Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов (ICH S6)

1. 1
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ
БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
S6(R1)
Первичное руководство издано 16 июля 1997 г.
Текущая версия (этап 4)
Дополнение от 12 июня 2011 г., включенное в конце июня 2011 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. 2
S6(R1)
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый
код
Ноябрь
2005 г.
Первичное руководство: доклиническая оценка безопасности биотехнологических
лекарственных препаратов
S6 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2 и
издано для публичного обсуждения
6 ноября
1996 г.
S6
S6 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и
передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
16 июля
1997 г.
S6
Дополнение к первичному руководству
S6(R1) Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2 и
издано для публичного обсуждения
29
октября
2009 г.
S6(R1)
Текущая версия (этап 4)
S6(R1) Одобрена Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и
рекомендован к утверждению тремя уполномоченными
органами ICH.
В первоначальное руководство, переименованное в S6(R1),
включено Дополнение
12 июня
2011 г.
S6(R1)

3. 3
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ
БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
СОДЕРЖАНИЕ
ЧАСТЬ I........................................................................................................................................................5
1. Введение...........................................................................................................................................5
1.1 Предпосылки ...........................................................................................................................5
1.2 Цели..........................................................................................................................................5
1.3 Сфера применения ..................................................................................................................5
2. Спецификация на исследуемый материал ....................................................................................6
3. Доклиническое испытание безопасности .....................................................................................6
3.1 Общие принципы ....................................................................................................................6
3.2 Биологическая активность/фармакодинамика......................................................................7
3.3 Выбор видов животных/модели.............................................................................................7
3.4 Число/пол животных...............................................................................................................8
3.5 Введение/выбор дозы..............................................................................................................8
3.6 Иммуногенность......................................................................................................................9
4. Частные вопросы.............................................................................................................................9
4.1 Фармакологическая безопасность .........................................................................................9
4.2 Оценка экспозиции................................................................................................................10
4.3 Исследование токсичности при однократном введении ...................................................11
4.4 Исследование токсичности при многократном введении .................................................11
4.5 Исследование иммунотоксичности .....................................................................................11
4.6 Исследование репродуктивной и онтогенетической токсичности...................................12
4.7 Исследования генотоксичности...........................................................................................12
4.8 Исследование канцерогенности...........................................................................................12
4.9 Исследование местной переносимости...............................................................................13
Примечания............................................................................................................................................13
Часть II .......................................................................................................................................................14
1. Введение.........................................................................................................................................14
1.1 Цель дополнения ...................................................................................................................14
1.2 Предпосылки .........................................................................................................................14
1.3 Сфера применения ................................................................................................................14
2. Выбор вида животных ..................................................................................................................15
2.1 Общие принципы ..................................................................................................................15
2.2 Один или два вида.................................................................................................................15
2.3 Использование гомологичных белков.................................................................................16
3. Дизайн исследования....................................................................................................................16

4. 4
3.1 Выбор дозы и применение принципов ФД/ФК..................................................................16
3.2 Длительность исследований.................................................................................................16
3.3 Восстановление .....................................................................................................................16
3.4 Поисковые клинические исследования...............................................................................17
4. Иммуногенность............................................................................................................................17
5. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность.....................................................................17
5.1 Общие комментарии .............................................................................................................17
5.2 Фертильность.........................................................................................................................18
5.3 Эмбрио-фетальное развитие (EFD) и пре/постнатальное развитие (PPND)....................18
5.4 Сроки исследований..............................................................................................................19
6. Канцерогенность ...........................................................................................................................20
Примечание............................................................................................................................................20
Ссылки....................................................................................................................................................23

5. 5
ЧАСТЬ I
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ
БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 16 июля 1997 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Предпосылки
Биотехнологические лекарственные препараты (биопрепараты) стали впервые разрабатывать в
начале 1980-х гг. Спустя десять лет они были впервые зарегистрированы. Уполномоченными
органами были изданы ряд руководств, затрагивающих безопасность таких лекарственных
препаратов. Обзор этих документов является источником полезной информации при разработке
биотехнологических лекарственных препаратов.
В настоящее время накоплен богатый опыт, полученный при регистрации биотехнологических
лекарственных препаратов. Всесторонняя оценка этого опыта послужила основой создания
настоящего руководства, направленного на установление общих принципов планирования научно
обоснованных программ оценки доклинической безопасности.
1.2 Цели
Регуляторные стандарты разработки лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим
путем, Европейского Союза, Японии и Соединенных Штатов, в целом, сопоставимы друг с
другом. Все регионы утвердили гибкие, отдельные, научно-обоснованные подходы к оценке
доклинической безопасности, необходимой для проведения клинических исследований и
регистрации. В этой быстро развивающейся научной сфере необходимо иметь общее понимание и
развивать диалог между регионами.
Главными целями доклинической оценки безопасности являются: 1) установление начальной
безопасной дозы и последующей схемы повышения дозы у человека; 2) установление
потенциальных органов-мишеней, подверженных токсическому влиянию, а также изучение
возможности обратимости такой токсичности и 3) установление параметров безопасности для
клинического наблюдения. Приверженность принципам, установленным в настоящем документе,
направлена на улучшение качества и единства данных по доклинической безопасности, требуемая
для разработки биологических лекарственных препаратов.
1.3 Сфера применения
Настоящее руководство, в первую очередь, направлено на описание базовой модели
доклинической оценки безопасности лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим
путем. Они справедливы в отношении лекарственных препаратов, полученных на хорошо
охарактеризованных культурах клеток с использованием различных экспрессирующих систем,
включая бактериальные клетки, клетки дрожжей, насекомых, растений и млекопитающих.
Предполагаемые показания к применению могут включать in vivo диагностику, лечение и
профилактику. Фармацевтическими субстанциями могут быть белки и пептиды, их производные и
лекарственные препараты, в которых они являются компонентами; способ получения — культура
клеток или технология рекомбинантной ДНК, включая использование трансгенных растений и
животных. Примерами таких препаратов служат (но не ограничиваются): цитокины, активаторы
плазминогена, рекомбинантные факторы свертывания крови, факторы роста, гибридные белки
(fusion proteins), ферменты, рецепторы, гормоны и моноклональные антитела.
Принципы, изложенные в настоящем руководстве, могут быть применимы к белковым вакцинам,
полученным по технологии рекомбинантной ДНК; пептидам, полученным путем химического

6. 6
синтеза; лекарственным препаратам, полученным из плазмы; эндогенным белкам, выделенным из
тканей человека и олигонуклеотидным лекарственным препаратам.
В настоящем документе не рассматриваются антибиотики, экстракты аллергенов, гепарин,
витамины, клеточные компоненты крови, традиционные бактериальные или вирусные вакцины,
ДНК-вакцины, генная и клеточная терапия.
2. СПЕЦИФИКАЦИЯ НА ИССЛЕДУЕМЫЙ МАТЕРИАЛ
Наличие примесей и контаминантов может влиять на безопасность. Рекомендуется удалять
примеси и контаминанты с помощью процесса очистки, нежели полагаться на доклинические
исследования для оценки их безопасности. Тем не менее, в целях надлежащего планирования
доклинических исследований безопасности необходимо всегда всесторонне описывать свойства
лекарственного препарата.
Существует потенциальный риск, обусловленный контаминантами из клетки-хозяина,
привнесенными из бактериальных клеток, клеток дрожжей, насекомых, растений и
млекопитающих. Наличие контаминантов из клеток хозяина может способствовать развитию
аллергических и иных иммунологических реакций. Теоретически могут возникать нежелательные
явления, обусловленные контаминантами, являющимися нуклеиновыми кислотами, к ним
относится и возможное встраивание нуклеиновых кислот в геном реципиента. Лекарственные
препараты, полученные из насекомых, растений и клеток млекопитающих, трансгенных растений
и животных, могут представлять дополнительный риск в отношении инфицирования вирусными
инфекциями.
Лекарственный препарат, изучавшийся в опорных фармакологических и токсикологических
исследованиях, должен быть сопоставим по свойствам с предлагаемым для начальных
клинических исследований. Однако общепризнано, что в ходе программы разработки будут
происходить изменения процесса производства в целях совершенствования качества
лекарственного препарата и его производства. Необходимо рассмотреть потенциальное влияние
таких изменений с целью экстраполяции данных, полученных у животных, на человека.
Если в ходе программы разработки вводятся новые процессы производства или изменяются ныне
существующие или происходят иные изменения лекарственного препарата, в том числе его
состава, необходимо подтвердить сопоставимость исследуемых материалов. Сопоставимость
изучают путем сравнения биохимических и биологических свойств (т.е. подлинности, чистоты,
стабильности и активности). В некоторых случаях могут потребоваться дополнительные
исследования (т.е. фармакокинетические, фармакодинамические и (или) исследования
безопасности). Необходимо представить научное обоснование принятому подходу.
3. ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ
3.1 Общие принципы
Целями доклинических исследований безопасности являются определение фармакологических и
токсикологических эффектов не только до начала исследований у человека, но и на протяжении
всей программы клинической разработки. С этой целью проводят как исследования in vitro, так и
in vivo. Биотехнологические лекарственные препараты, которые по структуре и
фармакологическим свойствам походят на лекарственные препараты с богатым опытом
клинического применения, могут потребовать меньший объем токсикологических исследований.
В доклинических исследованиях безопасности необходимо предусмотреть:
1) выбор подходящих видов животных;
2) возраст;
3) физиологическое состояние;
4) способ введения, включая дозу, путь введения, режим дозирования;
5) стабильность исследуемого материала в условиях исследования.

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097