1. The document discusses the relationship between migraine and thrombofilia, specifically looking at the MTHFR C677T polymorphism which is associated with higher homocysteine levels and cardiovascular disease risk. 2. One study found the TT genotype was less common in migraine patients but conferred higher risk of ischemic stroke in those with migraine with aura. 3. A meta-analysis found conflicting data on the association between migraine and the C677T polymorphism with high heterogeneity between studies related to ethnicity.

1. Dr.ssa Laura Conti UOSD Patologia Clinica IRE Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Roma Emicrania e Trombofilia

3. Cause principali di trombofilia Disfibrinogenemia Variante 20210 Iperprotrombinemia Sindrome Nefrosica Iperomocisteinemia PNH Fattore V Leiden Sindromi Mieloproliferative Difetti di Proteina S Neoplasia e CVC Difetti di Proteina C APLA (LAC,ACA) Difetti di AT DIFETTI ACQUISITI DIFETTI EREDITARI

4. Prevalenza delle alterazioni trombofiliche Prevalenza % Rischio relativo Carenza di AT 1 5-50 Carenza di PC 3 7-10 Carenza di PS 1-2 6-10 Fattore V G1691A 15-20 7-10 Fattore II G20210A 6 2-3 Iperomocisteinemia 10 2 Aumento FVIII 25 4 LAC 5 9

5. La cascata coagulativa

6. Meccanismo Anticoagulante della Proteina C Corrente ematica VIIIa inattivo Superficie fosfolipidica Trombomodulina Va inattivo PC APC T T PC VIIIa V IXa PS VIII APC V Xa PS Va APC

9. Un Nuovo Fattore di Rischio Modificabile: l’Iperomocisteinemia “ L’Iperomocisteinemia è un fattore di rischio indipendente per malattia cardiovascolare?

13. I Livelli Plasmatici di Omocisteina Totale. Distribuzione dei Valori di Omocisteina nella Popolazione “ Agreement among four homocysteine assay and results in patients with coronary atherosclerosis and controls” Yu, HH et al., Clinical Chemistry 2000 Range normale (a digiuno) 5-15  mol/l Desiderabile (?) <10  mol/l Iperomocisteinemia Moderata 16-30  mol/l Intermedia 31-100  mol/l Severa >100  mol/l

14. Homocysteine Metabolism THE LANCET Neurology Vol 2 July 2003, 425 – 428. B12 dependent methionine synthetase B6 dependent carbon exchange inhibition activated B6 dependent cystationine-beta-synthase Betaine in the liver Remethylation pathway Folic Acid dependent Urine Excess

16. Ipotetici Effetti dell’Omocisteina sulla Funzione Endoteliale “ Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia” Weiss, N. et al., Vascular Medicine 2002 Vascular endothelial cells Omocisteina Alterata funzione vasodilatarice Stato protrombotico Reclutamento e adesione leucocitaria Attivazione e aggregazione piastrinica Dimetilarginina asimmetrica Chemochine Molecole di adesione Tissue factor Factor Va Thrombomodulina Attivazione Proteina C Legame antithrombina Legame Attivatore plasminogeno O 2 - Ossido nitrico Cellule endoteliali vascolari

17. Omocisteina e Malattie Cardiovascolari : Studi Caso-Controllo vs Studi Prospettici: Rischio Relativo di Coronaropatia (sx) o Malattie Cerebrovascolare (dx) Associato a Elevati Livelli di Omocisteina Plasmatica “ Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease. Causal or Casual?” Christen, WG et al., Arch Intern Med 2000 0.1 1.0 10.0 100.0 Relative risk (95% CI) 0.5 5.0 50.0 500.0 Relative risk (95% CI)

18. “ Homocysteine lowering with Folic Acid and B Vitamins in vascular disease” The Heart Outcomes Prevention Evaluaton (HOPE) 2 Investigators N Engl Med 2006 Livelli Plasmatici di Omocisteina Totale, Folato, Vitamina B6 e Vitamina B12 Percentuale di Pazienti con l’Endpoint Primario Composito di Morte per Cause Cardiovascolari, Infarto Miocardico, o Stroke HOPE-2 5522 soggetti di età > 55 anni che avevano una malattia vascolare o diabete trattati con una combinazione di acido folico 2.5mg, vitamina B 6 50mg e vitamina B 12 1mg o con placebo. Follow-up: 5 anni Baseline two five years years Baseline two years Baseline two years Baseline two years Total Homoysteine Folate Vitamna B6 Vitamina B12 Years Placebo 50 40 30 20 10 0 400 300 200 100 0 1000 800 600 400 200 0 25 20 15 10 5 0 Acido folico, B6, and B12 Placebo Folic acid B6, and B12 0 1 2 3 4 5 0.25 0.2 0.15 0.10 0.05 0.00 Proportion of Patients with Composite Primay Endpoint P=0.41

23. Markus Schürks, et al. Neurology 2008;71;505

24. Interrelationships between MTHFR 677TT genotype, migraine with aura, and ischemic stroke as well as other gene variants and environmental factors

27. E Rubino, and al. Cephalalgia 2009 29: 818

29. Liu et al. BMC Research Notes 2010, 3:213

33. Model of relationship of migraine and endothelial dysfunction

34. Regulatory Functions of the Endothelium Normal Dysfunction Vasodilation Vasoconstriction NO, PGI2, EDHF, BK, C-NP ROS, ET-1, TxA2, A-II, PGH2 Thrombolysis Thrombosis Platelet Disaggregation NO, PGI2 Adhesion Molecules CAMs, P,E Selectins Antiproliferation NO, PGI2, TGF-  , Hep Growth Factors ET-1, A-II, PDGF, ILGF, ILs Lipolysis Inflammation ROS, NF-  B PAI-1, TF- α , Tx-A2 tPA, Protein C, TF-I, vWF LPL Vogel R

35. Am J Cardiol 2004; 94: 1012-1016 Patent Foramen Ovale and Trombofilia

36. (from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1014)

37. (from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1015)

42. Situazioni nelle quali è indicato eseguire uno screening per trombofilia

43. Linee guida per l’esecuzione di uno screening per trombofilia