[Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorisation] Руководство по испытанию на стабильность при внесении изменений в регистрационное досье

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: QWP@emea.europa.eu www.ema.europa.eu
©EMA 2007. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Инспекции
Лондон, 17 декабря 2003
CPMP/QWP/122/02, rev 1 corr
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ИСПЫТАНИЮ СТАБИЛЬНОСТИ:
ИСПЫТАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ИЗВЕСТНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ
СУБСТАНЦИЙ И СООТВЕТСТВУЮЩИМ ИХ ГОТОВЫХ ПРЕПАРАТОВ
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ КОМАНДЕ ПО КАЧЕСТВУ (QWP)
октябрь 2003 г.
ПЕРЕДАЧА В КМЛП
декабрь 2003 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ ПЕРЕСМОТРА КМЛП
декабрь 2003 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
март 2004 г.
Примечание:
Настоящее руководство включает незначительную правку более ранней версии:
CPMP/QWP/122/02 corr. и CPMP/QWP/122/02, вступившей в силу в июне 2003 г.
CPMP/QWP/122/02 заменил CPMP/QWP/556/96. Подробности представлены в истории
пересмотра.

2. 2
История пересмотра
Коррекция от марта 2007 г.:
Раздел 2.1.1 «Общие положения» руководства CPMP/QWP/122/02 rev.1 был пересмотреть в целях
указания необходимости испытания в ускоренных или, если применимо, в промежуточных
условиях хранения.
Пересмотр от декабря 2003 г.:
Руководство CPMP/QWP/122/02 corr было пересмотрено в целях приведения в соответствие с
Руководством по оценке данных по стабильности (CPMP/ICH/420/02) и Руководством по
испытанию стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов
(CPMP/ICH/2736/99 corr). Были произведены следующие изменения:
1. Более подробное описание в Дополнении II со ссылкой на соответствующее руководство
возможности продления путем экстраполяции периода повторного испытания/срока годности
сверх периода, охваченного фактическими данными.
2. В раздел 2.2.7.3 «Лекарственные препараты, упакованные в полупроницаемые контейнеры»
включено 30±2 °C/отн.влажн. 355 % в качестве приемлемой альтернативы условиям
естественного старения при 25±2 °C/отн.влажн. 405 %.
3. Во введении к Пояснению к пересмотру от декабря 2002 г. уточнено указание о введении
изменения в промежуточных условиях хранения.
Коррекция от января 2003 г:
В целях приведения в соответствие рекомендаций по продолжительности испытания
естественного хранения был исправлен раздел 2.1.7 руководства CPMP/QWP/122/02.
Пересмотр от декабря 2002 г.:
Номер руководства CPMP/QWP/556/96 изменен на CPMP/QWP/122/02, оно пересмотрено в целях
приведения в соответствие с требованиями Руководства по комплекту данных по стабильности
регистрационных досье в III и IV климатических зонах (CPMP/ICH/421/02), Руководства по
испытанию стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов
(CPMP/ICH/2736/99 corr) и Общего технического документа (CPMP/ICH/2287/99).
Как следствие, относительная влажность в промежуточных условиях хранения будут изменены с
текущих 30±2 °C/отн.влажн. 605 % на 30±2 °C/отн.влажн. 655 %. Срок введения указанного
изменения будет установлен в соответствии с сроком введения Руководства по испытанию
стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов
(CPMP/ICH/2736/99 corr).
В пределах ЕС данные исследований, полученные в новых условиях применимы немедленно.
Более того, данные исследований, в которых относительная влажность в целях удовлетворения
новых требований в ходе исследования была изменена с 60 на 65 %, также будут приниматься при
условии четкой документации и указания в досье соответствующих условий хранения и даты
изменения.
К февралю 2006 г. рекомендуется, чтобы во всех регистрационных досье содержались данные
завершенных исследований хранения в промежуточных условиях: 30±2 °C/отн.влажн. 655 %
(если применимо).

3. 3
ИСПЫТАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ИЗВЕСТНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ
СУБСТАНЦИЙ И СООТВЕТСТВУЮЩИМ ИХ ГОТОВЫХ ПРЕПАРАТОВ
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цели руководства
Настоящее руководство является расширением Руководства по испытанию стабильности новых
фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (CPMP/ICH/2736/99 corr), оно
устанавливает требования к испытанию стабильности известных фармацевтических субстанций и
соответствующих им лекарственных препаратов. В целях настоящего руководство под известной
фармацевтической субстанцией понимается такая, которая ранее была зарегистрирована в
Европейском сообществе1
в составе готового препарата.
Настоящее руководство применимо к фармацевтическим субстанциям, полученным путем
химического синтеза, и соответствующим им лекарственным препаратам; растительному сырью,
растительным продуктам и растительным лекарственным препаратам; и не применимо к
радиофармацевтическим препаратам, биологическим/биотехнологическим продуктам.
Руководство направлено на описание основного комплекта данных по стабильности таких
фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, но при этом является достаточно
гибким в отношении множества различных ситуаций, которые могут возникать на практике в силу
определенных научных предпосылок и свойств оцениваемых материалов. При должном научном
обосновании допускается использовать альтернативные подходы.
1.2 Сфера применения
В руководстве приводятся рекомендации по объему данных, которые необходимо представить в
регистрационном досье известных фармацевтических субстанций и соответствующих им
лекарственных препаратов.
При подтверждении стабильности растительного сырья, растительных продуктов и растительных
лекарственных препаратов необходимо также руководствоваться разделом «Стабильность»
Руководство по качеству растительных лекарственных препаратов (EMEA/CPMP/2819/00).
1.3 Общие принципы
Целью изучения стабильности является получение данных об изменении качества
фармацевтической субстанции или готового лекарственного препарата во времени под
воздействием факторов окружающей среды, таких как: температура, влажность, освещение, и
установление периода повторного испытания (re-test period) фармацевтической субстанции или
срока годности лекарственного препарата и рекомендуемых условий хранения.
Выбор испытуемых условий, описанных в настоящем руководстве, соотносится с Руководством
по испытанию стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов
(CPMP/ICH/2736/99 corr).
2. РУКОВОДСТВО
2.1. Фармацевтическая субстанция
2.1.1 Общие положения
Данные по стабильности фармацевтической субстанции являются неотъемлемой частью
системного подхода к оценке ее стабильности.
Если фармацевтическая субстанция не описана в официальной фармакопейной статье
(Европейской Фармакопеи или фармакопей государств-членов Европейского союза), необходимо
провести исследования стабильности.

4. 4
Если фармацевтическая субстанция описана в официальной фармакопейной статье (Европейской
Фармакопеи или фармакопей государств-членов Европейского союза), включающей продукты
деградации, на которые установлены должные пределы, но период повторного испытания не
определен, возможны два подхода:
1. Заявитель обязан указать, что фармацевтическая субстанция непосредственно перед началом
производства готового препарата соответствует требованиям фармакопейной статьи. В этом
случае исследования стабильности не требуются при условии, что соответствие
фармакопейной статье подтверждено для определенного производителя фармацевтической
субстанции (см. Note for Guidance on Summary of Requirements for Active Substances in Part II of
the Dossier (CPMP/QWP/297/97)).
2. Заявитель на основании результатов естественного хранения должен изменить период
повторного испытания, принимая во внимание результаты исследования в ускоренных и, если
применимо, в промежуточных условиях хранения (см. раздел 2.1.7 «Условия хранения»).
Фармацевтическими субстанциями растительных лекарственных препаратов являются
растительное сырье и растительные продукты. Перед началом использования растительного сырья
в производстве растительного продукта (например, перед экстракцией) необходимо убедиться, что
оно соответствует спецификации.
2.1.2 Стресс-исследования
Стресс-исследование фармацевтической субстанции позволяет выявить возможные продукты
деградации, что в свою очередь может способствовать определению путей деградации и
внутренней стабильности молекулы и валидации способности аналитических методик определять
стабильность.
Проведение стресс-исследования в отношении растительного сырья и растительных продуктов,
как правило, не требуется.
В отношении фармацевтической субстанции допускается использовать следующие подходы:
a) Если фармацевтическая субстанция не описана в официальной фармакопейной статье
(Европейской Фармакопеи или фармакопей государств-членов Европейского союза) и
удовлетворяет всем ее требованиям, данные о продуктах деградации не требуются, если они
перечислены под заголовками «испытание чистоты» и (или) «раздел по примесям».
b) Если фармацевтические субстанции не описаны в официальной фармакопейной статье,
возможны два подхода:
 При наличии необходимых данных, опубликованных в литературе, их допускается
представить в качестве обоснования путей деградации;
 Если данные в научной литературе не описаны (включая официальные фармакопеи),
необходимо провести стресс-исследование. Результаты таких исследований будут входить
в состав досье, подаваемого уполномоченным органам.
Стресс-исследование проводится на одной серии фармацевтической субстанции. При этом
необходимо учитывать влияние температуры (с повышающим шагом в 10 С (например, 50 С,
60 С и т.д.), выше температуры ускоренного хранения), влажности (например, 75 % отн. влажн.
или выше) и, если требуется, окисления и фотолиза на фармацевтическую субстанцию. В
исследовании также необходимо оценивать подверженность фармацевтической субстанции,
находящейся в растворе или суспензии, гидролизу в широком диапазоне значений рН. Испытание
фотостабильности является неотъемлемой частью стресс-исследования. Стандартная программа
испытания фотостабильности описана в ICH Q1B.
Для установления путей деградации и разработки и валидации соответствующих аналитических
методик требуется изучение продуктов деградации в стрессовых условиях. Однако если те или
иные продукты деградации в условиях естественного и ускоренного хранения не образуются,
отдельно исследовать их не требуется.
2.1.3 Выбор серий
Допускаются два варианта:

5. 5
1. Данные по стабильности по результатам ускоренного и естественного хранения, по меньшей
мере, двух промышленных серий, произведенных с помощью тех же процесса и процедуры
производства (синтеза), описанных в части 3.2.С.2 досье. На момент подачи необходимо
представить данные о не менее чем 6-месячном сроке естественного и ускоренного хранения.
или
2. Данные по стабильности по результатам ускоренного и естественного хранения, по меньшей
мере, трех опытных серий, произведенных тех же процесса и процедуры производства
(синтеза), описанных в части 3.2.С.2 досье. На момент подачи необходимо представить данные
о не менее чем 6-месячном сроке естественного и ускоренного хранения.
2.1.4 Система контейнер/укупорка
Исследования стабильности следует проводить, используя фармацевтическую субстанцию,
упакованную с помощью той же или схожей системы контейнер/укупорка, предлагаемой для
хранения и дистрибуции.
2.1.5 Спецификация
Исследования стабильности должны включать в себя изучение таких свойств фармацевтической
субстанции, которые подвержены изменениям в ходе хранения и, вероятнее всего, будут влиять на
качество, безопасность и (или) эффективность. Изучение должно включать, если применимо,
физические, химические, биологические и микробиологические свойства. Необходимо
использовать валидированные аналитические методики, подходящие для изучения стабильности.
Критерии приемлемости — это численные пределы, диапазоны и другие критерии описанных
определенных испытаний, которые должны включать общие и индивидуальные верхние пределы
содержания примесей и продуктов деградации. При выборе общих и индивидуальных верхних
пределов содержания примесей и продуктов деградации необходимо руководствоваться
соображениями безопасности и (или) эффективности. В отношении фармацевтических
субстанций, описанных в официальной фармакопейной статье (Европейской Фармакопеи или
фармакопей государств-членов Европейского союза), испытания необходимо проводить в
соответствие с такой статьей или используя испытания, перекрестно валидированные с
фармакопейными, а также представить обоснование, что все потенциальные примеси
(производственные и продукты деградации), возникающие в связи с использованием фактического
способа производства (синтеза), контролируются надлежащим образом.
Спецификации растительного сырья и растительных продуктов описаны в Руководстве по
спецификациям: аналитические методики и критерии приемлемости растительного сырья,
растительных продуктов и растительных лекарственных препаратов (CPMP/QWP/2820/00).
2.1.6 Частота испытаний
Частота испытаний при долгосрочных исследованиях должна быть достаточной для установления
профиля стабильности фармацевтической субстанции. Частота испытаний фармацевтических
субстанций, предлагаемый период повторного испытания которых составляет, по меньшей мере,
12 месяцев, в условиях естественного хранения должна, как правило, составлять каждые три
месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в течение второго года, а затем ежегодно в
течение всего предлагаемого периода повторного испытания.
В условиях 6-месячного ускоренного хранения рекомендуется использовать не менее трех
временных точек, включая начальную и конечную (например, 0, 3 и 6 месяцы). Если, исходя из
опыта разработки, ожидается, что результаты ускоренных исследований, по всей вероятности,
будут граничить с критериями значимых изменений, то путем добавления проб в конечной
временной точке либо путем включения четвертой временной точки в протокол исследования
необходимо провести более тщательные испытания.
Если вследствие значительного изменения по результатам ускоренного хранения необходимо
провести испытания в промежуточных условиях хранения, рекомендуется провести 12-месячное
исследование с, по меньшей мере, четырьмя временными точками, включая начальную и
конечную (например, 0, 6, 9 и 12 месяцы).

6. 6
При достаточном обосновании частоту испытаний растительного сырья и растительных
продуктов, по которым заявитель обладает архивными данными серий, допускается снизить.
2.1.7 Условия хранения
В целом, фармацевтическую субстанцию необходимо изучать в условиях хранения (с
допустимыми отклонениями), позволяющих оценить ее термостабильность и, если применимо,
чувствительность к влажности. Условия хранения и продолжительность исследований должны
охватывать хранение, транспортировку и последующее использование.
На момент подачи досье необходимо представить результаты испытания естественного хранения
продолжительностью не менее 6 месяцев по обоим вариантам (a и b) и продолжать их до полного
охвата предлагаемого периода повторного испытания. По запросу уполномоченного органа
необходимо представить дополнительные данные, полученные в ходе процедуры регистрации. В
целях оценки влияния кратковременных отступлений от заявленных условий хранения (которые
возможны при транспортировке) допускается использовать данные, полученные по результатам
ускоренного хранения и, если применимо, хранения в промежуточных условиях.
Ниже описаны естественные, ускоренные и, в соответствующих случаях, промежуточные условия
хранения фармацевтической субстанции. В отношении фармацевтической субстанции
применяются общие правила, если описываемые в последующих подразделах требования ее не
затрагивают. При должном обосновании допускается использовать альтернативные условия
хранения.
2.1.7.1 Общие правила
Исследование Условия хранения Минимальный срок исследования на
момент подачи досье
Естественное*
252 С/отн.влажн. 605 %
или
302 С/отн.влажн. 655 %
6 месяцев (варианты a и b)
Промежуточное** 302 С/отн.влажн. 655 % 6 месяцев
Ускоренное 402 С/отн.влажн. 755 % 6 месяцев
* Заявитель вправе выбрать один из двух вариантов условий проведения исследований
естественного хранения: 252 С/отн.влажн. 605 % или 302 С/отн.влажн. 655 %. Во втором
случае исследование в промежуточных условиях хранения не требуется.
** При должном обосновании испытание в условиях ускоренного и промежуточного хранения
растительного сырья и растительных продуктов не требуется, если в маркировке есть ясные
указания о необходимости хранения при температуре ниже 25 С.
Если в качестве условий естественного хранения используют 252 С/отн.влажн. 605 % и в
течение 6-месячного исследования в условиях ускоренного хранения обнаруживается «значимое
изменение», необходимо провести дополнительное испытание в промежуточных условиях
хранения и сравнить полученные результаты с критериями значимых изменений. В отсутствие
должного обоснования исследование в промежуточных условиях хранения должно включать все
испытания. Первичное досье должно содержать данные о не менее чем 6-месячном сроке хранения
из 12-месячного исследования в промежуточных условиях хранения.
Под «значимым изменением» фармацевтической субстанции понимается несоответствие
требованиям спецификации.
2.1.7.2 Фармацевтические субстанции, подлежащие хранению в холодильнике
Исследование Условия хранения Минимальный срок исследования на
момент подачи досье
Естественное 53 С 6 месяцев (варианты a и b)

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097