Доказательная медицина, клинические рекомендации и реальная клиническая практика
1. Доказательная медицина,
клинические рекомендации и
реальная клиническая практика
Профессор С.Ю.Марцевич
Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины
Национальное общество доказательной
фармакотерапии
2015 г.
2. Что лежит в основе доказательной
медицины ?
• - рандомизированные
контролируемые исследования (РКИ)
– этот уровень доказательства значительно
выше, чем патофизиологический способ
доказательства
– именно данные, полученные в РКИ, ложатся в
первую очередь в основу современных
клинических рекомендаций
3. Как непосредственно используются данные
доказательной медицины
• Врачи, как правило, не используют
непосредственно данные РКИ в своей практике.
• Данные РКИ находят отражение в
Международных и национальных клинических
рекомендациях (КР).
4. • Клинические рекомендации
трансформируют результаты
рандомизированных клинических
исследований в простые и доступные
формы.
• Клинические рекомендации не имеют
юридического статуса.
• Но в конфликтных ситуациях, как правило,
обращаются именно к ним…
5. Что определяет деятельность
практического врача ?
• 1. Клинические рекомендации – положения,
составляющиеся коллективами экспертов с учетом
новейших научных достижений в помощь практическим
врачам и потребителям медицинских услуг при
принятии решений при определенных клинических
обстоятельствах.
• 2. Стандарты медицинской помощи – перечисление
помощи, которые все пациенты должны получать либо
на минимальном уровне исполнения, либо на
превосходном уровне исполнения.
6.
7. РОЛЬ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
• «Клинические рекомендации должны стать платформой для развития
соответствующих направлений в медицинской отрасли. Неясен и правовой статус
таких документов. За рубежом их издают профессиональные ассоциации врачей, но
они же несут и юридическую ответственность. У нас профессиональные ассоциации -
это чисто общественные организации, а к обязательному исполнению служат лишь
документы, утвержденные Минздравом. Как будут решаться эти вопросы, пока
неясно»
В.И.Скворцова, Министр здравоохранения РФ, интервью Российской
Газеты 18.3.13, http://www.rg.ru/2013/03/18/zdorovia-site-anons.html
• «…стандарты - это документы медико-экономического характера, они необходимы
для правильного планирования лечебной деятельности, расчета нагрузок и т.д., но
по ним не лечат пациентов. Для этого необходимо создать клинические
рекомендации.»
Комментарий Российской Газеты 18.3.13, http://www.rg.ru/2013/03/18/zdorovia-site-anons.html
12. 5%
3%
52%
17%
22%
1%
Чем вы руководствуетесь в первую очередь при
выборе тактики лечения и препарата?
Данные литературы
Советы коллег
Клинические рекомендации
Собственный опыт
Стандарты медицинской
помощи
Распоряжение местных
административных органов
Программа ЗОВ. 2009-2010 гг. Результаты
опроса 527 врачей различных регионов РФ.
15. Какое существует наиболее опасное побочное
действие статинов (n=165)?
Т.Г.Хелия. Результаты опроса выборки врачей г. Москвы, 2010 г.
Половина врачей не
знает наиболее
опасного побочного
действия статинов !
17. Длительная выживаемость после лечения, основанного на данных
доказательной медицины, при остром инфаркте миокарда и
реваскуляризации, наблюдение за популяцией в рамках программы
MONICA в Перте, 1984-2005 гг.
Вывод: существенное снижение смертности обусловлено внедрением
методов лечения (в первую очередь лекарственных препаратов),
основанных на данных доказательной медицины, как в острой стадии
инфаркта, так и в отдаленный период после инфаркта миокарда (12
мес).
18. Длительная выживаемость после лечения, основанного на данных
доказательной медицины, при остром инфаркте миокарда и
реваскуляризации, наблюдение за популяцией в рамках программы
MONICA в Перте, 1984-2005 гг.
Вывод: существенное снижение смертности обусловлено внедрением
методов лечения (в первую очередь лекарственных препаратов),
основанных на данных доказательной медицины, как в острой стадии
инфаркта, так и в отдаленный период после инфаркта миокарда (12
мес).
19. Программа GAP – Guidelines Applied in Practice.
Применение программы снизило госпитальную летальность при ОИМ с 13,6% до
10,4%, годичную смертность с 38,3% до 33,2%.
При выписке из стационара частота назначения лекарств с доказанным
действием увеличилась:
Аспирина – с 81,6% до 90,0%;
Бета-блокаторов – с 84,2% до 91,6%;
Липидснижающих препаратов – с 73,1% до 78,2%;
Ингибиторов АПФ – с 77,1 до 81,0%.
Назначение стандартного набора препаратов – с 1,8% до 30,8%
22. Классы рекомендаций
класс I
Польза и эффективность диагностического метода
или лечебного вмешательства доказаны и/или
общепризнанны
класс II Противоречивые данные и/или расхождение мнений
по поводу пользы/эффективности метода лечения
класс IIa Имеющиеся данные свидетельствуют о
пользе/эффективности лечебного вмешательства
класс IIb Польза/эффективность менее убедительны
класс III*
Имеющиеся данные или общее мнение
свидетельствуют о том, что лечение бесполезно/не
эффективно и в некоторых случаях может быть
вредным
23. Уровни доказательств
А
Результаты многочисленных рандомизированных
клинических исследований или мета-анализа
В
Результаты одного рандомизированного
клинического исследования или крупных
нерандомизированных исследований
С
Общее мнение экспертов и/или результаты
небольших исследований, ретроспективных
исследований, регистров
24. Длительное медикаментозное лечение после инфаркта
миокарда (вторичная профилактика) -1
Рекомендации Класс Уровень
доказательств
Антиагреганты
• Аспирин – неограниченно долго (75-100 мг в день) всем больным
без аллергии к нему
I A
• Клопидогрель (75 мг в день) всем больным независимо от терапии
в острой стадии ИМ в течение 12 мес. При установке стента с
лекарственным покрытием продолжительность терапии должна
быть больше
IIa C
• Клопидогрель (75 мг в день) всем больным, кому противопоказан
аспирин
I B
Антикоагулянты
• Непрямые антикоагулянты внутрь (МНО 2-3) всем, кто не
переносит аспирин или клопидогрель
IIa B
• Непрямые антикоагулянты всем, кто имеет специальные
показания к ним (мерцательная аритмия, тромб в ЛЖ,
протезированные клапаны)
I A
Адаптировано из Рекомендаций Европейского общества кардиологов по лечению больных
с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, 2008
25. Нейропротективные препараты
Нейропротекиця – концепция, предполагающая, что
определенные препараты могут улучшить толерантность
мозга к ишемии. Препараты, блокирующие
возбуждающие аминокислотные пути,
продемонстрировали способность защищать нейроны и
глию у животных, однако несмотря на многочисленные
клинические исследования, они не доказали
благоприятного действия у людей.
В настоящее время, никакие вмешательства с помощью
предполагаемых нейропротекторов не доказали
эффективности в отношении улучшения исходов болезни
после перенесенного инсульта и поэтому не могут быть
рекомендованы (Класс III, Уровень доказательств A).
AHA/ASA
27. Научные доказательства, лежащие в основе
Клинических рекомендаций ACC/AHA
Вывод: большинство клинических рекомендаций ACC/AHA основаны на невысоком
уровне доказательств, как правило, соглашении экспертов (С), причем количество
рекомендаций такого рода в последнее время возрастает.
Необходимо улучшить качество написания рекомендаций и расширить доказательную
базу, являющуюся источником для их написания.
28. Длительное медикаментозное лечение после инфаркта
миокарда (вторичная профилактика) -1
Рекомендации Класс Уровень
доказательств
Антиагреганты
• Аспирин – неограниченно долго (75-100 мг в день) всем больным
без аллергии к нему
I A
• Клопидогрель (75 мг в день) всем больным независимо от терапии
в острой стадии ИМ в течение 12 мес. При установке стента с
лекарственным покрытием продолжительность терапии должна
быть больше
IIa C
• Клопидогрель (75 мг в день) всем больным, кому противопоказан
аспирин
I B
Антикоагулянты
• Непрямые антикоагулянты внутрь (МНО 2-3) всем, кто не
переносит аспирин или клопидогрель
IIa B
• Непрямые антикоагулянты всем, кто имеет специальные
показания к ним (мерцательная аритмия, тромб в ЛЖ,
протезированные клапаны)
I A
Адаптировано из Рекомендаций Европейского общества кардиологов по лечению больных
с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, 2008
31. Исследование TRILOGY-ACS:
прасугрель в сравнении с клопидогрелем при остром
коронарном синдроме без реваскуляризации:
влияние на конечные точки
У 7243 больных с ОКС,
которым не
проводилась
реваскуляризация,
различий во влиянии
на первичную
конечную точку
(сердечно-сосудистая
смерть, инфаркт
миокарда, инсульт)
между клопидогрелем
и прасугрелем не
обнаружено (срок
наблюдения 17 мес).
Переносимость
препаратов была
одинаковой.
32. Как оценить качество лечения ?
• Оно в целом должно соответствовать
данным доказательной медицины (если
таковые имеются) т.е. опираться на:
– Современные клинические рекомендации;
– Официальную инструкцию по применению
конкретного препарата (показания и
противопоказания).
33. Не всегда существует полное соответствие между
клиническими рекомендациями и официальной
инструкцией по применению конкретного
препарата
• Например, современные КР считают (и вполне
обоснованно !) относительным
противопоказанием к назначению бета-
блокаторов (ББ) метаболический синдром и
отдельные его проявления.
• В официальных инструкциях по применению ББ
об этом, как правило, ничего нет говорится.
34. Противопоказания Ограничения к применению
Карведилол Гиперчувствительность, артериальная гипотензия (сАД менее 85
мм рт. ст.), декомпенсированная сердечная недостаточность (IV
функциональный класс по NYHA), требующая назначения
инотропных препаратов, вазодилататоров, диуретиков);
выраженная брадикардия, AV блокада II–III степени,
синоатриальная блокада, синдром слабости синусного узла,
кардиогенный шок, хронические обструктивные заболевания
легких с бронхоспастическим компонентом, бронхиальная
астма (сообщалось о двух летальных исходах вследствие
развития астматического статуса после приема однократной
дозы карведилола), тяжелые поражения печени.
Стенокардия Принцметала, недавнее ухудшение
течения сердечной недостаточности, заболевания
периферических сосудов (синдром Рейно,
перемежающаяся хромота), сахарный диабет,
гипогликемия, феохромоцитома, гипертиреоидизм,
проведение общей анестезии, псориаз, нарушение
функции почек, пожилой возраст, детский и
юношеский возраст (до 18 лет).
Небиволол Гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45–
50 уд./мин), артериальная гипотензия, кардиогенный шок,
синдром слабости синусного узла; AV блокада II–III степени,
рефрактерная к лечению тяжелая сердечная недостаточность;
нарушение периферического кровообращения, синоатриальная
блокада, нарушения функции печени, бронхиальная астма,
бронхоспазм, беременность, кормление грудью, детский
возраст.
Склонность к брадикардии, сахарный диабет,
гиперфункция щитовидной железы, псориаз,
отягощенный аллергологический анамнез, пожилой
возраст (старше 75 лет).
Бисопролол Гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45–
50 уд./мин), синдром слабости синусного узла, синоатриальная
и AV блокада II–III степени, кардиогенный шок, острая и
рефрактерная к лечению тяжелая сердечная недостаточность,
острый инфаркт миокарда, артериальная гипотензия (сАД ниже
90 мм рт. ст.), тяжелая обструктивная дыхательная
недостаточность, беременность, кормление грудью.
Хронические обструктивные заболевания легких,
бронхиальная астма тяжелого течения, вариантная
стенокардия (Принцметала), склонность к
брадикардии, AV блокада I степени, нарушение
периферического кровообращения (в т.ч. синдром
Рейно), сахарный диабет, гипогликемия,
тиреотоксикоз, псориаз, нарушения функции печени
и почек, ацидоз, детский возраст (безопасность и
эффективность применения у детей не
определены).
Другие бета-блокаторы
(метопролол)
Гиперчувствительность, AV блокада II и III степени,
синоатриальная блокада, острая или хроническая (в стадии
декомпенсации) сердечная недостаточность, синдром слабости
синусного узла, выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее
60 уд./мин), кардиогенный шок, артериальная гипотензия (сАД
менее 100 мм рт. ст.), выраженные нарушения периферического
кровообращения, беременность, кормление грудью.
Сахарный диабет, гипогликемия, отягощенный
аллергологический анамнез, метаболический
ацидоз, бронхиальная астма, эмфизема,
неаллергический бронхит, гипертиреоз, псориаз,
феохромоцитома, нарушения функции печени и/или
почек, миастения, депрессия, проведение общей
анестезии, пожилой и детский возраст.
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ БЕТА-БЛОКАТОРОВ
РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ® 2000-2014 http://www.rlsnet.ru
35. Проблема выбора препарата. Противопоказания к
назначению (1)
Абсолютные Относительные
Тиазидные диуретики • Подагра • Метаболический синдром
• Нарушение толерантности к
глюкозе
• Беременность
Бета-блокаторы • Астма
• А-в блокада 2-3-й
степени
• Заболевания
периферических артерий
• Метаболический синдром
• Спортсмены и физически
активные люди
• Хронические обструктивные
заболевания легких
37. Реальная клиническая практика
• Как выполняются клинические
рекомендации врачами ?
• Как больные принимают назначенные им
препараты ?
• Не выявляется ли в процессе широкого
применения препараты новых свойств
(положительных или отрицательных).
39. Реальная клиническая практика
• Как ее оценить ?
– Эпидемиологические исследования.
– Анализ данных медицинских регистров.
– Выборочные опросы врачей.
– Выборочные опросы больных.
40. Реальная клиническая практика
• Как ее оценить ?
– Эпидемиологические исследования.
– Анализ данных медицинских регистров.
– Выборочные опросы врачей.
– Выборочные опросы больных.
41. Исследование PURE – изучение вторичной
профилактики с.с.заболеваний в 17 странах с
высоким, средним и низким доходом
44. Реальная клиническая практика
• Как ее оценить ?
– Эпидемиологические исследования.
– Анализ данных медицинских регистров.
– Выборочные опросы врачей.
– Выборочные опросы больных.
45. Что такое регистр пациентов?
Регистр пациентов -
• Организованная система, которая использует
наблюдательные методы исследования для сбора
единообразных данных (клинических и др.)
• которая служит предопределенной научной,
клинической, или организационно-методической цели.
Адаптировано из: Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide.
Prepared by Outcome DEcIDE Center AHRQ Publication No. 07-EHC001-1. Rockville, MD: Agency for
Healthcare Research and Quality. April 2007
46. Регистры могут быть
• Одномоментными (дают однократный
срез информации).
• Проспективными (больные могут
наблюдаться неограниченно долго).
48. Летальность при остром инфаркте
миокарда в настоящее время
• По данным современных крупных
рандомизированных исследований – 5-7%.
• По данным регистров острого ИМ в США и
Западной Европе – 8%.
• В Российской Федерации (по официальной
статистике) – 15,5%.
49. Каков отдаленный прогноз жизни
больных, перенесших острый инфаркт
миокарда ?
• Есть ли такие данные ?
• От чего он зависит ?
• О чем говорят контролируемые
исследования и что в реальности ?
• Как реально лечатся больные и как это
влияет на показатели смертности ?
53. Кто переносит инфаркт миокарда ?
618,
55%
515,
45%
1133 больных
Мужчины
Женщины
Средний возраст
мужчины – 60,2±0,5 лет
женщины – 71,4±0,4 года
28% от общего числа больных были
мужчины в возрасте до 60 лет !
54. Выживаемость пациентов после ОИМ
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Survivalfraction
Follow up time (days)
all cohort
Около половины пациентов
умирают в течение первых
трех лет после перенесенного
острого инфаркта миокарда
55. Группа препаратов Частота назначения
Антиагреганты 5,7%
Статины 0,7%
Диуретики 9,9%
Ингибиторы АПФ 26,8%
Бета-блокаторы 10,2%
БРА 1,8%
Антагонисты кальция 7,6%
Антикоагулянты (n=252 ФП) 2,3%
Терапия перед развитием мозгового инсульта
(n=960). Данные исследования ЛИС-2
При этом у 86% пациентов – АГ, у 21% - сахарный диабет, у 26% - фибрилляция
предсердий, у 21% - перенесенный МИ, у 13% - перенесенный ОИМ.
56. Регистр РЕКВАЗА
• Оценка приверженности врачей
соблюдению современных клинических
рекомендаций
– Насколько врачи учитывают показания и
противопоказания к назначению
антигипертензивных препаратов (на примере
бета-адреноблокаторов).
59. 33,3% 31,9% 34,1%
66,7% 68,1% 65,9%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Нарушение
толерантности к
глюкозе
Сахарный диабет Ожирение
Количествобольных(%)
назначены не назначены
Назначение бета-блокаторов при сопутствующих
заболеваниях (2)
9 больных 135 больных 91 больной
60. Использование регистров для
оценки лекарственной терапии (1)
• 1. Оценка безопасности терапии (часто в
регистрах выявляются побочные действия,
которые не были выявлены в ходе проведения
РКИ).
• 2. Оценка соответствия терапии клиническим
рекомендациям.
• 3. Оценка фармакоэкономики.
• 4. Оценка эффективности препарата.
61. Все ли свойства препарата могут
быть выявлены в РКИ ?
• Церивастатин (Компания Bayer). Гиполипидемический
препарат. Успешно прошел РКИ. Отозван с рынка на
основании данных о побочных действиях (рабдомиолиз),
которые в РКИ выявлены не были.
• Мибефрадил (Компания Roche). Антагонист кальция. Успешно
прошел РКИ. При клиническом применении были выявлены
серьезные побочные действия, не выявленные в РКИ. Отозван
с рынка.
• Омапатрилат (Компания BMS).Препарат, близкий к АПФ-
ингибиторам. Успешно прошел РКИ. Отозван с рынка из-за
высокой частоты ангионевротического отека (при РКИ
выявлено не было).
62. Преимущества и недостатки регистров
• Регистры дают важную эпидемиологическую
информацию о распространенности заболеваний и
их фактическом лечении.
• Важно, что они призваны включать всех больных с
данным заболеванием и поэтому представлять
информацию о подгруппах, которые мало
включаются или вообще не включаются в РКИ,
например, пожилых, больных с хронической
почечной недостаточностью или другими
сопутствующими заболеваниями.
N. Danchin. Доклад за Европейском конгрессе
кардиологов, 2013
63. Использование регистров для
оценки лекарственной терапии (2)
• Регистр может выступать в виде
неконтролируемого наблюдательного
исследования.
• Может ли регистр заменить рандомизированное
клиническое исследование ?
64. Недостатки регистров как источника
данных об эффективности лекарств
• Регистры значительно уступают
рандомизированным контролируемым
исследованиям в возможности
объективной оценки лекарства
– Причина: bias («предвзятость»), confounding
factors («смешивающие факторы»).
65. Однако
• Нередки случаи, когда данные РКИ
отсутствуют, устарели и т.д.
• Есть ли возможность объективно оценить
действие лекарства в условиях регистра ?
66. Приемы, использующиеся для
объективизации оценки эффекта лекарств в
рамках регистра (1)
• 1. Ограничение (restriction). Исключение ряда
больных с целью создания более однородной
группы.
• 2. Стратификация (stratification). Разделение
популяции регистра на страты.
• 3. Выравнивание (matching). Выделение
подгрупп больных, имеющих сходные
смешивающие факторы.
67. Приемы, использующиеся для
объективизации оценки эффекта лекарств в
рамках регистра (2)
• Propensity score matching («шкала выравнивания
предрасположенности к лечению») –
статистический подход, использующийся для
повышение сравнимости групп контроля и
лечения в наблюдательных исследованиях.
Предложен в 1983 г. Rosenbaum и Rubin.
• Фактически симулирует рандомизацию.
68. Какова должна быть длительность терапии
бета-блокаторами после перенесенного
инфаркта миокарда ?
69.
70.
71.
72.
73.
74. Какова должна быть длительность терапии
бета-блокаторами после перенесенного
инфаркта миокарда ?
• В современных условиях у больных, перенесших
инфаркт миокарда, не страдающих сердечной
недостаточностью, бета-блокаторы улучшают
прогноз жизни в течение первого года после
перенесенного инфаркта миокарда.
• В последующем бета-блокаторы могут быть
отменены.
75. Реальная клиническая практика
• Как ее оценить ?
– Эпидемиологические исследования.
– Анализ данных медицинских регистров.
– Выборочные опросы врачей.
– Выборочные опросы больных.
76. Ориентированность врачей на
информацию, предоставленную
медицинскими представителями
13%
2%
51%
34%
обязательно
учитывают
Частично
Не учитывают
Затруднились
ответить
Данные ГНИЦПМ, Н.Оганисян, 2007
77. Какая из предложенных комбинаций является,
по Вашему мнению, наиболее рациональной?
(n=132)
Данные отдела профилактической
фармакотерапии ГНИЦПМ, Т.Г.Хелия, 2013
78. Реальная клиническая практика
• Как ее оценить ?
– Эпидемиологические исследования.
– Анализ данных медицинских регистров.
– Выборочные опросы врачей.
– Выборочные опросы больных.
79. Назначение двойной антиагрегантной терапии
в реальной практике после перенесенного
инфаркта миокарда (84 больных, перенесших ИМ в 2009 г.)
М.Л.Гинзбург, А.М.Малышева, 2010
Выборка из 158
больных,
перенесших ОИМ
в районной
больнице.
98 больных –
известен
жизненный статус.
14 умерло к
моменту опроса.
Опрошено 84
выживших
больных.
80. РЕЗУЛЬТАТЫ АНКЕТИРОВАНИЯ БОЛЬНЫХ
(ДАННЫЕ РЕГИСТРА «ПРОФИЛЬ»)
71
52
48
87
68.3
75
53
23.2
41
0 20 40 60 80 100
знают о статинах
принимают статины
верят в их эффективность
впервые обратившиеся наблюдающиеся прекратившие наблюдение
%
81. РЕЖИМ ТЕРАПИИ И ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ПРЕКРАЩЕНИЯ
ПРИЕМА СТАТИНОВ ПО ДАННЫМ АНКЕТИРОВАНИЯ
(ДАННЫЕ РЕГИСТРА «ПРОФИЛЬ»)
41
8
51
78
3
19
64
0
36
0
20
40
60
80
100
ежедневный прием боязнь развития
побочных эффектов
не принимают по другим
причинам
впервые обратившиеся наблюдающиеся прекратившие наблюдение%
84. Что еще может повлиять на принятие решения в
клинической практике,
кроме доказательной медицины (ДМ)
Фактор Пояснение
Предубеждение о доминанте
опыта
Специалисты старшего возраста, могут
считать, что опыт имеет преимущество
над ДМ
Отчаянное сопротивление ДМ Преуменьшение обоснованности ДМ
Внешние эффекты
Красноречивые высказывания и
эффектная подача тех или иных методов
Вера в силу провиденья Упование на промысел высших сил
Неуверенность в решении Несмелость в принятии любого решения
Нервозность в решении Страх судебных разбирательств приводит
к избыточному обследованию и лечению
Самоуверенность Показная смелость при принятии
решения
Адаптировано из Isaacs D, Fitzgerald D. , BMJ. 1999, Fletcher 2013.
85. Заключение
• Современные клинические рекомендации
при всех их недостатках – реальный путь
улучшения качества лечения.
• Как стимулировать врачей использовать
клинические рекомендации ?
