высоким риском сердечно-
сосудистых осложнений, нуждающихся в терапии
статинами и имеющих сочетанную патологию печени.
Оценить эффективность и безопасность
комбинированного применения статинов и препарата
Урсосан в сравнении с монотерапией статинами у
пациентов с гиперлипидемией в сочетании с ССЗ.
Цель исследования:

28. Задачи исследования:
1. Оценить возможность лечения статинами больных с
нарушенной функцией печени при условии добавления
к лечению УДХК (Урсосан).
2. Оценить эффект УДХК (препарата Урсосан) на уровень
липидов, а также на выраженность нарушений
функции печени на фоне современной
гиполипидемической терапии.
3. Оценить приверженность пациентов к данной терапии.

29. o Общее количество ЛПУ: 12
o Общее количество врачей: 36
o Общее количество пациентов: 300
o Количество визитов пациента: 4
o Длительность исследования –
6 месяцев (24 недели).

30. Исследование РАКУРС проводилось в
рамках специально созданного
регистра, т.е. в рамках обычной
клинической практики
• Т.е. врач давал рекомендации больному в
соответствии с существующими клиническими
рекомендациями и официальными
зарегистрированными показаниями к
применению конкретных лекарственных
препаратов.
• Исследование было дополнено специальной
анкетой, отражающей приверженность больного
к назначенной терапии.

31. Москва
(4 пол-ки)
Ростов-на-Дону
(2 п-ки)
Новосибирск
(2 п-ки)
Екатеринбург
(2 п-ки)
Владивосток
(2 п-ки)
300
пациентов
Набор пациентов

32. Критерии включения (популяция)
Мужчины и женщины старше 18 лет
Подтвержденный анамнез сердечно-
сосудистых заболеваний
атеросклеротического генеза или наличие
сахарного диабета
Верифицированный диагноз заболеваний
печени и/или измененные лабораторные
показатели, подтверждающие патологию
печени

33. Критерии включения (ССЗ или СД)
наличие показаний для назначения
статинов:
подтвержденный диагноз сердечно-сосудистого
заболевания или сахарного диабета (при этом
ОХС ≥4,5 ммоль/л или ХС ЛПНП ≥2,0 ммоль/л).
пациенты, уже принимающие статины, но в
неэффективных дозах (целевой уровень ХС
ЛПНП не достигнут).
пациенты, не принимающие статины

34. Критерии исключения (1)
 одновременный прием других гепатопротекторов,
 обтурационная желтуха,
 известная повышенная чувствительность к препаратам
УДХК,
 рентгенположительные (с высоким содержанием
кальция) желчные камни,
 нефункционирующий желчный пузырь,
 выраженные нарушения функции почек и печени,
поджелудочной железы,
 цирроз печени в стадии декомпенсации

35. Критерии исключения (2)
 острые инфекционно-воспалительные заболевания желчевыводящих
путей,
 острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, мозговой инсульт
менее, чем за 6 мес до начала исследования,
 наличие серьезных сопутствующих заболеваний (нарушение ритма
сердца, хр.сердечная недостаточность (III-IV ф.кл. NYHA), нарушение
функции почек),
 вторичная гиперлипидемия (гипотиреоз, нефротический синдром и др.),
 вероятность несоблюдения режима приема препаратов или расписания
визитов,
 невозможность оставаться на стандартной диете и стандартной терапии
в течение всего периода исследования

36. Соблюдение основного
принципа регистра –
последовательности включения
• Врач был обязан включать в исследование всех
больных, отвечающих критериям включения и
не имеющих критериев исключения.

37. Пациенты,
удовлетворяющие
критериям
включения
Получают
статины
Не получают
статины
M0-1
M0
M1
M3 M6
Дизайн исследования:
Срок наблюдения
6 месяцев
Назначение УДХК
Назначение
статинов

38. Вариант 1. Больной, удовлетворяющий критериям включения, не
получающий статины:
Рекомендуется прием статинов (конкретный препарат и дозу выбирает
врач, стремясь добиться целевых цифр ХС ЛНП). На следующем визите
(через 1 – 1,5 месяца) врач рекомендует добавить к лечению УДХК
(Урсосан).
Вариант 2. Больной, удовлетворяющий критериям включения, но уже
получающий статины:
Доза статинов не меняется, к лечению врач рекомендует добавить УДКХ
(Урсосан). При варианте 2 всего визитов получается на 1 меньше.

39. Визит 1
(М0)
• Включение в программу и обследование пациента:
• Биохимическое исследование крови: АСТ, АЛТ, КФК, билирубин: в т.ч.
непрямой, ГГТ, липидный спектр (ОХ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ), глюкоза
• УЗИ печени всем пациентам
• Назначение терапии (назначение статинов)
Визит 2
(М1)
• Контроль эффективности и безопасности терапии
• Повторное биохимическое исследование крови
Визит 3
(М3)
• Контроль эффективности и безопасности терапии
• Повторное биохимическое исследование крови
Визит 4
(М6)
• Завершение исследования
• Повторное биохимическое исследование крови
• УЗИ тем пациентам, у кого были выявлены изменения на первичном УЗИ –
на 1 визите

40. Расписание процедур и обследований
М0 М1 М3 М6
Информированное согласие
Демографические данные
Медицинский анамнез
Анамнез заболевания
Критерии включения
Критерии исключения
Клиническое обследование






   
Оценка эффективности терапии
б/х анализ крови (липидный спектр)   
Оценка безопасности
Мониторинг нежелательных явлений
б/х анализ крови (АЛТ, АСТ, о. билирубин, в т.ч.
непрямой, КФК, глюкоза)







Распределение лечения
Мониторинг сопутствующей терапии
Учет препаратов
Контроль приверженности
 








Заполнение вопросников  

41. • Клинический осмотр – на всех визитах
• Оценка жизненно важных показателей: АД
и ЧСС – на всех визитах
• Лабораторные показатели на визитах В-1,
В3, В12 определение АЛТ, АСТ, КФК,
билирубина и глюкозы, липидного спектра
(ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов).
МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

42. Показатели эффективности и безопасности:
• Эффективность терапии оценивают по достижению
целевых цифр ХС ЛПНП.
• Безопасность терапии оценивают по динамике
биохимических показателей, клиническим данным
(регистрация нежелательных явлений).
• Изменение лабораторных показателей:
биохимических (АЛТ, АСТ, КФК, билирубин)
• Оценивают также приверженность терапии (как к
статинам, так и УДХК)

43. Проведение исследования:
 в соответствии с утвержденным и согласованным с
участниками исследования протоколом
 персоналом, имеющим соответствующее образование
опыт и навыки такой работы
 согласно правилам Надлежащей клинической практики
 в соответствии с Этическими принципами на основании
Хельсинской Декларации
Методические основы исследования:

44. ОЖИДАЕМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Проводимое исследование позволит:
• Продемонстрировать в целом возможность лечения статинами у
больных с нарушенной функцией печени при условии добавления к
лечению УДХК.
• Оценить эффект УДХК на уровень липидов, а также на
выраженность нарушений функции печени на фоне современной
гиполипидемической терапии.
• На основании анализа данных комплаентности охарактеризовать
больного, склонного к приобретению Урсосана (социальный статус,
уровень доходов, общее отношение к лечению и пр.), что даст
компании дополнительную информацию о способах применения этого
препарата.

45. Научный руководитель проекта
Профессор Марцевич Сергей Юрьевич (Москва)
Научные координаторы проекта
д.м.н. Кутишенко Наталья Петровна (Москва)
к.м.н. Дроздова Любовь Юрьевна (Москва)
Региональные координаторы проекта
Проф. Невзорова Вера Афанасьевна (г. Владивосток)
Проф. Резник Инна Ильинична (г. Екатеринбург)
Проф. Яхонтов Давыд Александрович (г. Новосибирск)
Проф. Шавкута Галина Владимировна (г. Ростов-на-Дону)
Проф. Марцевич Сергей Юрьевич (г.Москва)

46. План исследования:
• Начало: весна-лето 2012 года (?)
• Период набора пациентов: 3 месяца (?)
• Завершение : зима 2012 года (?)
• 2013 г. – создание базы данных, подготовка
научного отчета об исследовании

47. Выполнение плана проекта
• В базу данных введено 255 карт пациентов
0
20
40
60
80
100
120
Владивосток Екатеринбург Москва Новосибирск Ростов-на-Дону
план включено сдано карт
•Включение первого пациента: 30.01.2012 года
•Завершение набора пациентов: 25.12.2012года
•Завершение исследования: 18.07.2013 года

48. Общая характеристика включенных
пациентов
• Включены 124 мужчины и 131 женщина
Показатель Данные
Возраст (лет) 59,9 ± 8,7 от 31 до 86 лет
ИМТ (кг/м2) 29,3 ± 4,8 от 18,7 до 49,7
Ожирение 36,1% пациентов с ИМТ > 30 кг/м2
АГ в анамнезе 60,4% пациентов
Курение не курят – 192 (75%), курят – 61 (24%),
не известно –2 (1%)
Аллергия 7,5% пациентов

49. Наличие сердечно-сосудистого
заболевания или сахарного диабета
Заболевание N м/ж %
Состояние после ЧКВ 47 37/10 18,4
Перенесенный ОИМ 73 50/23 28,6
Проба с нагрузкой (положит.) 88 58/33 34,5
Данные КАГ/ сцинтиграфии 77 55/22 30,1
Атеросклероз периф.артерий 111 53/58 43,5
Сахарный диабет 112 68/44 43,9
Мозговой инсульт или ТИА 23 10/13 9,0

50. Наличие хронического заболевания
печени
Заболевание N м/ж %
НЖБП 156 79/77 61,2
ЖКБ неосложненная 76 30/46 29,8
Постхолецистэктом.синдром 30 11/19 11,8
Хр.вирусный гепатит 18 17/1 7,1
Дискинезия
желчевыводящих путей
84 42/42 32,9
Синдром Жильбера 3 1/2 1,2

51. Клинико-лабораторные показатели
Показатель Результаты
Систол.АД (мм рт.ст.) 137,6 ± 13,9
ХС общий (ммоль/л) 6,00 ±1,16
ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,87 ± 1,15
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,15 ± 0,29
ТГ (ммоль/л) 1,96 ± 0,89
АЛТ (Ед/л) 38,2 ± 1,8
АСТ(Ед/л) 31,6 ±1,1
Билирубин (мкмоль/л) 15,2 ±0,5
Щелочная фосфатаза(Ед/л) 133,9 ± 4,7
ГГТ(Ед/л) 45,4 ±2,5
КФК(Ед/л) 118,0 ±6,0

52. Назначение статинов перед
включением в исследование
177; 69%
78; 31%
статины получали статины не получали

53. Липидный профиль у пациентов,
получавших и не получавших статины
Показатель Статины были
ранее
назначены
Статины не были
ранее
назначены
Р
ХС общий 5,89 ± 1,21 6,23 ±1,02 0,006
ХС ЛПНП 3,80 ± 1,15 4,05 ± 1,14 0,030
ХС ЛПВП 1,16 ± 0,26 1,14 ± 0,35 н.д.
ТГ 1,89 ±0,73 2,13 ± 1,27 0,015
* Целевой показатель ХС ЛПНП достигнут только у одного пациента

54. Выбор статина (МНН)
• Пациенты ранее
получали статины (n=177)
• Пациенты ранее статины
не получали (n=78)
61%
21%
18%
аторва
розува
симва 57%29%
14%

55. Показатели липидного спектра в динамике
5,9
4,9 4,3
6,2
5,1
0
2
4
6
8
исходно 1 мес 3 мес 6 мес
на статинах без статинов
3,8
2,9
2,3
4,1
3,2
0
1
2
3
4
5
исходно 1 мес 3 мес 6 мес
ХС общий, ммоль/л
ХС ЛПНП, ммоль/л
Визит 3 мес: целевой уровень у 21 пациента (11%), но отмечено у 48 (19%)
Визит 6 мес: целевой уровень у 83 пациентов (34%), отмечено у 131 (51%)
***
***

56. Лабораторные показатели оценки
безопасности терапии в динамике
0
20
40
60
80
100
120
140
исходно завершение
АЛТ АСТ билирубин ЩФ ГГТ КФК

57. Соблюдение графика приема статинов
• 3арегистрировано 8 нежелательных явлений, с приемом препаратов
были связаны повышение ферментов печени (1) и диспепсия (1).
• В конце проекта статины принимали всего 76% пациентов.

58. Как часто не назначался Урсосан пациентам
участниками проекта (%)
(отказ больного в начале исследования)

59. Соблюдение графика приема Урсосана
• Основная причина отказа от приема Урсосана – высокая стоимость
(препарат не был назначен 41 пациенту (16%), при завершении не
принимали препарат 66 человек – 25,9%)

60. Изменение показателей общего
холестерина в зависимости от назначения
Урсосана
6
5,5
-2
0
2
4
6
8
прием УДХК без УДХК
Δ ммоль/л
ммоль/л
181 человек 35 человек

61. Заключение (1)
• 1. Исследование РАКУРС, выполненное в рамках
специально организованного регистра,
продемонстрировало возможность и безопасность
совместного назначения статинов и урсодезоксихолевой
кислоты у больных с высоким риском сердечно-
сосудистых осложнений и сопутствующими
заболеваниями печени.
• 2. Продемонстрирована высокая приверженность
больных к назначению урсодезоксихолевой кислоты
(урсосана), несмотря на высокую стоимость препарата.

62. Заключение (2)
• 3. Снижение уровня холестерина (как общего, так и
липопротеинов низкой плотности) к концу 6-месячной
терапии дает основание предполагать, что
урсодезоксихолевая кислота либо потенцирует
гиполипидемическое действие статинов, либо обладает
собственным гиполипидемическим действием.
• 4. Отсутствие отрицательной динамики уровня
трансаминаз и билирубина к концу 6-месячной терапии
может свидетельствовать о наличии у
урсодезоксихолевой кислоты гепатопротективного
действия, снижающего вероятность побочных действий
статинов со стороны печени.

63. Заключение (3)
• Необходим более углубленный анализ
исследования:
– Выявить особенности подгруппы больных, отказавшихся от
применения урсосана и прекративших его прием в
процессе исследования.
– Сравнить эффективность статинов в подгруппах
принивавших и не принимавших урсосан (несмотря на их
различия по количеству).
– Провести отдельный анализ по разным центрам –
участникам исследования с целью выяснения
особенностей тактики назначения лекарств практическими
врачами.