peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit

1. Peranan
imunomodulator untuk
penanganan penyakit
Rovina Ruslami, dr., SPPD,
PhD
Dept. Farmakologi dan Terapi
FK Unpad

2. Sistem Imun
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 2
• Hampir semua penyakit berhubungan dengan sistem imun
• Sistim imun sangat berperan dalam patogenesis (&
pengobatan) suatu penyakit.
o In!amasi, Infeksi
o Penyakit autoimun, hipersensitifitas
o Keganasan
Sistimimun dapat berubah (& dapatdimodulasi)
• Modulasi sistim imun: imunomodulator

3. …sehingga…
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 3
Imunomodulator mempunyai posisi yang penting dan
prospektif dalam penanganan suatu penyakit
Sangat populer:
- Industri obat
(25% obat baru di launch: imunomodulator)
- Masyarakat
…namun, ada beberapa hal yang perlu diingat
bersama…

4. Imunomodulator
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 4
• Senyawa/zat yang membantu memodulasi / meregulasi
sistim imun.
• Regulasi 

proses menormalkan / mengoptimalkan
o Menekan (imunosupresan)
o Meningkatkan (imunostimulan)
o “toleransi” jaringan tubuh (tolerogen)

5. Imunostimulan
(Defisiensi sistim imun)
- HIV
- Infeksi
- Keganasan
Imunosupresan
- Transplantasi organ
- Penyakit autoimun
- Rh. arthritis
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 5
tolerogen
Blok ko-stimulasi

6. Mekanisme kerja imunomodulator
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 6

7. Cascade yang kompleks
dan rentan terhadap perubahan/perbedaan komposisi
NR_Imunomodulator_2012
5/21/12 7

8. Tahap-tahap utama dalam respon imun
PengenalanAgoleh
APC
Produksi IL1
Ekspresi IL2 dan
sitokin lainnya
Proliferasi dan
diferensiasi limfosit
(T & B)
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 8

9. Antigen
APC
(macrophage,
dendritic cell)
5/21/12 NR_Imunomodulator_20
12
9
CD4
Thcell
Activated CD4
Th cell
CD8 Tcell
Tc cells
Plasma cells
1
2 3
4
4
IL-1 IL-2
IL-2
IL-2
B cell

10. Antigen
APC
(macrophage,
dendritic cell)
CD4
Thcell
Activated CD4
Th cell
CD8 Tcell
Tc cells
Plasma cells
1
2 3
4
4
IL-1 IL-2
IL-2
IL-2
B cell
Imunosupresan
5/21/12 NR_Imunomodulator_20
12
10

11. Antigen
APC
(macrophage,
dendritic cell)
CD4
Thcell
Activated CD4
Th cell
CD8 Tcell
Tc cells
Plasma cells
1
2 3
4
4
IL-1 IL-2
Other cytokines
IL-2
IL-2
B cell
Imunostimulan
5/21/12 NR_Imunomodulator_20
12
11

12. A.
Imunosupresa
n
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 12

13. Kelainan imunologi
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 13
• Penolakan organ/jaringan transplan
• Penyakit autoimun
• Hipersensitifitas
o Reaksi imun berlebihan 

kerusakan jaringan
• Defisiensi imunologi
o HIV

14. Penolakan organ/jaringan transplan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 14
• Allograft dari individu lain
• Xenograft dari spesies lain
• Penolakan/rejeksi jaringan…karena
o Th mengenal MHC II yang berbeda 

Tc merusaknya
o Th juga mengeluarkan sitokin 

makrofag
o Graft vs. host disease(bone marrow transplant)

15. 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 15

16. Penyakit autoimun
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 16
• Patogenesis
o Hilangnya toleransi imunologi
o Aktivasi selT dan selBautoreaktif 

kerusakan jaringan
o Agasing ygmenyerupai struktur/sel sendiri
o Infeksi
o Faktor genetik
• Contoh:
o SLE
o Rh, arthritis

17. Konsep pengobatan
Sistim imun mempertahankan dan berpartisipasi dalam
autoimunitas/hipersensitifitas/ dan penolakan organ transplan
Pencegahan/pengobatan bisa diupayakan melalui pengenalan
benda asing
Respon imun terhadap diri sendiri 

autoimunitas /
hipersensitifitas
Pemberian imunosupresan dapat mengendalikan kondisi
dengan dasar diatas
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 17

18. Imunosupresan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 18
1. Glukokortikoid (menghambat produksi sitokin)
o Prednison
2. Inhibitor kalsineurin (inhibitor sel T spesifik - menghambat
proses signaling)
o Cyclosporine
o Tacrolimus
3. Antiproliferatif/antimetabolik (sitotoksik)
o Cyclophosphamide, Azathioprine
o MTX, mycophenolate mofetil (MMF)
4. Antibodi
o Muromonab CD3, ATG (antithymocyte globin), Rho(D)
immuneglobin, Efalizumab

19. Obat imunosupresan
Inhibitor sekresi
sitokin
Inhibitor selT spesifik
- inhibisi signaling
Sitotoksik
- Inhibisi proliferasi
predniso
n antibodi
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 19

20. AP
C
Graftcells
MHC-
‐
I
CD
8
T
c
T
c
T
h
proliferation
H sel Tspesifik
(Cyclosporin)
Antimetabolik
(Azathioprine)
M
TCR
-
‐
C
D
3
CD
4
MHC-
‐
II
Tc
TCR
-
‐
C
D
3
I
L
-
‐
2R
IFN
H sekresisitokin
(Steroids)
I
L
-
‐
2
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 20

21. a. Glucocorticoid
Inhibisi ekspresi gen IL1 & TNF
Penurunan aktivasi sel T
Fungsi netrofil (kemotaksis) menurun
Produksi Ab menurun
Release kinin & pro-inflamatory
cytokin
es
menurun
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 21

22. a. Glucocorticoid
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 22
• Menurunkan reaksi imun dari hulu 

selular &
humoral
• Satu sisi: efektif/daya supresi kuat
• Namun…lebih banyak efek samping
o Hambatan pertumbuhan pada anak2
o Katarak (10%)
o Gangguan tulang
o Diabetes
o Hiperlipidemia
o Hipertensi
o Mudah terinfeksi

23. b. Inhibitor sel T spesifik
• Cyclosphorine, tacrolimus, sirolimus
• Bekerja di sel Th 

inhibisi signaling (calcineurin)

H proliferasi selT dan skeresiIL2
• indikasi: transplantasi organ
• bioavailabilitas oral: + 50%
• metabolisme via CYP system
• namun: toksisitas (!)
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 23

24. c. Sitotoksik/antimetabolik
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 24
• Antineoplastik yang juga akan menginhibisi proliferasi
limfosit (selT & B) 

supresi sumsum tulang
• Contoh:
o Azathioprine (imuran) 

prodrug nucleotid anti-
metabolite
o Cyclophosphamide (cytoxan) 

BM transplantation
o MTX 

menghambat dihydrofolate reductase
o Mycophelonate mofetil 

renal transplantation

25. d. Antibodi sbg imunosupresan
2
5
• Antithymocyte Ab(thd Agdi permukaan selT)
– Lymphocyte/thymocyte immune globulins 

lisis sel T &
blok respon sel T
– Anti-CD3 monoclonal Abdeplesisel T
• Anti TNF-α Ab (Entanercept)
• Rh(D) immune globulin
• Rituximab (thd CD20 di sel B)
– Penyakit autoimun
– NHML
• Dll, dll..
5/21/12
NR_Imunomodulator_20
slg
DR
CD19 CD20
CD22
B lymphocyte

26. Pemberian Imunosupresan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 26
1. Pencegahan penolakan organ/jaringan transplan
2. Pengobatan penyakit autoimun
1. Lupus
2. Rh. Arrthritis
3. Chron’s disease
4. Multiple sclerosis
3. Pengobatan keganasan

27. B.
Imunostimulan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 27

28. Prinsip umum…
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 28
• Stimulasi imunitas selular dan / humoral pada pasien dengan
defisiensi imun
• Derajat stimulasi relatif kecil
• Tetapi imunostimulan tidak hanya untuk pasien dgn
defisiensi imun saja….

29. Kondisi klinis yang memerlukan…
• Imunodefisiensi (HIV)
• Infeksi
• Keganasan/Ca
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 29

30. Imunostimulan: jenis-jenis
a.Bacteria-derived
products
b. Synthetic drugs
c. Cytokines
Intravenous immune globulin (IVIG)
Immunostimulatory MAbs
• BCG
• Levamisole, IMiDs
• ILs, CSFs, TNFs, IFNs
• IL-2 (with or without LAKs)
• IFN- enhances antigen
presentation and NK activity,
favors Th1 responses
• G-CSF
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 30

31. a. bacterial-derived product :
BCG
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 31
• Bacille Calmette-Guerin(BCG)
• Dari strain m.tb yang dilemahkan
• Merangsang releaseTNF-α dari makrofag
• Indikasi: Ca bladder
• Toksisitas:
o Hipersensitifitas, syok,
o Demam
o Immune-complex disease

32. b. Synthetic
drugs
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 32
• Levamisole-HCl
o Anti helminth
o Stimulasi limfosit, granulosit & makrofag 

restore fungsi selT&
B
o Indikasi: Ca colon (dengan 5-FU)
• IMiDs (Revimid, actimid)
o ≈ thalidomide
o M.O.A ?

aktifasi selT, NK; produksi IL2
o Indikasi: myeloma (in clinical trials)

33. Sistim imun & keganasan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 33
• Hewan tanpa elemen sistim imun 

Ca
• Manusia dengan defek sistim imun 

Ca
• SelCa menghasilkan protein spesifik –dikenal oleh sistem
imun (sbg Ag)
• Dasar pengobatan Ca dengan imunostimulan: stimulasi sel T

34. 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 34

35. 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 35

36. c.
cytokine
s
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 36
• Interleukin (IL)
o IL2 

berikatan dengan IL2-R di selT 

proliferasi & diferensiasi sel T
o meningkatkan efek antitumor selTc dan selNK
o Indikasi: Melanoma
• Colony Stimulating Factors (CSF)
o G-CSF (untuk netropenia e.c kemoterapi)
o GM-CSF (pasien dengan transplantasi sum-sum tulang)
• Interferon (IFN)
o IFN-α (anti kanker)
o IFN-β (kasus relaps MM)
o IFN-γ (peny. Granulomatosis kronik)

37. Penggunaan IFN
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 37
• IFN-α (dari lekosit)
o Anti viral, anti proliferatif
o Melanoma maligna, renal cell Ca, kaposi’s sarcoma
• IFN-β (dari fibroblas)
o Anti viral, anti proliferatif
o Multiple sclerosis relaps
• IFN-γ (dari limfosit)
o Merangsang selNK dan makrofag
o Peny.Granulomatosis kronik

38. • Intra venous immune globines (IVIG)
o Imunisasi pasif - berisi IgG (tidak ada IgM)
o Terapi pengganti pada kasus penyakit defisiensi imun primer
• Immunostimulatory mAbs
o Menghancurkan seltumor dan menghambat pertumbuhan selyang
pro-angiogeik
o Merangsang respon imun spesifik untuk tumor
o Masalah: toksisitas
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 38

39. Beberapa hal yang
perlu
dipertimbangkan
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 39

40. • Imunomodulator: stimulan/supresan?
o Pada kondisi tertentu bisa menjadi “pisau bermata dua”
o Imunomodulator dari bahan alam
(

kompisisi dan processing dapat mempengaruhi
efek)
• Anggapan bahwa:
o Peningkatan dosis 

efek lebih besar? TIDAKSELALU
o Yangmahal lebih berkhasiat? 

BELUMTENTU
o Bermanfaat juga pada orang yang sehat (pencegahan) 

??
• Pemakaian yang lama : toksik ?
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 40

41. • Imunomodulator bekerja parsial 

efeknya relatif kecil
• Imunomodulator & Infeksi
o Makin banyak bukti dan makin tinggi minat
o Peranan antimikrobial masih ada (terapi kausal)
o Imunomodulator sebagai terapi tambahan (complementary
therapy)
• Pengembangan imunomodulator
o Sumber dari alam: tanaman, binatang, mikrobial (probiotik)
ataupun sintetis
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 41

42. • Penemuan imunomodulator baru atau pengembangan yang sudah ada


DAPAT MELENGKAPI pengobatan yang sudah ada saat ini
• Pengembangan imunomodulator hendaklah juga melewati proses
penelitian yang menyeluruh (pre klinik dan uji klinik)


informasi tetang safety & efficacy yang lengkap dan valid
(bagi dokter dan pasien)
• Pemahaman lebih baik mengenai molecular MOA memberi
peluang dalam pengembangan imunomodulator dimasa y.a.d
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 42