THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL 650MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS

1. TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG
1.
Đề-tài-Nhi-7a.docx
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
PARACETAMOL 650MG PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI BẰNG PHƯƠNG PHÁP
QUANG PHỔ UV-VIS
Cần Thơ – 2017
Cán bộ hướng dẫn:
DS.CK1. NGUYỄN HIẾU TRUNG
Sinh viên thực hiện:
ĐOÀN NGUYỄN HỒ THIÊN NHI
MSSV: 12D720401052
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7A

2. i
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa luận này, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Thầy DS.
CKI. Nguyễn Hiếu Trung đã tận tình, chu đáo hướng dẫn em thực hiện khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu nhà trường cùng quý Thầy Cô Khoa
Dược - Trường Đại Học Tây Đô đã tận tình truyền đạt cho em những kiến thức quý
báu trong những năm học qua để em có thể hoàn thành tốt khóa luận này.
Em xin gửi lời cảm ơn đến các Thầy Cô Bộ môn Bào chế, Kiểm nghiệm, Khoa
Dược - Trường Đại Học Tây Đô đã tạo điều kiện cho em để em có thể hoàn thành tốt
khóa luận này.
Cuối cùng, con xin gửi lời cảm ơn đến gia đình đã luôn khích lệ và ủng hộ tinh
thần con trong suốt thời gian học tập và hoàn thành khóa luận này.
Do kiến thức còn hạn hẹp nên không tránh khỏi những thiếu sót trong cách
hiểu, lỗi trình bày. Em rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý Thầy Cô và
Ban lãnh đạo để báo cáo tốt nghiệp đạt được kết quả tốt hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Đoàn Nguyễn Hồ Thiên Nhi

3. ii
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong khóa luận là trung thực. Nếu không đúng như đã nêu trên, tôi xin hoàn
toàn chịu trách nhiệm về đề tài của mình.
Người cam đoan
Đoàn Nguyễn Hồ Thiên Nhi

4. iii
TÓM TẮT
Paracetamol (acetaminophen hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất chuyển hóa
có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu. Có nhiều phương
pháp xác định paracetamol: phương pháp HPLC, phương pháp chuẩn độ oxy hóa khử
với ceri sulfat 0,1M, phương pháp quang phổ UV - Vis,… Tuy nhiên, phương pháp
quang phổ UV - Vis có những ưu điểm, có thể áp dụng ở nhiều phòng thí nghiệm như:
các thao tác thực hiện đơn giản, ít độc hại, chi phí thấp và thời gian tiến hành nhanh.
Đề tài “Thẩm định quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài bằng
phương pháp quang phổ UV - Vis” nhằm kiểm tra quy trình định lượng paracetamol
trong dược phẩm bằng phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến, để đảm bảo quy
trình phù hợp và kết quả phân tích đạt độ tin cậy trong suốt quá trình phân tích.
Tiến hành thẩm định hai quy trình định lượng: quy trình định lượng
paracetamol trong chế phẩm và quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa
tan. Cả hai quy trình đều được thực hiện với hệ dung môi là dung dịch kiềm NaOH và
đều được đo tại bước sóng 257nm, đối với quy trình đo hòa tan thời gian lấy mẫu sau
15 phút, 30 phút, 1 giờ, 2 giờ và 3 giờ. Quy trình định lượng paracetamol trong chế
phẩm cho độ tuyến tính rất cao trong khoảng 0,75 - 30,00ppm với hệ số tương quan R2
= 0,99999, độ lặp lại có RSD = 0,3269% và độ đúng với tỷ lệ tìm lại 99,47%. Quy
trình đo hòa tan cho độ tuyến tính trong khoảng 0,75 - 30,00ppm với hệ số tương quan
R2
= 1,00000, độ lặp lại có RSD = 0,206% và độ đúng với tỷ lệ tìm lại 100,22%. Hai
phương pháp định lượng đều cho kết quả đạt yêu cầu mặc dù có sai số nhưng rất nhỏ
và chấp nhận được.
Đề tài đã chứng minh được phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến khi thực
hiện bằng hai quy trình trên đều đảm bảo yêu cầu của một quy trình phân tích định
lượng.

5. iv
MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CẢM ƠN...................................................................................................................i
LỜI CAM ĐOAN............................................................................................................ii
TÓM TẮT...................................................................................................................... iii
MỤC LỤC......................................................................................................................iv
DANH MỤC BẢNG .....................................................................................................vii
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................... viii
DANH MỤC PHỤ LỤC ................................................................................................ix
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT..........................................................................................x
CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU................................................................................................1
1.1. ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
1.2. MỤC TIÊU ĐỀ TÀI.................................................................................................1
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................3
2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL.....................................................................3
2.1.1.Tính chất lý hóa......................................................................................................3
2.1.2. Tổng hợp................................................................................................................4
2.1.3. Định tính, định lượng ............................................................................................4
2.1.4. Tính chất dược lý...................................................................................................5
2.1.5. Độc tính .................................................................................................................7
2.1.6. Áp dụng điều trị.....................................................................................................8
2.1.7.Một số chế phẩm chứa paracetamol PTKD trên thị trường ...................................9
2.2.TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHÓNG THÍCH KÉO DÀI.........................................9
2.2.1.Khái niệm ...............................................................................................................9
2.2.2.Ưu, nhược điểm....................................................................................................10
2.2.3.Phân loại ...............................................................................................................11
2.3.VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI HỆ KHUNG MAXTRIX .......................13
2.3.1.Ưu, nhược điểm....................................................................................................13
2.3.2.Tá dược tạo khung matrix ....................................................................................14
2.4.THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN TRONG NGHIÊN CỨU VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT
LƯỢNG THUỐC ..........................................................................................................14
2.5. TỔNG QUAN VỀ QUANG PHỔ UV - VIS.........................................................15
2.5.1. Cấu tạo máy quang phổ UV - Vis .......................................................................17
2.5.2. Ưu điểm...............................................................................................................19
2.5.3. Các sai số trong phép đo......................................................................................19
2.5.4. Yêu cầu của chất phân tích..................................................................................19
2.5.5. Một số ứng dụng..................................................................................................19
2.6. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ........................................................20
2.6.1. Khi nào cần thẩm định.........................................................................................21
2.6.2. Tầm quan trọng của việc thẩm định ....................................................................21

6. v
2.6.3. Nội dung thẩm định.............................................................................................21
2.7. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN .......................................................................23
CHƯƠNG 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................25
3.1. NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ..............................................................25
3.1.1.Nguyên liệu...........................................................................................................25
3.1.2.Trang thiết bị ........................................................................................................25
3.1.3.Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................................25
3.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...........................................................................26
3.2.1.Quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm..............................................26
3.2.2.Quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa tan....................................27
3.2.3. Khảo sát viên Tylenol trên thị trường .................................................................28
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ ............................................................................................29
4.1. QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG CHẾ PHẨM ............29
4.1.1. Độ đặc hiệu..........................................................................................................29
4.1.2. Tính tuyến tính ....................................................................................................30
4.1.3. Độ chính xác........................................................................................................31
4.1.4. Độ đúng ...............................................................................................................31
4.2. QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG PHÉP ĐO HÒA TAN..
.......................................................................................................................................32
4.2.1. Độ đặc hiệu..........................................................................................................32
4.2.2. Tính tuyến tính ....................................................................................................32
4.2.3. Độ chính xác........................................................................................................33
4.2.4. Độ đúng ...............................................................................................................33
4.3. KHẢO SÁT VIÊN TYLENOL..............................................................................34
CHƯƠNG 5. THẢO LUẬN......................................................................................35
5.1. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG CHẾ
PHẨM BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV - VIS.........................................35
5.1.1. Độ đặc hiệu..........................................................................................................35
5.1.2. Tính tuyến tính ....................................................................................................35
5.1.3. Độ chính xác........................................................................................................35
5.1.4. Độ đúng ...............................................................................................................35
5.2. QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG PHÉP ĐO HÒA TAN..
.......................................................................................................................................36
5.2.1. Độ đặc hiệu..........................................................................................................36
5.2.2. Tính tuyến tính ....................................................................................................37
5.2.3. Độ chính xác........................................................................................................37
5.2.4. Độ đúng ...............................................................................................................37
5.3.KHẢO SÁT VIÊN TYLENOL TRÊN THỊ TRƯỜNG..........................................37
CHƯƠNG 6. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...........................................................39
6.1. KẾT LUẬN ............................................................................................................39

7. vi
6.2. KIẾN NGHỊ............................................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................... 41
PHỤ LỤC............................................................................................................ 43

8. vii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các chế phẩm chứa paracetamol 650 mg hiện có trên thị trường...................9
Bảng 3.1. Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu..............................................................25
Bảng 3.2. Các tá dược dùng trong nghiên cứu ..............................................................25
Bảng 3.3. Hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ..............................................................25
Bảng 3.4. Danh mục trang thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu .............................25
Bảng 4.1. Kết quả độ đặc hiệu.......................................................................................30
Bảng 4.2. Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ..........................................................30
Bảng 4.3. Kết quả độ chính xác.....................................................................................31
Bảng 4.4. Kết quả độ đúng ............................................................................................31
Bảng 4.5. Kết quả độ đặc hiệu ở môi trường pH 4,5.....................................................32
Bảng 4.6. Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ ở môi trường pH 4,5 .......................32
Bảng 4.7. Kết quả độ chính xác.....................................................................................33
Bảng 4.8. Kết quả độ đúng ............................................................................................33
Bảng 4.9. Hàm lượng của viên Tylenol ở lô thử nghiệm..............................................34
Bảng 5.1. Khảo sát độ lặp lại và hàm lượng paracetamol trong viên Tylenol 650 mg
Extended Release...........................................................................................................37

9. viii
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Cấu trúc hóa học của paracetamol...................................................................3
Hình 2.2. Phản ứng tổng hợp paracetamol ......................................................................4
Hình 2.3. Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol..................................................6
Hình 2.4.Cấu trúc của N-acetyl-p-benzo-quinon imin ....................................................6
Hình 2.5. Đồ thị nồng độ máu tiêu biểu của các dạng PTKD.......................................10
Hình 2.6. Sơ đồ hệ thống cấu trúc kiểu bể chứa............................................................11
Hình 2.7. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp ..................................................11
Hình 2.8. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc nang hóa.............................................................12
Hình 2.9. Sơ đồ hệ thống phóng thích theo cấu trúc khung hòa tan .............................12
Hình 2.10. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài theo cơ chế tạo áp suất thẩm thấu......13
Hình 2.11. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài với nhựa trao đổi ion và màng khuếch
tán ..................................................................................................................................13
Hình 2.12. Đồ thị về đường phổ của hai mẫu khác nhau ..............................................16
Hình 2.13. Nguyên tắc chung của đo quang phổ...........................................................18
Hình 4.1. Kết quả định tính nguyên liệu paracetamol...................................................29
Hình 4.2. Overlay phổ UV của mẫu giả dược, mẫu giả lập và mẫu chuẩn...................29
Hình 4.3. Liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu.........................................30
Hình 4.4. Đồ thị khảo sát tính tuyến tính của paracetamol ở môi trường pH 4,5 .........32
Hình 4.5. Overlay phổ UV của mẫu chuẩn và Tylenol 650 mg Extended Release ......34

10. ix
DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Thẩm định quy trình phân tích theo USP.....................................................43
Phụ lục 2: Độ hấp thụ của mẫu giả lập, giả dược ở bước sóng 257 nm khi khảo sát độ
đặc hiệu..........................................................................................................................44
Phụ lục 3: Khảo sát tính tuyến tính ở bước sóng 257 nm .............................................45
Phụ lục 4: Độ hấp thụ của mẫu khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257 nm........46
Phụ lục 5: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 90% khi khảo sát độ đúng.....47
Phụ lục 6: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 100% khi khảo sát độ đúng...48
Phụ lục 7: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 110% khi khảo sát độ đúng...49
Phụ lục 8: Độ hấp thụ của mẫu giả lập, giả dược ở bước sóng 257 nm khi khảo sát độ
đặc hiệu trong đo độ hòa tan..........................................................................................50
Phụ lục 9: Khảo sát tính tuyến tính ở bước sóng 257 nm trong đo độ hòa tan .............51
Phụ lục 10: Độ hấp thụ của mẫu sau 15 phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng
257 nm trong đo độ hòa tan...........................................................................................52
Phụ lục 11: Độ hấp thụ của mẫu sau 30 phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng
257 nm trong đo độ hòa tan...........................................................................................53
Phụ lục 12: Độ hấp thụ của mẫu sau 1 giờ khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257
nm trong đo độ hòa tan..................................................................................................54
Phụ lục 13: Độ hấp thụ của mẫu sau 2 giờ khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257
nm trong đo độ hòa tan..................................................................................................55
Phụ lục 14: Độ hấp thụ của mẫu sau 3 giờ phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng
257 nm trong đo độ hòa tan...........................................................................................56
Phụ lục 15: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 50% khi khảo sát độ đúng
trong đo độ hòa tan........................................................................................................57
Phụ lục 16: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 80% khi khảo sát độ đúng
trong đo độ hòa tan........................................................................................................58
Phụ lục 17: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 100% khi khảo sát độ đúng
trong đo độ hòa tan........................................................................................................59
Phụ lục 18: Độ hấp thụ của mẫu Tylenol 650 mg Extended Release ...........................60

11. x
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
BP British Pharmacopeia
Dược điển Anh
CĐ Chuẩn độ
DST Sodium starch glycolate
HPC Hydroxypropyl cellulose
HPLC High performance liquid chromatography
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose
IUPAC International Union of Pure and Applied chesmistry
Liên hiệp hóa học và ứng dụng quốc tế
PTHC Phóng thích hoạt chất
PTKD Phóng thích kéo dài
PVP Polyvinyl pyrolydon
RSD Relative standard deviation
Độ lệch chuẩn tương đối
STT Số thứ tự
TB Trung bình
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở
TT Thuốc thử
USP United States Pharmacopeia
Dược điển Mỹ

12. 1
CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU
1.1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Để đáp ứng nhu cầu chăm sóc và bảo vệ sức khỏe ngày càng nâng cao,
ngành công nghệ sản xuất dược phẩm trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói
riêng, đã nghiên cứu ra nhiều dạng bào chế mới, phục vụ công tác điều trị. Dạng
viên nén phóng thích kéo dài (PTKD) là một dạng bào chế mới, ngày càng được ưa
chuộng để điều trị các căn bệnh mãn tính như: bệnh tim mạch, nội tiết (Bộ Y tế,
2007)… hay ứng dụng trong sản xuất thuốc giảm đau hạ sốt kháng viêm, kháng
sinh do giảm số lần dùng thuốc, giảm thiểu tác dụng phụ, độc tính và duy trì được
nồng độ thuốc hằng định trong máu, nâng cao sinh khả dụng của thuốc, góp phần
nâng cao hiệu quả kinh tế trong điều trị (Lê Quan Nghiệm, 2007).
Cho đến nay, paracetamol hay còn gọi là acetaminophen, vẫn được xem là
thuốc kinh điển nhất, được sử dụng rộng rãi (thậm chí không cần đơn của bác sĩ) và
được ưu tiên sử dụng hàng đầu để giảm đau hạ sốt cho hầu hết đối tượng bệnh nhân
vì hiệu quả điều trị cao và tính an toàn của nó. Nhằm tăng hiệu quả trị liệu, hạn chế
một số tác dụng phụ gây ra khi sử dụng thuốc và giảm số lần dùng thuốc nhưng vẫn
đảm bảo duy trì tác dụng giảm đau hạ sốt, dạng bào chế viên nén phóng thích kéo
dài đã được nghiên cứu và ứng dụng trên dược chất paracetamol thành công tại
nhiều quốc gia (Robert B. Raffa, 2005). Hơn nữa, hiện nay các chế phẩm viên nén
PTKD chứa paracetamol đã có mặt trên thị trường dược phẩm nhiều nước và các
tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho dạng thuốc này cũng được quy định cụ thể trong Dược
Điển Mỹ USP 36 (The United States Pharmacopeial Convention, 2013). Song
chính vì thuốc được sử dụng rộng rãi nên dễ dẫn đến ngộ độc nếu bệnh nhân sử
dụng không đúng cách. Paracetamol được hấp thu và chuyển hóa tại gan trước khi
thải trừ khỏi cơ thể. Khi sử dụng liều cao paracetamol 6-10 g/ngày ở người lớn sẽ
gây hoại tử tế bào gan, vì lúc này gan không sản xuất đủ glutathion để chuyển hóa
paracetamol, nên các chất có độc tính trong quá trình chuyển hóa paracetamol sẽ bị
tích lũy và gây ngộ độc (Trần Cao Sơn ctv,2010).
Do đó, việc xác định chính xác hàm lượng paracetamol trong dược phẩm là
điều rất cần thiết nhằm hạn chế tác dụng không mong muốn của nó. Đề tài: “Thẩm
định quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài bằng
phương pháp quang phổ UV–Vis” được tiến hành để kiểm tra đánh giá phương
pháp, góp phần đánh giá thực trạng chất lượng dược phẩm chứa paracetamol.
1.2.MỤC TIÊU ĐỀ TÀI
Mục tiêu tổng quát: thẩm định quy trình định lượng paracetamol với chế phẩm

13. 2
Tylenol 650 mg Extended Release Tablet bằng phương pháp quang phổ UV – Vis.
Mục tiêu cụ thể
- Thẩm định quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm.
- Thẩm định quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa tan.
4861505

14. 3
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1.TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL
Paracetamol hay acetaminophen là một thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau,
tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các
thuốc NSAID, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp
không cần kê đơn ở hầu hết các nước (Trần Thanh Đức, 2012).
Acetaminophen và paracetamol là tên thương mại của hợp chất có tên là para-
acetylaminophenol.
2.1.1.Tính chất lý hóa
Paracetamol gồm có một vòng nhân benzen, hai nguyên tử H được thay thế bởi
một nhóm OH và nguyên tử N của một nhóm amid theo kiểupara (1,4). Nhóm amid là
acetamid (ethanamid). Khi các nhóm thế tác kích vào vị trí ortho và para đối, tất cả
các vị trí trong vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm
đáng kể tính bazơ của oxy và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.
Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl)acetamid.
Cấu trúc hóa học: paracetamol có cấu trúc hóa học như hình 2.1.
Hình 2.1. Cấu trúc hóa học của paracetamol
Công thức hóa học: C8H9NO2.
Phân tử lượng: 151,16 g/mol.
Tỷ trọng: 1,263 g/cm3
.
Nóng chảy: 169 o
C, (336 o
F).
Cảm quan: bột trắng đến trắng, không mùi.
Tính tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong chloroform, ether, methylen
clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm và ethanol 96% (Bộ Y tế, 2009; The United States
Pharmacopeial Convention, 2013).

15. 4
2.1.2.Tổng hợp
Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tổng hợp theo phản
ứng như hình 2.2.
+
4-aminophenolacetic anhydridN-(4-hydroxyphenyl)acetamidacid acetic
Hình 2.2.Phản ứng tổng hợp paracetamol
Tổng hợp Paracetamol
1. Nitro hóa phenol bởi acid sulfuric và natri nitrat (phenol là chất có hoạt tính
cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong khi hỗn hợp hơi acid
sulfuric và acid nitric cần có nitrat benzen).
2. Tách đồng phân para ra khỏi đồng phân ortho dựa trên nhiệt độ sôi khác nhau
(sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p).
3. Chuyển hóa 4-nitrophenol thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri
borohydrid trong dung môi bazơ.
4.4-aminophenol phản ứng với acetic anhydrid để cho paracetamol.
2.1.3.Định tính, định lượng
Định tính:
 Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A, C.
Nhóm II: B, C, D, E.
A. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng
ngoại của paracetamol chuẩn(Bộ Y tế, 2009).
B. Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 100 ml với
cùng dung môi. Lấy 1 ml dung dịch, thêm 0,5 ml dung dịch acid hydrochloric 0,1M
(TT), thêm methanol (TT) thành 100 ml. Bảo quản dung dịch này tránh ánh sáng và
đem đo ngay độ hấp thụ (phụ lục 4.1) ở bước sóng cực đại 249 nm. A(1%, 1 cm) phải
cho khoảng 860 đến 980 (Bộ Y tế, 2009).
C. Điểm chảy (Phụ lục 6.7): 168 o
C đến 172 o
C (Bộ Y tế, 2009).
D. Đun nóng 0,1 g chế phẩm trong 1 ml acid hydroclorid (TT) trong 3 phút,
thêm 1 ml nước, làm lạnh trong đá, không có tủa tạo thành. Thêm 0,05 ml dung dịch
kali dicromat 0,49% xuất hiện màu tím và không chuyển sang màu đỏ (Bộ Y tế, 2009).
+

16. 5
E. Chế phẩm phải có phản ứng của nhóm acetyl (Phụ lục 8.1). Thực hiện phản
ứng bằng cách đun trực tiếp trên lửa (Bộ Y tế, 2009).
 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): là phương pháp được sử dụng
nhiều nhất trong các Dược điển để định tính paracetamol trong chế phẩm. Đỉnh chính
trong sắc ký đồ HPLC thu được từ mẫu thử phải có thời gian lưu tương ứng với đỉnh
chính trong sắc ký đồ thu được từ mẫu chuẩn (The United States Pharmacopeial
Convention, 2013).
Định lượng:
Phương pháp HPLC (The United States Pharmacopeial Convention, 2013).
Phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến (UV - Vis) (Robert B. Raffa, 2005).
Phương pháp chuẩn độ oxy hóa khử với ceri sulfat 0,1M (Bộ Y tế, 2009): hòa
tan 0,3 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 10 ml nước và 30 ml dung dịch acid sulfuric
loãng (TT). Đun sôi hồi lưu trong 1 giờ, làm lạnh và pha loãng thành 100 ml bằng
nước. Lấy 20 ml dung dịch, thêm 40 ml nước, 40 g nước đá, 15 ml dung dịch acid
hydrochloric loãng (TT) và 0,1 ml dung dịch feroin (TT). Định lượng bằng dung dịch
amoni ceri sulfat 0,1M (CĐ) cho đến khi xuất hiện màu vàng xanh. Song song tiến
hành mẫu trắng trong cùng điều kiện. (1 ml dung dịch amoni ceri sulfat 0,1M (CĐ)
tương đương với 7,56 mg C8H9NO2).
2.1.4. Tính chất dược lý
Cơ chế tác dụng: paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin,
làm giảm thân nhiệt của người bị sốt nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình
thường. Thuốc tác dụng trên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt năng do giãn mạch
và lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim
mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base, không gây kích ứng, viêm
hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì paracetamol không tác dụng trên
cyclooxygenase toàn thân. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian
chảy máu (Trần Thị Thu Hằng, 2014;Bộ Y tế, 2012).
Dược động học: paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn
qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm cho viên nén giải phóng kéo dài paracetamol
chậm hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của
paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi
uống với liều điều trị (Bộ Y tế, 2012).
Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ
thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương (Bộ Y tế,
2012).
Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây
độc hoặc ở người bệnh có tổn thương gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 - 100%

17. 6
thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid
glucuronic (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng
nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl hóa và khử acetyl (Bộ Y tế, 2012).
Chuyển hóa:
Phản ứng chuyển hóa của paracetamol được trình bày ở hình 2.3.
Hình 2.3. Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.
Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa
chính của nó gồm các tổ hợp sulfat và glucuronid không hoạt động rồi được bài tiết
bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ
enzym cytochrom P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzym CYP1A2) và có liên quan
đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ NAPQI.
Hình 2.4.Cấu trúc của N-acetyl-p-benzo-quinone imin

18. 7
Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì chất
chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân
paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị
khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathion hay sự
kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không
độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường
hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcystein là thuốc giải độc
quá liều paracetamol hiệu quả hơn.
2.1.5. Độc tính
Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường
tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu… Tuy
nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế
bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày.
Biểu hiện:
- Buồn nôn, nôn, đau bụng thường xảy ra trong vòng 2-3 giờ sau khi uống quá
liều thuốc.
- Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là
một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ
sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo met-
hemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.
- Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể là
ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch
nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
- Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác
dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.
- Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật nghẹt thở gây tử vong có
thể xảy ra.
- Thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê.
Nguyên nhân
Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl-p-benzo-quinon imin. Bình
thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhưng
khi dùng liều cao, N-acetyl-p-benzo-quinon imin quá thừa (glutathion của gan sẽ
không còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế
bào.
Điều trị
Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống.
Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất suldhydryl, có lẽ tác động một

19. 8
phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N-acetylcystein là tiền chất của glutathion có
tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho thuốc ngay lập tức nếu chưa đến 36
giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả điều
trị sẽ kém.
Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để
làm giảm hấp thu paracetamol.
2.1.6. Áp dụng điều trị
Chỉ định: (Trần Thanh Đức, 2012)
- Giảm đau: dùng chữa các chứng đau nông mức độ nhẹ hoặc vừa do bất cứ
nguyên nhân gì như: đau đầu,đau nửa đầu, đau răng, đau nhức do cảm cúm, đau họng,
đau nhức cơ xương, đau do viêm khớp, đau sau khi tiêm ngừa hay nhổ răng, đau do
hành kinh, đau do chấn thương nhẹ…
- Hạ nhiệt: điều trị các chứng sốt do bất cứ nguyên nhân gì như: viêm khớp,
nhiễm khuẩn tai, mũi, họng, miệng, phế quản - phổi, say nắng, phát ban và truyền
nhiễm ở trẻ em, sốt do tiêm chủng…
Chống chỉ định:
- Người bệnh suy gan, suy thận, thiếu máu nặng.
- Mẫn cảm với paracetamol.
- Người thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase.
Liều dùng:
- Liều dùng của paracetamol: 325 - 1000 mg mỗi 4 - 6 giờ. Liều tối đa 4 g/ngày
(Bộ Y tế, 2012).
- Đối với paracetamol phóng thích kéo dài: uống mỗi lần 1 - 2 viên 650 mg mỗi 8
giờ, không vượt quá 6 viên trong 24 giờ (người lớn) (Bộ Y tế, 2012).
Thận trọng:
Thuốc ít độc tính và hầu như không có tác dụng phụ, được bán tự do tại Việt
Nam, tuy nhiên khi sử dụng cần chú ý một số trường hợp sau đây, đặc biệt khi dùng
các chế phẩm kết hợp với các dược chất khác:
- Các chế phẩm kết hợp với chlorpheramin gây buồn ngủ, không dùng cho những
người mà yêu cầu cần độ tập trung cao trong công việc hoặc sinh hoạt.
- Các chế phẩm kết hợp với phenyl propanolamin, là chất gây co mạch, không
dùng cho người tăng huyết áp.
- Các chế phẩm kết hợp với codein hoặc dextro-propoxyphen không dùng cho trẻ
em, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú và người suy hô hấp.
- Một số chế phẩm kết hợp với sulfit có thể gây phản ứng dị ứng, gồm cả phản vệ
và những cơn hen đe dọa tính mạng hoặc ít nghiêm trọng hơn cả là ở một số người quá
mẫn.

20. 9
- Người bị phenylceton - niệu nghĩa là thiếu hụt gan xác định tình trạng của
phenylalamin đưa vào cơ thể phải được cảnh báo là một số chế phẩm paracetamolchứa
aspartam, sẽ chuyển hóa trong dạ dày ruột thành phenylalamin sau khi uống.
- Dùng paracetamol thận trọng ở người bệnh có thiếu máu từ trước, vì trong
trường hợp này nếu xảy ra tình trạng met-hemoglobin trong máu thì triệu chứng không
được phát hiện kịp thời do tình trạng xanh tím đã có sẵn do thiếu máu.
- Uống nhiều rượu có thể gây tăng độc tính với gan của paracetamol, nên tránh
hoặc hạn chế uống rượu.
- Chỉ nên dùng paracetamol cho phụ nữ có thai khi thật cần thiết.
Lưu ý:không nên kéo dài việc tự sử dụng thuốc mà cần có ý kiến bác sĩ khi:
- Có triệu chứng mới xuất hiện.
- Sốt cao (39,5o
C) và kéo dài hơn 3 ngày hoặc tái phát.
- Đau nhiều và kéo dài hơn 5 ngày.
2.1.7. Một số chế phẩm chứa paracetamol PTKD trên thị trường
Các chế phẩm chứa paracetamol phóng thích kéo dài có mặt trên thị trường hiện
nay được trình bày trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Các chế phẩm chứa paracetamol 650 mg hiện có trên thị trường
STT Biệt dược Liều (mg) Dạng viên Xuất xứ
1
Tylenol Extended
Release
650mg
Viên nén
PTKD
Janssen Cilag
2
Panadol Osteo Extended
Release
650mg
Viên nén
PTKD
Smithline
Beecham
3
Arthritis Pain Relief
Extended Release
650mg
Viên nén
PTKD
CVS Pharmacy
4
L 544 Pill Extended
Release
650mg
Viên nén
PTKD
Perrigo
5 8 Hour Acetaminophen 650mg
Viên nén
PTKD
Ranbaxy
6
Mypara Extended
Release
650mg
Viên nén
PTKD
Công ty SPM VN
2.2.TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
2.2.1.Khái niệm
Thuốc phóng thích kéo dài là dạng thuốc chứa một lượng dược chất lớn hơn
dạng thông thường, có khả năng phóng thích dược chất một cách liên tục hoặc gián
đoạn theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong khoảng
thời gian dài, nhằm giảm số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác
dụng không mong muốn (Lê Quan Nghiệm, 2007).
Tùy theo thiết kế và cấu trúc khác nhau, đặc điểm đồ thị nồng độ thuốc trong
máu của các hệ thống này cũng khác nhau.
Đồ thị nồng độ máu của các dạng PTKD được trình bày ở hình 2.5.

21. 10
Hình 2.5. Đồ thị nồng độ máu tiêu biểu của các dạng PTKD
Chú thích:
MEC: nồng độ tối thiểu có hiệu lực; MTC: nồng độ tối thiểu gây độc tính.
(a) Dạng thuốc thiết kế gồm nhiều liều bằng nhau, phóng thích dược chất ở các
thời điểm khác nhau, có đặc điểm: nồng độ thuốc trong máu có sự dao động, tương
ứng với chế độ điều trị đa liều, tuy nhiên có ưu điểm là giảm số lần dùng thuốc của
bệnh nhân.
(b) Dạng thuốc có sự phóng thích dược chất theo một tốc độ hằng định, giúp duy
trì nồng độ thuốc hằng định trong huyết tương, cũng như giảm số lần dùng thuốc của
bệnh nhân.
(c) Dạng thuốc có dược chất được phóng thích với tốc độ chậm và kéo dài.
2.2.2.Ưu, nhược điểm
Ưu điểm:
- Giảm số lần dùng thuốc, giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ phác đồ điều trị, yếu
tố quan trọng cần thiết để đạt được thành công trong điều trị.
- Nâng cao hiệu quả điều trị do dạng thuốc PTKD cho phép duy trì nồng độ thuốc
hằng định ngay cả khi ngủ, điều này cho phép kiểm soát tình trạng bệnh tốt hơn.
- Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ, độc tính của thuốc do khắc phục được
tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương.
- Nâng cao sinh khả dụng của một số dược chất do cách điều chế và cấu trúc đặc
biệt có thể bảo vệ dược chất tránh được tác động của môi trường.
- Kinh tế hơn do tiết kiệm được dược chất trong một lần điều trị (Bộ môn Bào
chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, 2005;Bộ Y tế, 2007).
Nhược điểm:
- Yêu cầu dược chất có những đặc tính phù hợp với dạng phóng thích kéo dài.
- Kỹ thuật và công nghệ bào chế hiện đại và được kiểm soát chặt chẽ nhằm đảm

22. 11
bảo thiết kế chính xác, tốc độ phóng thích dược chất ổn định, đồng nhất giữa các lô
(Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, 2005;Bộ Y tế, 2007).
2.2.3.Phân loại
Có nhiều cách phân loại thuốc uống PTKD, trong đó thông dụng nhất là phân
loại theo cơ chế kiểm soát sự phóng thích hoạt chất với các kiểu như sau:
2.2.3.1. Hệ thống khuếch tán
Tốc độ phóng thích dược chất được kiểm soát bởi quá trình khuếch tán qua khối
xốp hoặc màng xốp của polyme không tan trong dịch thể. Các thuốc PTKD theo hệ
khuếch tán được chia thành 2 loại như sau:
Hệ thống có cấu trúc kiểu bể chứa: gồm nhân thuốc được bao bởi màng
polyme không tan hoặc tan một phần. Khả năng khuếch tán phụ thuộc vào bản chất
của polyme và bề dày của lớp bao, độ xốp của màng, khả năng của dược chất khuếch
tán qua màng.
Hình 2.6. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu bể chứa
Hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp:
Dược chất dạng hòa tan hoặc tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất trong khối
polyme không tan phân nước hoặc sơ nước. Sự phóng thích thuốc được kiểm soát bởi
quá trình khuếch tán của thuốc qua khối xốp không tan.
Đây là cấu trúc được nghiên cứu và ứng dụng khá rộng rãi hiện nay do có rất
nhiều ưu điểm như: phương pháp bào chế đơn giản (thường là tạo hạt, dập viên), có
thể áp dụng cho các thuốc có lượng hoạt chất từ thấp đến cao, không cần nhiều thiết bị
phức tạp (Lê Quan Nghiệm, 2007).
Hình 2.7. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp

23. 12
2.2.3.2. Hệ thống hòa tan
Dược chất được phóng thích do sự hòa tan chậm của lớp bao hoặc khung tá
dược. Tốc độ phóng thích dược chất phụ thuộc vào tốc độ hòa tan của các polyme làm
màng bao hoặc khung (Lê Quan Nghiệm, 2007).
Hệ thống hòa tan được nang hóa
Hình 2.8. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc nang hóa
Hệ thống có cấu trúc khung hòa tan
Hệ thống này được cấu tạo bởi hoạt chất được phân tán đồng nhất trong khối
polyme có thể tan chậm hoặc bị bào mòn từ từ trong ống tràng vị. Tốc độ phóng thích
dược chất tùy thuộc vào tốc độ hòa tan của polyme. Có 2 phương pháp để điều chế hỗn
hợp là phương pháp tạo hạt nóng chảy và phương pháp phân tán dược chất trong dung
dịch polyme, các tiểu phân thu được có thể dập viên hoặc đóng nang (Lê Quan
Nghiệm, 2007).
Hình 2.9. Sơ đồ hệ thống phóng thích theo cấu trúc khung hòa tan
2.2.3.3. Hệ thống thẩm thấu
Trong hệ thống này tốc độ phóng thích dược chất được kiểm soát bởi áp suất
thẩm thấu hình thành sau khi dùng thuốc. Hệ thống được cấu tạo theo 2 kiểu cấu trúc
(Dipti Phadtare, 2015).
Hỗn hợp dược chất và chất điện giải phối hợp chung:
Hệ thống gồm có nhân và màng bao. Nhân chứa thuốc ở dạng dung dịch hay
hỗn hợp rắn vào các muối, chất điện giải có khả năng tạo áp suất thẩm thấu khi hòatan.
Màng bao là màng bán thấm, được đục lỗ bằng tia laser tạo các lỗ phân phối
thuốc(Dipti Phadtare, 2015).

24. 13
Thuốc được chứa trong túi riêng
Dược chất dạng dung dịch được chứa trong túi mềm dẻo không thấm dịch trong
hệ thống, chất điện giải xung quang túi (Dipti Phadtare, 2015).
Hình 2.10. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài theo cơ chế tạo áp suất thẩm thấu
2.2.3.4. Hệ thống PTKD nhờ sự tạo phức với nhựa trao đổi ion
Khi cho thuốc tiếp xúc lặp lại hoặc liên tục với nhựa trao đổi ion, phức hợp
thuốc và nhựa hình thành chứa một hàm lượng thuốc nhất định (Dipti Phadtare, 2015).
Hình 2.11. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài với nhựa trao đổi ion và
màng khuếch tán
2.2.3.5. Tiền dược:
Tiền dược là dạng đã được biến đổi về mặt hóa học của dược chất. Tiền dược
được sử dụng nhằm mục đích thay đổi mùi vị của dược chất, làm tăng tính ổn định,
kéo dài tác dụng của thuốc hoặc gia tăng sự hấp thu. Tiền dược cũng có thể là hình
thức đưa thuốc tới nơi tác động nếu dược chất được phóng thích tại nơi tác động (Dipti
Phadtare, 2015).
2.3. VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI HỆ KHUNG MAXTRIX
2.3.1. Ưu, nhược điểm
Ưu điểm: viên nén PTKD hệ khung matrix có những ưu điểm đáng kể so với
các dạng viên PTKD khác như:
- Không giống như viên PTKD kiểu thẩm thấu và kiểu bể chứa, viên có khung
matrix không cần có kỹ thuật bào chế đặc biệt, có thể thiết kế dễ dàng bằng cách sử
dụng quy trình cũng như các thiết bị bào chế viên nén thông thường.

25. 14
- Thời gian nghiên cứu, triển khai cũng như chi phí đầu tư không quá cao như các
phương pháp khác.
- Viên với hệ thống khung matrix có thể áp dụng rộng rãi cho đại đa số các dạng
dược chất (Lê Quan Nghiệm, 2007).
Nhược điểm: Tuy nhiên, viên nén PTKD hệ khung matrix vẫn có những giới
hạn nhất định như: hệ thống matrix sẽ thiếu sự linh động trong việc điều chỉnh liều
hằng định trong nghiên cứu lâm sàng, ví dụ khi tiến hành thử nghiệm ở một liều mới,
hầu như viên có hệ khung matrix phải được thiết kế và đánh giá lại các thông số ban
đầu. Ngoài ra, viên PTKD hệ khung matrix còn bị giới hạn trong các sản phẩm phóng
thích theo kiểu nhiều lần như trong viên PTKD nhiều lớp khi đó kỹ thuật bào chế hệ
khung matrix gặp nhiều vần đề phức tạp về kỹ thuật bào chế (Võ Thùy Ngân, 2008).
2.3.2. Tá dược tạo khung matrix
Phân loại theo mức độ phân cực, có 2 nhóm tá dược hay dùng để tạo hệ thống
khung matrix trong viên nén PTKD (Hoàng Ngọc Hùng, 2012;Dhopeshwarkar et al.,
1993).
Các tá dược tạo khung kị nước: với cơ chế khá đơn giản, các tá dược tạo
khung matrix không tan này sẽ tạo khung giữ dược chất và dược chất sẽ khuếch tán từ
từ qua khung matrix này nên tá dược có thể là các polyme tổng hợp như ethylcellulose,
methyl acrylate, polyvinyl clorid hay từ thiên nhiên như sáp, glycerid, các acid béo.
Tuy nhiên, để thuốc có thể phóng thích qua các lỗ xốp của khung matrix cần phải phối
hợp với các tá dược tan được để tạo được lỗ xốp như lactose (Hoàng Ngọc Hùng,
2012).
Các tá dược tạo khung thân nước: với cơ chế dùng các polyme không tan
nhưng trương nở tạo một lớp gel thân nước bao quanh viên giúp kiểm soát sự phóng
thích hoạt chất. Các polyme thân nước hay sử dụng là hydroxypropyl methylcellulose
(HPMC), gôm xanthan, acid polyacrylic (cacbopol) (Hoàng Ngọc Hùng, 2012).
2.4.THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN TRONG NGHIÊN CỨU VÀ ĐÁNH GIÁ
CHẤT LƯỢNG THUỐC
Thử nghiệm độ hòa tan là phép thử nhằm đánh giá tốc độ, mức độ giải phóng và
hòa tan dược chất ngoài cơ thể. Độ hòa tan phản ánh động học phóng thích hoạt chất
của viên và khả năng thuốc sẵn sàng hấp thu khi sử dụng (Mohhamad Hosain và
JamesWW. Ayres, 1996).
Điều kiện trong phép đo độ hòa tan
Thiết bị đo hòa tan: hiện nay có 7 loại thiết bị đo hòa tan được giới thiệu trong
Dược Điển các nước (The United States Pharmacopeial Convention, 2013). Trong đó,
kiểu giỏ quay và kiểu cánh khuấy là hai kiểu thiết bị đo hòa tan thông dụng nhất.

26. 15
Cácthiết bị này phải đảm bảo các thông số kỹ thuật trong USP 36 và phải được chuẩn
hóa (The United States Pharmacopeial Convention, 2013).
Tốc độ quay: 50, 75 hay 100 vòng/phút là tùy vào chuyên luận quy định trong
các Dược Điển hoặc dạng bào chế và tính chất lý hóa của hoạt chất (The United States
Pharmacopeial Convention, 2013).
Môi trường: được chỉ dẫn trong từng chuyên luận riêng hay các dung môi hòa
tan hoạt chất, tùy thuộc tính của dạng thuốc nghiên cứu (The United States
Pharmacopeial Convention, 2013).
Thể tích môi trường: thông thường là 500, 750, 900, 1000 mL, phụ thuộc vào
tính chất lý hóa và dạng bào chế của hoạt chất (The United States Pharmacopeial
Convention, 2013).
Thời gian thử nghiệm: tùy theo yêu cầu của từng dạng thuốc (The United
States Pharmacopeial Convention, 2013).
Vị trí lấy mẫu:ở khoảng giữa bề mặt dung môi và mặt trên cách khuấy, cách
thành cốc 1 cm (Robert B. Raffa, 2005).
Thời điểm lấy mẫu: đối với thuốc phóng thích kéo dài, mẫu thường được lấy ở
ít nhất ba thời điểm để đánh giá độ phóng thích hoạt chất in vitro. Lấy mẫu lần thứ
nhất ở thời điểm 1 hay 2 giờ để khẳng định không có sự phóng thích ồ ạt. Mẫu thứ hai
thường được lấy ở thời điểm giữa của quá trình để xây dựng đồ thị phóng thích in
vitro. Mẫu cuối cùng được chọn lấy vào thời điểm cuối của quá trình để biết phần trăm
hoạt chất được phóng thích tối đa. Thời điểm và số lần lấy mẫu được xây dựng dựa
trên hồ sơ giải phóng hoạt chất của thuốc (The United States Pharmacopeial
Convention, 2013).
2.5.TỒNG QUAN VỀ QUANG PHỔ UV - VIS
Phương pháp phân tích quang phổ là phương pháp phân tích quang học dựa trên
việc nghiên cứu sự tương tác của bức xạ ánh sáng trên chất khảo sát hoặc sự hấp thụ
các bức xạ dưới một tác động hóa lý nào đó(Trần Tứ Hiếu, 2008).
 Phổ UV – Vis và nguồn gốc của sự hấp thụ(Lê Nhất Tâm, 2014)
- Vùng phổ này thường được chia làm 3 vùng chủ yếu: cận UV (185 – 400 nm), khả
kiến (400 – 700 nm) và cận hồng ngoại (700 – 1100 nm).
- Nguồn gốc của sự hấp thụ trong vùng này chủ yếu là sự tương tác của các photon
của bức xạ với các ion hay phân tử của mẫu.
- Sự hấp thụ chỉ xảy ra khi có sự tương ứng giữa năng lượng photon và năng lượng
các điện tử ngoài cùng (của ion hay phân tử) hấp thụ.
- Kết quả của sự hấp thụ là có sự biến đổi năng lượng điện tử của phân tử. Chính vì
vậy phổ UV - Vis được gọi là phổ điện tử.
4861505

27. 16
- Sự hấp thụ năng lượng điện tử trong vùng sóng ánh sáng tử ngoại gần (190 - 400
nm) và khả kiến (400 - 780 nm) của các chất gây ra sự chuyển dịch của các điện tử từ
trạng thái cơ bản sang trạng thái kích thích.
- Biểu đồ biểu diễn sự tương quan giữa cường độ hấp thu theo bước sóng của một
chất được gọi là phổ UV- Vis của chất ấy trong điều kiện xác định.
- Các quang phổ kế UV - Vis đo độ truyền quang T hay độ hấp thu A của bức xạ khi
truyền qua mẫu lỏng.
- Độ truyền quang T được tính:
T=
I
I0
Hay: %T =
I
I0
x 100
- Độ hấp thụ A được xác định: A = -logT
- Tùy vào trạng thái của mẫu đo mà phổ thu được có những đường nét khác nhau:
Hình 2.12.Đồ thị về đường phổ của hai mẫu khác nhau
Chú thích: a: Benzen in solution
b: Benzen vapour
 Sự chuyển dịch điện tử của các hợp chất hữu cơ
- Phần lớn các hợp chất hữu cơ được nghiên cứu trong vùng phổ UV - Vis.
- Quá trình chuyển tiếp bao gồm các điện tử π, σ hay điện tử n nằm trên các orbital
của các nguyên tử nhẹ như H, C, N, O.
 Những yếu tố ảnh hưởng tới sự chuyển mức:
Ảnh hưởng của dung môi:
- Bước sóng hấp thu và cường độ hấp thu của các hợp chất chịu ảnh hưởng của
dung môi.
- Sự tác động của những dung môi khác nhau lên các phân tử làm thay đổi mức
năng lượng giữa các trạng thái kích thích và cơ bản.

28. 17
- Sự tác động của dung môi lên phân tử làm sinh ra chuyển dịch xanh và chuyển
dịch đỏ.
Chuyển dịch xanh:
+ Là hiện tượng hấp thu bức xạ của các hợp chất hữu cơ có bước sóng ngắn hơn
trong những dung môi có tính phân cực cao.
+ Hiện tượng tìm thấy ở quá trình chuyển dịch n π* của nhóm carbonyl.
+ Nguyên nhân là do sự làm bền trạng thái n của dung môi.
Chuyển dịch đỏ
+ Là hiện tượng các hợp chất hữu cơ có xu hướng hấp thu những bức xạ có bước
sóng dài hơn trong những dung môi có độ phân cực cao hơn.
+ Hiện tượng được tìm thấy ở các phân tử hữu cơ mà trong cấu trúc phân tử của nó
có sự liên hợp.
+ Nguyên nhân do khi mạch C càng dài thì hiệu ứng liên hợp càng tăng, dẫn tới độ
lệch năng lượng giữa hai trạng thái giảm và do trong phân tử hữu cơ có hiệu ứng liên
hợp càng dài thì bước sóng hấp thu càng lớn.
Ảnh hưởng của pH
- Ảnh hưởng độ bền của phức.
- Ảnh hưởng đến sự tạo phức.
- Ảnh hưởng dạng tồn tại.
Ảnh hưởng của sự liên hợp
Sự liên hợp p-π hay π-π đều làm cho trạng thái kích thích của điện tử π* bền hơn
có năng lượng thấp hơn đều này dẫn tới bước sóng hấp thu dài hơn.
 Định luật Lambert – Beer:
Chiếu một chùm tia đơn sắc song song có cường độ I0 rọi thẳng góc lên bề dày L
của một môi trường hấp thụ thì sau khi qua lớp hấp thụ này cường độ của ánh sáng
nhỏ đi còn là I (I < I0).
Gọi T là độ truyền qua của ánh sáng thì T =
I
I0
Định luật Lambert - Beer: độ hấp thụ ánh sáng của vật chất tỷ lệ thuận với hai
thành phần là nồng độ chất hấp thụ và khoảng đường của ánh sáng truyền qua vật chất.
A = -lgT = ε.C.l
A: độ hấp thụ
l: chiều dày của lớp hấp thụ (cm)
C: nồng độ của chất hấp thụ (mol/l)
ε: hệ số hấp thụ mol
2.5.1. Cấu tạo máy quang phổ UV-Vis
Cấu tạo của máy quang phổ UV - Vis được trình bày ở hình 2.13.

29. 18
Hình 2.13. Cấu tạo máy quang phổ UV-Vis 6800
2.5.1.1.Nguồn sáng
Nguồn sáng cho máy quang phổ là chùm bức xạ phát ra từ đèn. Máy quang phổ
dùng đèn Hydro hay đèn Deuterium cho phổ phát xạ liên tục trong vùng UV 200-
380nm (nhưng thường sử dụng 200-340nm) và đèn Tungsten Halogen đo vùng 380-
1000nm. Để làm việc cho cả hai vùng thì phải có đủ 2 loại đèn trên. Một yêu cầu đối
với nguồn sáng là phải ổn định, tuổi thọ cao và phát bức xạ liên tục trong vùng phổ
cần đo.
2.5.1.2.Bộ tạo ánh sáng đơn sắc (monochromator)
Bộ đơn sắc có chức năng tách bức xạ đa sắc thành bức xạ đơn sắc, bao gồm
kính lọc, lăng kính hay cách tử. Cách tử là một bảng nhôm hay các kim loại Cu, Ag,
Au,… được vạch thành những rãnh hình tam giác song song. Khi chiếu ánh sáng qua
cách tử, phần còn lại có tác dụng tạo nên vân nhiễu xạ có bước sóng khác nhau, khi
quay cách tử sẽ tạo ra phổ nhiễu xạ giống như trường hợp ánh sáng qua lăng kính. Ưu
điểm là cho độ phân giải tốt, tán sắc tuyến tính, độ rộng của dải ổn định, chọn
bướcsóng đơn giản, gọn nhẹ, dễ chế tạo; nên hiện nay sử dụng cách tử tạo ánh sáng
đơn sắc được ưa chuộng. Cách tử dùng cho UV-Vis có 1200 vạch/mm (thường dao
động từ 300-3600 vạch/mm), số vạch càng nhiều thì năng suất phân giải càng cao.
Lăng kính của máy quang phổ dùng lăng kính littrow (lăng kính 30o
) bằng thạch
anh, có đặc điểm ánh sáng đi qua lăng kính hai lần do phản xạ ở mặt sau.
2.5.1.3.Detector
Detector là bộ phận đo tín hiệu ánh sáng trước và sau khi đi qua dung dịch
(đựng trong cuvet). Các tín hiệu sau khi đi ra detector sẽ được khuếch đại, lưu giữ và
xử lý trên máy tính.
2.5.1.4.Cuvet đựng mẫu
Cuvet phải làm bằng chất liệu cho bức xạ ở vùng cần đo đi qua. Cuvet thủy tinh
không thích hợp cho vùng UV. Cuvet thạch anh cho bức xạ đi qua từ 190 - 1000 nm.
Cuvet nhựa chỉ dùng trong Vis và chỉ sử dụng được 1 vài lần.
Quang phổ phát xạ
Nguồn sáng + Mẫu Máy đơn sắc Đầu thu
Xử lý
tín hiệu
Huỳnh quang, hấp thu,
Raman…
Nguồn sáng Mẫu


30. 19
2.5.1.5.Bộ khuếch đại tín hiệu (amplificator)
2.5.1.6.Bộ phận ghi
Bộ phận ghi hay đồng hồ đo có 2 thang đo bao gồm:
 Thang đo độ hấp thụ A hay mật độ quang D (Absorbance, Optical Density).
 Thang đo độ thấu quang, độ truyền quang T (Transmittance).
2.5.2. Ưu điểm
- Phương pháp có độ nhạy cao, cho phép xác định nồng độ trong khoảng 10-2
đến
10-6
mol/L (1-10%).
- Phân tích thuận tiện: không đòi hỏi thiết bị, hóa chất quá đắt tiền, có thể phân
tích nhiều đối tượng mẫu khác nhau.
- Dễ tự động hóa: các thao tác từ đưa mẫu phân tích vào, đưa các hóa chất cần
thiết, vẽ phổ, xử lý phổ, xử lý kết quả, xử lý thống kê đều được thực hiện một cách tự
động hóa trên các máy móc, thiết bị hiện đại.
- Phương pháp này rất thuận lợi cho việc nghiên cứu các cơ chế tạo phức, xác
định các dạng tồn tại của ion trung tâm, các ligand nằm trong phức đơn và đa ligand
trong pha nước cũng như pha hữu cơ.
2.5.3. Các sai số trong phép đo
Phương pháp phân tích quang phổ cũng như các phương pháp phân tích khác,
sai số được chia làm hai loại: sai số do tiến hành phản ứng hóa học (hóa chất, thao tác,
dụng cụ…), sai số của tín hiệu đo độ hấp thụ của dung dịch (sai số hệ thống). Trong
phương pháp quang phổ thì sai số quan trọng nhất là sai số của tín hiệu trong quá trình
đo độ hấp thu.
2.5.4. Yêu cầu của chất phân tích
Các hợp chất cần xác định phải bền và ít phân ly, ổn định, không thay đổi thành
phần trong khoảng thời gian nhất định để thực hiện phép đo (10 - 20 phút). Hệ số
ɛcàng lớn càng tốt, nồng độ các chất xác định phải tuân theo định luật Lambert – Beer.
Các hợp chất là phức cần đo phải có bước sóng cực đại khác xa bước sóng cực
đại của thuốc thử trong cùng điều kiện, tức là khoảng 80 - 100 nm.
2.5.5. Một số ứng dụng
Phương pháp phổ UV - Vis có ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực phân tích định
tính, phân tích cấu trúc phân tử và phân tích định lượng. Nguyên tắc của phương pháp
phân tích định lượng là dựa vào mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch
của định luật Lambert - Beer, phương pháp định tính là dựa vào hình dáng của phổ và
bước sóng cực đại.
2.5.5.1. Xác định mức độ tinh khiết của hợp chất
Nếu hợp chất trong suốt, các vết của tạp chất dễ phát hiện khi chúng có cường
độ hấp thu đủ mạnh.

31. 20
Nếu hợp chất có vạch hấp thu ở vùng UV - Vis thì cần tinh chế cho đến khi hệ
số phân tử của sự hấp thu đạt giá trị không đổi.
2.5.5.2. Nhận biết và xác định cấu trúc của hợp chất
- Nhận biết sản phẩm của sự tổng hợp bằng cách so sánh đường cong hấp thu của
sản phẩm tổng hợp với đường cong hấp thu của sản phẩm thiên nhiên hay mẫu chuẩn.
- Nhận biết nhóm chức của hợp chất dựa vào quang phổ, các thông tin về các
nguyên tố và phản ứng định tính các nhóm chức. Có thể sử dụng cường độ vạch hấp
thu với mục đích nhận dạng trong trường hợp chất tinh khiết.
- Nhận biết cấu tạo của hợp chất ban đầu dựa vào số liệu hấp thu của các dẫn
xuất hay sản phẩm phân hủy của nó.
- Xác định đồng phân hình học, dạng trans có λmax, 𝜀max lớn hơn dạng cis.
- Xác định sự đồng phân do sự hỗ biến enol - keton, thiol - thion.
2.5.5.3. Phân tích hỗn hợp
- Định tính và định lượng hỗn hợp.
- Điều kiện để có kết quả xác đáng: chất phân tích tuân theo định luật Lambert-
Beer, đã biết hệ số hấp thu của mỗi hợp chất tinh khiết.
2.5.5.4. Xác định trong lượng phân tử
Khi hợp chất ban đầu không hấp thu trong vùng sóng này, nếu nó phản ứng với
tác nhân có vạch hấp thu đặc trưng, cường độ mạnh và độ dài sóng… thì hệ số hấp thu
của chất dẫn xuất thu được không khác hệ số của tác nhân.
Nếu hệ số hấp thu này là không đổi trong bất cứ dẫn xuất nào thì mật độ quang
học D sẽ phụ thuộc vào M của chất ban đầu.
𝑀 =
𝜀.𝜔.𝑙
𝐷
Trong đó 𝜔 nồng độ chất
L chiều dày cuvet
2.5.5.5. Xác định hằng số phân ly của acid, base
Ví dụ:HB + H2O ↔ H3O+
+B-
𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 + 𝑙𝑔
CHB
CB−
Quang phổ được sử dụng để xác định lg
CHB
CB−
, đo pH của dung dịch sẽ suy ra p𝐾𝑎.
2.5.5.6. Nghiên cứu phản ứng hóa học
- Theo dõi biến đổi nồng độ các chất trong phản ứng.
- Xác định vận tốc phản ứng.
- Xác định nhiệt sinh của các phân tử không bền.
- Thiết lập công thức thực nghiệm và hằng số tạo phức trong dung dịch.
2.6.THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
Thẩm định phương pháp là sự khẳng định bằng việc kiểm tra, cung cấp bằng
- Tải bản FULL (71 trang): https://bit.ly/33TeUQW
- Dự phòng: https://bit.ly/3l68gwc

32. 21
chứngkhách quan để chứng minh rằng phương pháp đó đáp ứng được các yêu cầu đặt
ra (fitness for the urpose). Kết quả của thẩm định phương pháp có thể được sử dụng để
đánh giá chất lượng, độ tin cậy của kết quả phân tích. Thẩm định phương pháp phân
tích là một phần không thể thiếu nếu muốn có một kết quả phân tích đáng tin cậy (Trần
Cao Sơn ctv, 2010).
2.6.1.Khi nào cần thẩm định(Hoàng Ngọc Hùng, 2012)
- Sử dụng một phương pháp mới vào công việc phân tích hằng ngày.
- Thay đổi mục đích sử dụng của phương pháp.
- Giới hạn thu được sau khi phân tích nằm ngoài giới hạn quy định.
- Thay đổi quy trình: thành phần tá dược trong thuốc, trang thiết bị, thông số kỹ
thuật, thay đổi nhà cung cấp hóa chất.
2.6.2.Tầm quan trọng của việc thẩm định(Bộ Y tế, 2011;Nguyễn Lầu Hai,
2014;Nguyễn Thị Diệp Chi, 2008).
Thẩm đi ̣nh quy trình phân tích là một quá trình tiến hành thiết lâ ̣p bảng thực
nghiê ̣m của các thông số đă ̣c trưng của phương pháp để chứ ng minh phương pháp đáp
ứ ng yêu cầu phân tích dự kiến. Nói cách khác, việc thẩm đi ̣nh một quy trình phân tích
yêu cầu chúng ta chứ ng minh một cách khoa học rằng khi tiến hành thí nghiê ̣m sai số
mắc phải là rất nhỏ và chấp nhâ ̣n được.
Trong các tiêu chuẩn chúng ta phải xây dựng phương pháp phân tích hay cũng
gọi là quy trình thử nghiê ̣m để giúp cho viê ̣c kiểm tra chất lượng cũng như các tiêu chí
đề ra cho các tiêu chuẩn đó.
Mục tiêu của viê ̣c thẩm đi ̣nh các phương pháp phân tích là để chứ ng tỏ rằng quy
trình đáp ứ ng với nhu cầu dự kiến.
Phương pháp phân tích sau khi thẩm đi ̣nh có thể đưa vào Dược điển hoă ̣c đưa
vào các tiêu chuẩn cơ sở để xin đăng ký lưu hành.
2.6.3.Nội dung thẩm định(Bộ Y tế, 2013; Đặng Văn Giáp, 2012; Trần Tử An, 2005)
Cơ sở cần thiết cho viê ̣c thẩm đi ̣nh phương pháp phân tích để đi ̣nh lượng những
thành phần chủ yếu trong nguyên liê ̣u thuốc, hoa ̣t chất trong các chế phẩm cần dựa vào
các tiêu chuẩn sau:
- Độ đặc hiệu
- Tính tuyến tính
- Độlă ̣p la ̣i
- Độđúng
2.6.3.1. Độ đặc hiệu
Độ đặc hiệu: là khả năng cho phép xác định chính xác và đặc hiệu chất cần
phân tích mà không bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của các chất khác (tạp chất, sản phẩm
phân hủy,…) có trong mẫu thử. Tùy đối tượng trong quy trình phân tích mà thực hiện

33. 22
thử nghiệm. Trong quy trình định lượng tính đặc hiệu biểu thị bằng độ chênh lệch hay
là hiệu giữa các kết quả thu được từ một mẫu giả định với các kết quả thu được từ mẫu
thử. Tính đặc hiệu cũng là độ nhiễu của phương pháp. Độ nhiễu càng thấp, tính đặc
hiệu càng cao.
Cách thực hiện:chuẩn bị một mẫu giả định có công thức và thành phần các chất
hoàn toàn giống như mẫu thử và mẫu trắng tức là mẫu bao gồm các thành phần giống
hệt như mẫu thử nhưng không chứa hoạt chất cần định lượng.
Yêu cầu: Sự sai khác giữa hai hệ số góc không quá 2%, chứng tỏ quy trình có
tính chọn lọc với chất phân tích.
2.6.3.2. Tính tuyến tính
Tính tuyến tính của một phương pháp phân tích là khả năng luâ ̣n ra các kết quả
thử của phương pháp hoă ̣c bằng phép biến đổi toán học hay trực tiếp dựa vào tương
quan tỷ lê ̣giữa đa ̣i lượng đo và nồng độ. Tính tuyến tính trong một miền giá trị được
xác định bằng hệ số tương quan R.
Cách thực hiê ̣n: tiến hành thực nghiê ̣m để xác đi ̣nh ứ ng với các nồng độ x biết
trước, các giá tri ̣đi ̣nh lượng được y. Như ta đã biết nếu y phụ thuộc tuyến tính vào x
có nghĩa là trong khoảng nồng độ cần khảo sát đường biểu diễn của y theo x là một
đường thẳng theo phương trình sau: y=ax+b.
Dựa vào kết quả thu được từ thực nghiê ̣m của x và y tương ứ ng ta tính hê ̣ số
tương quan R:
𝑅 =
∑(𝑥 − 𝑥̅ ) × (𝑦 − 𝑦̅)
√∑(𝑥 − 𝑥̅)2 × ∑(𝑦 − 𝑦̅)2
Nếu: R=1: có tính tương quan tuyê ̣t đối.
R>0: có tương quan đồng biến.
R<0: có tương quan nghi ̣ch biến.
R=0: hoàn toàn không có tương quan tuyến tính.
Sau khi xác nhâ ̣n được khoảng tuyến tính của phương pháp, ta có thể xây dựng
phương pháp hồi quy của khoảng này tứ c là xác đi ̣nh hê ̣ số a và b của phương trình
trên:
𝑎 =
∑ 𝑥𝑦 −
∑ 𝑥 ∑ 𝑦
𝑛⁄
∑ 𝑥2 −
(∑ 𝑥)
2
𝑛⁄
; 𝑏 = 𝑦 − 𝑎𝑥
y: giá tri ̣đi ̣nh lượng được.
x: nồng độđi ̣nh lượng.
Phương trình hồi quy: 𝑦 = 𝑎𝑥 + 𝑏
Yêu cầu: tùy theo hoa ̣ch đi ̣nh mà chọn giá tri ̣R.
- Tải bản FULL (71 trang): https://bit.ly/33TeUQW
- Dự phòng: https://bit.ly/3l68gwc

34. 23
2.6.3.3. Độ lặp lại
Độlă ̣p la ̣i (hay độchính xác) là mứ c độsát gần giữa các kết quả thử riêng lẻ với
giá tri ̣trung bình 𝑥̅thu được khi áp dụng phương pháp đề xuất cho cùng một mẫu thử
đồng nhất trong cùng điều kiê ̣n xác đi ̣nh.
Độlă ̣p la ̣i bi ̣ảnh hưởng bởi sai số ngẫu nhiên.
Độ lă ̣p la ̣i thường được biểu hiê ̣n bằng độ lê ̣ch chuẩn (SD) hay độ lê ̣ch chuẩn
tương đối (RSD) của một loa ̣t các lần thử nghiê ̣m.
Cách thực hiê ̣n: độ lặp lại được thực hiện bằng cách tiến hành định lượng tối
thiểu 9 lần mẫu thử ở tối thiểu 3 nồng độ hoặc thực hiện định lượng tối thiểu 6 lần ở
nồng độ 100%. Sau đó áp dụng công thứ c tính SD và RSD của phương pháp.
Yêu cầu:RSD càng nhỏ, phương pháp phân tích càng chính xác, RSD do mỗi
phòng thí nghiê ̣m đưa ra, thông thường ta chọn RSD ≤ 2%.
SD = √
∑(𝑥 𝑖 −𝑋)2
𝑛−1
𝑅𝑆𝐷 =
𝑆𝐷
𝑋
× 100%
𝑋 =
∑ 𝑥 𝑖
𝑛
X: giá tri ̣trung bình
2.6.3.4. Độ đú ng
Độ đúng của một phương pháp phân tích là mứ c độsát gần của giá tri ̣tìm thấy
với giá tri ̣thực, khi áp dụng quy trình đề xuất trên cùng một mẫu thử đã được làm
đồng nhất trong điều kiê ̣n xác đi ̣nh. Độ đúng bi ̣ảnh hưởng bởi sai số hê ̣ thống. Độ
đúng sẽ được tính bằng tỷ lệ phần trăm giữa lượng chất chuẩn tìm thấy so với lượng
chất chuẩn thêm vào.
Cá ch thực hiện: tiến hành định lượng tối thiểu 9 lần mẫu thử ở tối thiểu 3 nồng
độ. Từ kết quả thu được xác định tỷ lệ % tìm lại của chất đem thử:
Đ =
𝜇
𝑥
× 100%
Đ: tỉ lê ̣phục hồi.
μ : hàm lượng tìm la ̣i.
x : hàm lượng chất chuẩn thêm vào.
Yêu cầu:
Tỉ lê ̣phục hồi trung bình phải đa ̣t: 97% ≤ ĐTB ≤ 103%.
2.7. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
Andrew D. Trafford, Roger D. Jee và các cộng sự (1999) đã sử dụng phương
pháp quang phổ để xác định hàm lượng paracetamol trong nhiều chế phẩm. Kết quả
phương pháp cho thấy khả năng lặp lại tốt, độ lệch chuẩn và hệ số biến thể cho 6 lần
so sánh trong cùng một lô cùng một ngày là 0,14 và 0,16%, sai lệch trung bình -0,22%
và độ chính xác trung bình là 0,45% (Andrew D. Trafford et al., 1999).

35. 24
Ramesh Sawant, Lokesh Bhangale và các cộng sự (2010) đã định lượng
paracetamol bằng phương pháp quang phổ. Phương pháp sử dụng NaOH 0,1M làm
dung môi, đo độ hấp thu tại bước sóng 256 nm. Phương pháp nghiên cứu có ý nghĩa
thống kê vì tất cả các thông số đều nằm trong khoảng chấp nhận được. Ưu điểm
phương pháp đơn giản, nhanh chóng và chính xác (Ramesh Sawant et al., 2010).

36. 25
CHƯƠNG 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ
3.1.1. Nguyên liệu
Các nguyên liệu, chất chuẩn, tá dược và hóa chất được sử dụng trong nghiên
cứu được trình bày trong các bảng 3.1; 3.2 và 3.3.
Bảng 3.1. Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc Ứng dụng
Paracetamol USP Malinkrodt (Mỹ) Hoạt chất
Paracetamol chuẩn
(Hàm lượng 99,72%)
Chất chuẩn Viện KN TPHCM Chất chuẩn
Bảng 3.2. Các tá dược dùng trong nghiên cứu
Tên tá dược Tiêu chuẩn Nguồn gốc Ứng dụng
PVP K30 USP Mỹ Tá dược dính
Avicel 101 BP Đài Loan Tá dược độn
DST BP Đài Loan Tá dược rã
HPMC K15M USP Nhật Tạo khung matrix
Magnesi stearat BP Malaysia Tá dược trơn bóng
Bảng 3.3. Hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
Tên hóa chất Tiêu chuẩn Nguồn gốc Ứng dụng
Nước cất Nhà sản xuất Việt Nam Pha dung dịch đệm
Acid phosphoric Nhà sản xuất Trung Quốc Pha dung dịch đệm
Dinatri hydrophosphat Nhà sản xuất Trung Quốc Pha dung dịch đệm
Kali dihydrophosphat Nhà sản xuất Trung Quốc Pha dung dịch đệm
Natri hydroxyd Nhà sản xuất Trung Quốc Dung môi pha mẫu
3.1.2.Trang thiết bị
Danh mục các trang thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu được trình bày
trong bảng 3.4.
Bảng 3.4. Danh mục trang thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên thiết bị Mã hiệu Nguồn gốc
1 Cân phân tích AND HR200 Nhật
2 Máy UV-Vis Shimazdu 1800 Nhật
3
4
Máy thử độ hòa tan
Máy siêu âm
Pharma Test PTW3C
Elma T840DH
Đức
Đức
5 Máy đo pH Hanna Hi 2210 Mỹ
3.1.3.Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Phòng thí nghiệm bộ môn Bào chế, Kiểm Nghiệm - Khoa Dược, Trường Đại
Học Tây Đô.
Thời gian nghiên cứu từ tháng 01/2017 đến 06/2017.
4861505