biomarker laboratorium pada rheumatoid arthritis

1. Biomarker Laboratorium pada Rheumatoid
Arthritis
Yolanda Njotowibowo
Pembimbing:
DR.dr. Tinny E. Hernowati, SpPK (K)
Tinjauan Pustaka Immunology

2. Pendahuluan
RA  penyakit inflamasi kronis, progresif, penyakit autoimun inflamasi yang
berhubungan dengan artikular, ekstra-artikular dan efek sistemik
Sel T, sel B dan interaksi sitokin pro-inflamasi memainkan peran penting dalam
patofisiologi RA dimana sitokin yang paling langsung terlibat dalam proses ini
adalah TNF-α dan IL-6; IL-1 dan IL-17.
Serum antibodi untuk cyclic citrulinated peptides (anti-CCPs) sekarang telah
menjadi penanda penting dari diagnosis dan prognosis.
Kemajuan akan penggunaan ultrasonografi dan resonansi magnetik dapat
meningkatkan kemampuan kita untuk mendeteksi inflamasi dan kerusakan sendi pada
rhematoid arthritis

3. Rheumatoid Arthritis
Epidemiologi
Rheumatoid
arthritis (2012)
• Dunia : 0.5-1%
• Amerika : 0.6 % (1.06% wanita)
• China & Jepang : 0.2-0.3 %)
RA dipengaruhi faktor genetik & prevalensi RA tiap
daerah berbeda dipengaruhi oleh lingkungan.
Thn 2012: sebanyak 46.030 pasien dengan dx RA, dua pertiganya
perempuan, berusia paruh baya & lansia. ( rata-rata usia 57 tahun).
Di Indonesia, data penderita RA belum banyak dikaji.
Secara genetis, RA dipengaruhi oleh ekspresi dari gen HLA yang merupakan
gen pembentuk MHC. Penelitian mengungkapkan, 70% individu dengan gen
HLA terekspresi mengalami RA.

4. Definisi
Penyakit inflamasi kronik yang tidak diketahui pasti
penyebabnya yang ditandai dengan poliarthritis perifer dan
simetris
RA menimbulkan berbagai manifestasi ekstraarticular, termasuk
kelelahan, nodul pada lapisan subcutaneous, lung involvement,
pericarditis, neuropati perifer, vaskulitis dan keabnormalan dari
hematologi

5. • Faktor genetik
Hubungan HLA class II histocompatibility antigen, DRB1-
9 beta chain (HLA-DRB1) dengan kejadian RA telah
diketahui dengan baik, walaupun beberapa lokus non-
HLA juga berhubungan dengan RA seperti daerah 18q21
dari gen TNFRSR11A yang mengkode aktivator reseptor
nuclear factor kappa B (NF-κB). Gen ini berperan
penting dalam resorpsi tulang pada RA.
• Hormon Seks
Prevalensi RA lebih besar pada perempuan
dibandingkan dengan laki-laki, sehingga diduga hormon
seks berperanan dalam perkembangan penyakit ini
Etiologi & Predisposisi

6. • Faktor Infeksi
Dugaan faktor infeksi sebagai penyebab RA juga timbul
karena umumnya onset penyakit ini terjadi secara
mendadak dan timbul dengan disertai oleh gambaran
inflamasi yang mencolok. Agen infeksius yang diduga
merupakan penyebab RA antara lain adalah bakteri,
mycoplasma atau virus. Walaupun hingga saat ini belum
berhasil dilakukan isolasi suatu mikroorganisme dari
jaringan sinovial.
Etiologi & Predisposisi

7. Patofisiologi
RA sering dihubungkan dengan adanya hipersensitivitas tipe III & adanya
kelainan autoimun yang memicu teraktivasinya sistem ini secara berlebihan.
Sinovium merupakan bagian penting dari sendi dan secara fisiologis berfungsi
dalam transpor nutrien ke dalam rongga sendi serta mengeluarkan sisa
metabolismenya, membantu stabilitas sendi dan bersifat low-friction lining.
Pada RA ditemukan pada sinovium adanya hyperplasia yang didominasi oleh sel
sinoviosit A dan sinoviosit B pada bagian luar. Selain hyperplasia sinovium
ditemukan juga vaskularisasi yang meningkat dan infiltrasi sel-sel inflamasi
terutama sel limfosit T CD4, yang merupakan peran utama pada respon imun
seluler.

8. Patofisiologi RA terkait hipersensitivitas tipe III
Rheumatoid
arthritis
• Penyebab internal (genetik)
• Penyebab eksternal (antigen-antigen
khusus: toksin bakteri & rokok)
Penyebab Internal: apabila
DNA nya terdapat gen HLA-
DRB1 yang diekspresikan 
perubahan epitope sel limfosit
& berikatan dgn MHC &
menghasilkan ab IgG yg
berbeda (ACPA)  berikatan
dgn protein2 tersitrulinasi &
terjadi kompleks imun pada
sendi yg disebut RF
Penyebab Eksternal: Paling
banyak rokok  memicu
terjadinya sitrunilasi pada
protein-protein yang berada
dalam jaringan ikat terutama
persendian (vimetin
tersitrunilasi), sekret bakteri
juga dapat menyebabkan
sitrunilasi tersebut.

9. Patofisiologi RA terkait hipersensitivitas tipe III

10. Peradangan sendi akibat reaksi imun pada RA
Cairan Sinovial
penderita RA
Terdapat banyak sel myeloid & sel dendrit dimana
sel ini teraktivasi dgn adanya antigen berupa
protein tersitrunilasi.
Thelper (Th1 &
Th17)
Teraktivasi akan menghasilkan mediator-mediator
inflamasi (IL-17, IL-17F, IL-22 & TNF- α)
Sel dendrit &
myeloid Akan menghasilkan IL-1β, IL-6, IL-21, & TGF-β)
diferensiasi IL-17 & diferensiasi sel Treg.
Adanya inflamasi pada daerah persendian

11. Peradangan sendi akibat reaksi imun pada RA
Pada orang dengan alel HLA-DRB1, IgG yang dihasilkan merupakan IgG
dengan Fc anti protein tersitrunilasi (ACPA)  membentuk kompleks imun
dengan protein tersitrunilasi  komplemen teraktivasi (jalur klasik)  kerusakan
pada persendian
Makrofag
Mensekresikan mediator inflamasi IL-1, IL-6 &
TNF-α, selain itu juga memfagositosis sel tulang
pada persendian.
Neutrofil Mensintesis sitokin & senyawa oksigen reaktif.
Sel mast Mensintesis beberapa kemokin & amino vasoaktif
penyebab inflamasi & sendi

12. Molekul & sinyal mediator yang terlibat dalam
patogenesis RA

13. Molekul & sinyal mediator yang terlibat dalam
patogenesis RA

14. Diagnosis
Perbandingan kriteria RA tahun 1987 & kriteria 2010

15. Diagnosis
Perbandingan kriteria RA tahun 1987 & kriteria 2010

16. Biomarker Laboratorium pada RA
Autoantigen & antibodi yang muncul pada RA

17. Biomarker Laboratorium pada RA
Rheumatoid Factor
Autoantibodi mengikat bagian Fc dari IgG (ditemukan 75-80% pada
pasien RA
Jika hasil positif, sampel darah lebih lanjut dianalisis menggunakan
pengenceran untuk titernya. Titer tinggi juga berkorelasi dengan
keparahan penyakit. Beberapa tes RF kini dilaporkan dalam IU
(International Unit).
Penting sebagai indikator RA.
Metode penentuan RF meliputi
presipitasi kapiler, radioimmunoassay,
nephelometry, & tes agglutination
particle.

18. Biomarker Laboratorium pada RA
ACPA
Melihat kehadiran antibodi yang mengenali antigen tertentu yang
mengandung citrulline (non-standar asam amino yang dibuat dengan
modifikasi enzimatik arginin  citrullination)
Berkontribusi untuk patogenesis penyakit dengan mengaktifkan sel-sel
kekebalan tubuh dan sistem komplemen. Kemungkinan merupakan
respon B-cell T-cell-dependent.
Antibody anti-citrunillated peptide (anti-CCP)
Tes ACPA didasarkan pada deteksi autoantibodi dengan ELISA atau MEIA
atau immunoenzymofluorimetry. Pemeriksaan ACPA meliputi anti-cyclic
citrullinated peptide (anti-CCP) & anti-mutated citrullinated vimentin (anti-
MCV)

19. Peran ACPA
Biomarker Laboratorium pada RA

20. Biomarker Laboratorium pada RA
Anti-Cyclic Citrullinated Peptide (Anti-CCP)
Protein yang diproduksi sebagai bagian dari proses yang mengarah ke
peradangan sendi pada Rheumatoid Arthritis.
Anti-CCP adalah penanda paling spesifik untuk RA dengan spesifisitas
sekitar 98%.
Pada pasien RA sering menghasilkan autoantibodi diarahkan terhadap
protein dan peptida yang mengandung citrulline asam amino. Citrulline
dihasilkan dalam lingkungan inflamasi oleh modifikasi asam amino arginine
oleh enzim peptidylarginine deiminase.

21. Perbandingan RF dengan anti-CCP

22. Biomarker Laboratorium pada RA
Anti-Mutated Citrullinated Vimentin (Anti-MCV)
Suatu isoform antigenik baru dari vimentin yang ditemukan pada pasien
RA, dan termasuk dalam golongan ACPA.
Menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi dibanding anti-CCP maupun
RF untuk diagnosis RA.
Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR)
Untuk memastikan keparahan inflamasi dan digunakan untuk memonitor
perkembangan pengobatan RA
Pada RA, ESR biasanya meningkat, merefleksikan inflamasi dari penyakit.

23. Biomarker Laboratorium pada RA
C-Reactive Protein (CRP)
Selama proses inflamasi, protein abnormal spesifik CRP muncul dalam
darah pada respon inflamasi sitokin seperti IL-6. Level CRP dapat
meningkat dengan cepat setelah trauma parah, infeksi bakteri, inflamasi,
pasca bedah atau proliferasi neoplastik.

24. Biomarker Sinovial
Matriks Metaloproteinase-3 (MMP-3)
Proteinase yang disekresikan oleh fibroblat sinovial & kondrosit.
Aktiviasnya dihasilkan dari degradasi aggrecan core protein, cartilage link
protein, fibronectin & collagen types IV, VII, IX & XI.
Terkait dengan tingginya kerusakan sendi pada RA
Glucosyl-Galactosyl-Pyridinoline (GLC-Gal-PYD)
dapat dilihat di urine dan dikaitkan dengan perubahan erosi, Joint Space
Narrowing (JSN) & Total Sharp Score
Nitrated type III collagen (IIINys)
Berkaitan dengan jaringan sinovial
yang inflamasi

25. Biomarker Tulang Rawan
3 biomarker tulang rawan  2 biomarker cartilage breakdown, yang ketida
adalah biomarker cartilage formation.
Pada RA, ada ketidakseimbangan yang mendukung penghancuran.
CTX-II (Collagen type II C-telopeptide)  berasal dari carboxy-terminal
part of type II collagen (fragmen degradasi).
COMP (Cartilage oligomeric matrix protein)  non kolagen protein
matriks ekstraseluler terutama ditemukan di tulang rawan untuk mejaga
integritas jaringan kolagen
PIIANP (Propeptide of type IIA procollagen)  biomarker pembentukan
tulang rawan.

26. Biomarker Tulang
Homeostasis tulang diatur oleh keseimbangan pembentukan tulang baru &
penghapusan tulang lama.
Osteoklas: mendegradasi matriks tulang; Osteoblas: membentuk matriks
baru. (Type I collagen: merupakan 90% matriks tulang).
Marker pembentukan tulang:
-Serum total osteocalcin (OC)
- alkaline phospatase bone
isoenzyme (BALP)
- C dan N-propeptide dari type I
collagen (PICP dan PINP)
Degradasi tulang di dorong oleh
osteoklas dan menghasilkan
situlasi oleh RANKL diinduksi oleh
IL- 1β, IL-6, atau TNF.
Osteoklas mensekresi cathepsin
K, yg mendegradasi type I
collagen & melepaskan C-
terminal crosslinked
telopeptide of type I collagen
(CTX-I), atau N terminal
telopeptide of type I collagen
(NTX) neoepitope

27. Tabel marker dari turnover tulang & tulang rawan yang
diperiksa pada serum, urine & cairan sinovial

28. Tabel marker dari turnover tulang & tulang rawan yang
diperiksa pada serum, urine & cairan sinovial

29. Tabel marker dari turnover tulang & tulang rawan yang
diperiksa pada serum, urine & cairan sinovial

30. Kesimpulan
• Rheumatoid Arthritis (RA) adalah penyakit
inflamasi kronis, progresif, penyakit autoimun
inflamasi yang berhubungan dengan artikular,
ekstra-artikular dan efek sistemik.
• Etiologi RA diketahui kemungkinan terdapat
interaksi yang kompleks antara faktor genetik dan
lingkungan, hormon seks dan adanya faktor
infeksi
• Biomarker laboratorium untuk RA ada banyak,
tetapi yang terkait dengan kriteria ACR 2010 yaitu
RF, ACPA, ESR dan CRP. Sedangkan ada banyak
marker lain seperti biomarker sinovial contohnya
MMP-3, biomarker tulang rawan contohnya CTX-
II, biomarker tulang contohnya OC, BALP.

31. Yola -2015