Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864 Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net Download luận án tiến sĩ với đề tài: Thiết kế, sàng lọc một số dẫn xuất flavonoid và đánh giá hoạt tính gây độc lên dòng tế bào Hela dựa vào các tính toán hóa lượng tử, cho các bạn tham khảo

1. i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan luận án này là kết quả nghiên cứu thực sự của cá nhân dưới sự
hướng dẫn của PGS.TS. Phạm Văn Tất, trường Đại học Hoa Sen và PGS. TS. Trần
Dương, trường Đại học Sư Phạm – Đại học Huế.
Luận án được thực hiện tại trường Đại học Khoa Học – Đại học Huế. Chưa từng
có kết quả nghiên cứu tương tự được công bố dưới bất cứ hình thức nào trước khi
thực hiện luận án. Một phần kết quả của công trình này đã được công bố trên: Tạp
chí Hóa học và Ứng dụng, Tạp chí Hóa học, Tạp Chí Khoa học và Công nghệ -
trường Đại học Khoa học – Đại học Huế, Tạp chí Đại học Huế, Tạp chí
Computational Chemistry, Cogent Chemistry, Taylor Francis, Tạp chí Organic &
Medicinal Chemistry International Journal (OMCIJ), Tạp chí Natural products
research.
Ký tên
Bùi Thị Phương Thúy

2. ii
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án trước hết em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS.
Phạm Văn Tất, Trường Đại học Hoa Sen; PGS. TS. Trần Dương, Trường Đại học
Sư Phạm Huế đã giao đề tài, hướng dẫn trực tiếp và truyền đạt những kinh nghiệm
và kiến thức quý báu, tận tình chỉ dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp
đỡ em hoàn thành luận án này.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến GS.TS. Trần Thái Hòa, TS. Trần Xuân
Mậu, TS. Nguyễn Thị Ái Nhung - Khoa Hóa, Trường Đại học Khoa Học Huế. Các
thầy cô đã giúp đỡ, động viên và chỉ dạy nhiều kiến thức quý báu trong quá trình
em học tập tại trường.
Em xin gửi lời cảm ơn các Thầy Cô trong Khoa Hóa, các Thầy Cô trong Khoa
Sau đại học và toàn thể Ban Giám hiệu Trường Đại học Khoa Học Huế đã cho phép
và tạo mọi thuận lợi cho em hoàn thành luận án này.
Em xin gửi lời cảm ơn đến TS. Phùng Văn Trung, TS. Hoàng Thị Kim Dung
Viện Hoá học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam TP. Hồ Chí Minh
đã giúp đỡ em trong quá trình làm luận án.
Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Nguyễn Hùng Huy, Khoa Hoá, Trường Đại
học Khoa học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã giúp đỡ, tận tình chỉ dẫn em trong quá
trình làm luận án.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành gia đình, bạn bè đã động viên, giúp đỡ cho tôi
hoàn thành luận án này.
Ký tên
Bùi Thị Phương Thúy

3. iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ANOVA Phân tích phương sai
ARE, % Giá trị tuyệt đối của sai số tương đối
Bond Liên kết
Cal Tính toán (Calculation)
SKC Sắc kí cột
COSY 1
H-1
H (Correlation Spectroscopy)
d Đỉnh đôi (doublet)
dd Mũi đôi của mũi đôi (duplet of duplet)
DEPT Phổ DEPT (Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer)
DMSO Dimethyl sulfoxide (CH3)2S=O
Exp Thực nghiệm (Experiment)
EtOAc Ethyl acetate (CH3COOC2H5)
EtOH Ethanol (C2H5OH)
E-State Trạng thái điện tử (electrotopological state)
GI50
Nồng độ thuốc ức chế 50% sự phát triển của tế bào gây ung thư
(50% Growth Inhibition)
pGI50 pGI50= -log(GI50)
pGI50,exp Giá trị pGI50 thực nghiệm
pGI50,pr Giá trị pGI50 dự đoán
HMBC
Phổ tương tác đa liên kết hai chiều dị hạt nhân (Heteronuclear
Multiple Bond Vorrelation)
HSQC
Phổ tương tác hai chiều trực tiếp dị hạt nhân (heteronuclear single
quantum coherence)
HPV Vi rút u nhú ở người (Human Papillomavirus)
IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

4. iv
LV Biến ẩn (Latent Variables)
LogP Giá trị logarit hệ số phân tán
Linear Tuyến tính
m Mũi đa (multiplet)
MM+ Phương pháp cơ học phân tử MM
MARE, % Giá trị trung bình của ARE, %
MSE Sai số trung bình bình phương (Mean Squared Error)
MS Phổ khối (mass spectrometry)
MetOH methanol (CH3OH)
Nonlinear Phi tuyến tính
NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
OD Phương pháp đo mật độ quang (Optical Density)
PCA Phân tích thành phần chính (Principal Components Analysis)
PCR Hồi qui thành phần chính (Principal Components Regression)
PLS Bình phương cực tiểu riêng phần (Partial Least Squares)
QSPR
Quan hệ định lượng cấu trúc - tính chất
(Quantitative Structure - Property Relationship)
QSAR
Quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính
(Quantitative Structure - Activity Relationship)
QESAR
Quan hệ định lượng giữa cấu trúc điện tử và hoạt tính sinh học
(Quantitative Electronic Structure - Activity Relationship)
QSDAR
Quan hệ định lượng giữa cấu trúc phổ NMR và hoạt tính sinh học
(Quantitative Spectrum Data - Activity Relationship)
QSSR
Quan hệ định lượng cấu trúc - cấu trúc
(Quantitative Structure - Structure Relationship)
Q2
Hệ số tương quan đánh giá chéo (Cross-validation correlation
coefficient)
R2
tr Hệ số tương quan R2
luyện
R2
pr Hệ số tương quan R2
dự đoán

5. v
R2
ad R2
hiệu chỉnh
Rf Hệ số lưu giữ (Retention Factor)
SAR Quan hệ cấu trúc hoạt tính (Structure - Activity Relationship)
s Đỉnh đơn (singlet)
SRB Sulforhodamine B
SK Sắc ký
SKLM Sắc ký lớp mỏng
t Mũi ba (triplet)
TCA Trichloroacetic acid
UV Phổ UV (Ultraviolet Spectroscopy)
J (Hz) Hằng số ghép (Hz) (Coupling constant Hz)
1
H-NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Hydrogen Nuclear Magnetic
Resonance)
13
C-NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 (Carbon Nuclear Magnetic
Resonance)
(ppm) Độ dịch chuyển hóa học (chemical shift) tính bằng ppm
QSARMLR
(3.16)
QSARMLR phương trình 3.16
QSARMLR
(3.17)
QSARMLR phương trình 3.17
QSARMLR
(3.19)
QSARMLR phương trình 3.19

6. vi
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 Năng lượng tối thiểu (kcal/mol) của phân tử isoflavone (isofla-30).................................................63
Bảng 3.2 Tham số moment lưỡng cực (µ) của các flavonone và isoflavone ...................................................65
Bảng 3.3 Ảnh hưởng của loại biến độc lập đến giá trị R2
tr...............................................................................67
Bảng 3.4 Ảnh hưởng của số biến độc lập đến giá trị R2
tr, R2
pr, SE...................................................................67
Bảng 3.5 Ảnh hưởng của số nơ ron ẩn đến giá trị R2
tr .....................................................................................68
Bảng 3.6 Ảnh hưởng của cấu trúc mạng đến giá trị R2
tr và R2
pr.......................................................................68
Bảng 3.7 Ảnh hưởng của hàm truyền đến giá trị R2
tr và R2
pr ...........................................................................69
Bảng 3.8 Ảnh hưởng của moment và sai số luyện đến R2
tr..............................................................................69
Bảng 3.9 Các mô hình tuyến tính QESARMLR (k = 2 - 10) và giá trị thống kê ................................................71
Bảng 3.10 Giá trị thống kê và các mô hình QESARMLR (với k = 5 - 7)...........................................................72
Bảng 3.11 Giá trị thống kê và giá trị đóng góp GMPmxi,% của nguyên tử trong các mô hình QESARMLR (với
k = 5 – 7)..........................................................................................................................................................73
Bảng 3.12 pGI50 của nhóm kiểm tra dự đoán từ mô hình QESARMLR, QESARANN ........................................75
Bảng 3.13 Các mô hình QSDARMLR và các giá trị thống kê ...........................................................................76
Bảng 3.14 Giá trị thống kê, các hệ số và phần trăm đóng góp của các độ dịch chuyển hóa học i trong các mô
hình QSDARMLR ..............................................................................................................................................77
Bảng 3.15 Hoạt tính pGI50,pr của các dẫn xuất kiểm tra và các giá trị ARE,% từ các mô hình QSDARMLR (với
k = 7) và QSDARANN với kiến trúc I(7)-HL(2)-O(1).......................................................................................79
Bảng 3.16 Mối tương quan của các hợp chất sử dụng mô tả điện tích nguyên tử............................................81
Bảng 3.17 Tính chất hóa lý và hoạt tính kháng ung thư pGI50 của các hợp chất nghiên cứu bằng mô hình
QSSRMLR và các chất dùng để dự đoán ...........................................................................................................82
Bảng 3.18 Các mô hình QSARMLR (k từ 2 đến 10) với các giá trị R2
, R2
pred và MSE ......................................86
Bảng 3.19 Các giá trị thống kê và giá trị phần trăm đóng góp MPmxi,% và GMPmxi,% đối với các tham số mô
tả phân tử 2D và 3D trong các mô hình QSARMLR (với k là 8, 9 và 10)..........................................................87
Bảng 3.20 Hoạt tính sinh học pGI50 của nhóm kiểm tra từ các mô hình QSARMLR (3.16) và QSARANN(1) .....90
Bảng 3.21 Các mô hình QSARMLR (k từ 2 đến 10) với các giá trị R2
, R2
pred và MSE ......................................91
Bảng 3.22 Các giá trị thống kê và phần trăm đóng góp MPmxi,%, GMPmxi,% của các tham số mô tả phân tử
2D, 3D trong các mô hình QSARMLR (với k bằng 5, 6, 7) ...............................................................................92
Bảng 3.23 Hoạt tính sinh học pGI50 của nhóm kiểm tra từ các mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR và
QSARPCA-ANN ...................................................................................................................................................95
Bảng 3.24 Các mô hình QSARMLR với các giá trị R2
tr , SE và R2
pr tương ứng..................................................97
Bảng 3.25 Các giá trị thống kê và phần trăm đóng góp MPmxi,%, GMPmxi,% của điện tích nguyên tử trong
các mô hình QSARMLR.....................................................................................................................................99
Bảng 3.26 Hoạt tính pGI50 trong nhóm kiểm tra dự đoán từ các mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20) và
QSARANN(2) ....................................................................................................................................................100
Bảng 3.27 Phần trăm gây độc tế bào GI50 (µg/ml) của các mẫu khảo sát trên dòng tế bào Hela ở các nồng độ
khác nhau.......................................................................................................................................................112

7. vii
Bảng 3.28 Giá trị GI50 (µg/ml) và pGI50 của các mẫu flavonoid khảo sát từ thực nghiệm in vitro................113
Bảng 3.29 Hoạt tính pGI50 của các flavone và isoflavone mới được dự đoán từ mô hình QESARMLR và
QESARANN.....................................................................................................................................................114
Bảng 3.30 Hoạt tính pGI50 của flavone và isoflavone mới được thiết kế và dự đoán từ mô hình QSDARMLR
(M1) và QSDARANN (M2) .............................................................................................................................116
Bảng 3.31 Tính chất hóa lý và giá trị hoạt tính kháng ung thư pGI50 của nhóm dẫn xuất flavone và isoflavone
tương tự được nghiên cứu từ mô hình QSSRMLR ...........................................................................................118
Bảng 3.32 Giá trị pGI50,pr từ 3 mô hình QSSRMLR, QSEARMLR và QSDARMLR ............................................119
Bảng 3.33 Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm và dự đoán từ mô hình QSSRMLR của các dẫn xuất flavonoid chiết
xuất. ...............................................................................................................................................................120
Bảng 3.34 Hoạt tính sinh học pGI50 của hai hợp chất phân lập ZZL1, ZZL2 từ các mô hình QSARMLR (3.16)
và QSARANN(1)..............................................................................................................................................121
Bảng 3.35 Hoạt tính GI50 (µM) của 10 hợp chất mới nhận được từ mô hình QSARANN(1 .............................122
Bảng 3.36 Hoạt tính sinh học pGI50 của nhóm kiểm tra và hai hợp chất phân lập luteolin và daidzin từ các mô
hình QSARMLR (3.18), QSARPCR và QSARPCA-ANN .......................................................................................123
Bảng 3.37 Hoạt tính kháng ung thư pGI50 của 5 hợp chất mới được dự đoán từ mô hình QSARPCA-ANN ) ....124
Bảng 3.38 Hoạt tính pGI50 trong nhóm kiểm tra dự đoán từ các mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20) và
QSARANN (2)..................................................................................................................................................125
Bảng 3.39 Hoạt tính kháng ung thư pGI50 của 5 hợp chất mới thiết kế bằng cách gắn nhóm thế vào vị trí C6,
C3’ của quercetin, dự đoán từ mô hình QSARANN(2) .......................................................................................125

8. viii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1 Mối liên quan định lượng cấu trúc, tính chất, độ phản ứng, hoạt tính ................................................7
Hình 1.2 Giản đồ Venn mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [93]....................................................7
Hình 1.3 Mô hình hồi quy tuyến tính với (p = 2) [51, 66] ..............................................................................15
Hình 1.4 Hồi quy đa biến thường với p = 2, N = 3 [51, 66]............................................................................18
Hình 1.5 Ý nghĩa của hệ số hồi quy [51, 66]...................................................................................................19
Hình 1.6 Giải thích F-test [51, 66]..................................................................................................................20
Hình 1.7 Hồi quy thành phần chính với p = 2, N = 3 [52, 107] ......................................................................24
Hình 1.8 Thành phần chính với p = 2 [51, 106]..............................................................................................27
Hình 1.9 Hồi quy PLS với p = 2, N = 3 [51, 106]...........................................................................................30
Hình 1.10 Sơ đồ giải thuật di truyền [10]........................................................................................................34
Hình 1.11 Chọn lựa thế hệ cha mẹ (Pk) theo phương pháp bánh xe lăn [76] ..................................................36
Hình 1.12 Chọn lựa thế hệ cha mẹ (Pk) theo phương pháp xếp hạng tuyến tính [76] .....................................36
Hình 1.13 Toán tử chéo đơn điểm [76] ...........................................................................................................37
Hình 1.14 Toán tử chéo hai điểm [76] ............................................................................................................37
Hình 1.15 Hệ thống thần kinh sinh học tự nhiên .............................................................................................40
Hình 1.16 Hoạt động mạng thần kinh nhân tạo [50] .......................................................................................41
Hình 1.17 Cấu trúc mạng nơ ron [101] ...........................................................................................................42
Hình 1.18 Quá trình học của mạng nơ ron [16]...............................................................................................43
Hình 1.19 Mô hình tính toán một nơ ron [69, 77]............................................................................................44
Hình 1.20 Cấu khung flavonoid và quy ước đánh số [74]...............................................................................47
Hình 1.21 Một số dẫn xuất flavonoid [20, 74].................................................................................................47
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát ..............................................................................................................51
Hình 2.2. Nguyên liệu sử dụng phân lập flavonoid [2] ...................................................................................54
Hình 2.3 Xây dựng các mô hình hồi quy đa biến.............................................................................................56
Hình 2.4 Quy trình phân lập các dẫn xuất flavonoid [3, 59] ...........................................................................57
Hình 3.1 Sự giảm năng lượng phân tử theo mức gradient ...............................................................................64
Hình 3.2 Ảnh hưởng của k đến R2
và SE..........................................................................................................67
Hình 3.3 Giá trị đóng góp trung bình toàn cục GMPmxi ..................................................................................72
Hình 3.4 Mối tương quan giữa các hợp chất: a) sử dụng điện tích; b) sử dụng tính chất hóa lý .....................81
Hình 3.5 Quan hệ giữa tính chất hóa lý dự đoán và dữ liệu thực nghiệm........................................................85
Hình 3.6 a) Hồi quy tuyến tính đa biến và b) giá trị pGI50 và pGI50,pred của flavonoid trong nhóm kiểm tra ...88
Hình 3.7 Tính chất của các thành phần chính và tương quan giữa giá trị pGI50 .............................................94
Hình 3.8 Cấu trúc phân tử CSL1, C12H20O11 .................................................................................................102
Hình 3.9 Cấu trúc phân tử AIL1, C15H10O7 ...................................................................................................103
Hình 3.10 Cấu trúc POL1, C15H10O6 .............................................................................................................104
Hình 3.11 Cấu trúc phân tử của GML1, C21H20O9.........................................................................................106
Hình 3.12 Cấu trúc phân tử của daidzin dưới dạng elipxoit với xác xuất 50%..............................................107

9. ix
Hình 3.13 Cấu trúc phân tử của ZZL1, C16H12O6 ..........................................................................................108
Hình 3.14 Cấu trúc phân tử của ZZL1 dưới dạng elipxoit với xác xuất 50% ................................................109
Hình 3.15 Cấu trúc phân tử của ZZL2 (C25H24O12) .......................................................................................110
Hình 3.16 Hoạt tính pGI50,pr dự đoán từ mô hình tuyến tính QESARMLR của các flavone, isoflavone mới và
chất mẫu.........................................................................................................................................................113
Hình 3.17 Cấu trúc dược chất trong cây nghể (Polygonum hydropiper) [2] .................................................117
Hình 3.18 Cấu trúc dược chất trong cây hoàng cầm (Scutellaria baicalensis) [2].........................................117
Hình 3.19 Các giá trị pGI50 của hợp chất mới với hợp chất mẫu a) ZZL1, b) ZZL2 .....................................122
Hình 3.20 So sánh giữa các giá trị pGI50 của năm flavonoid mới với chất mẫu a) POL1; b) GML1 ............123
Hình 3.21 So sánh giữa các giá trị pGI50 của năm flavonoid mới với chất mẫu a) AIL1; b) CSL1..............126

10. x
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... i
LỜI CẢM ƠN........................................................................................................... ii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT........................................ iii
DANH MỤC CÁC BẢNG ...................................................................................... vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ............................................................................... viii
MỤC LỤC..................................................................................................................x
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. BỆNH UNG THƯ CỔ TỬ CUNG........................................................................................... 4
1.1.1. Các nguyên nhân gây ung thư ......................................................................................... 4
1.1.2. Điều trị............................................................................................................................. 5
1.1.3. Phòng ngừa...................................................................................................................... 6
1.2. LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH ....................................................................... 6
1.3. TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC .................................................................................. 9
1.3.1. Cơ học phân tử ................................................................................................................ 9
1.3.2. Cơ học lượng tử............................................................................................................... 9
1.3.3. Phương pháp bán thực nghiệm...................................................................................... 11
1.4. CÁC MÔ HÌNH TOÁN HỌC................................................................................................ 12
1.4.1. Hồi quy đa biến ............................................................................................................. 12
1.4.2. Hồi quy thành phần chính.............................................................................................. 22
1.4.3. Bình phương tối thiểu riêng phần.................................................................................. 25
1.4.4. Giải thuật di truyền........................................................................................................ 31
1.4.5. Mạng thần kinh nhân tạo (ANN)................................................................................... 39
1.4.5.1. Khái niệm .............................................................................................................................39
1.4.5.2. Cấu trúc mạng.......................................................................................................................40
1.4.6. Thống kê đánh giá mô hình........................................................................................... 45
1.4.7. Tính toán đóng góp của các tham số ............................................................................. 46
1.5. HỢP CHẤT FLAVONOID.................................................................................................... 46
1.5.1. Giới thiệu chung............................................................................................................ 46
1.5.2. Phân loại dẫn xuất flavonoid......................................................................................... 47

11. xi
1.5.3. Phân bố flavonoid trong tự nhiên .................................................................................. 48
1.5.4. Hoạt tính sinh học của flavonoid................................................................................... 48
1.6. PHÂN LẬP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC FLAVONOID ....................................................... 50
1.6.1. Phân lập flavonoid......................................................................................................... 50
1.6.2. Xác định cấu trúc flavonoid .......................................................................................... 50
1.6.3. Thử hoạt tính in vitro của flavonoid tự nhiên................................................................ 50
CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................51
2.1. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 51
2.2. CƠ SỞ DỮ LIỆU, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP.................................................... 52
2.2.1. Xây dựng cơ sở dữ liệu thông tin phân tử ..................................................................... 52
2.2.2. Nguyên liệu và phương pháp......................................................................................... 52
2.2.2.1. Phần mềm ứng dụng .............................................................................................................52
2.2.2.2. Hóa chất, thiết bị...................................................................................................................52
2.2.2.3. Nguyên liệu ..........................................................................................................................53
2.3. NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT................................................................................................. 54
2.3.1. Phương pháp tính toán thông tin cấu trúc...................................................................... 54
2.3.1.1. Cơ học phân tử......................................................................................................................54
2.3.1.2. Hóa lượng tử.........................................................................................................................54
2.3.1.3. Các tham số cấu trúc.............................................................................................................55
2.3.2. Xây dựng các mô hình QSAR....................................................................................... 55
2.4. SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN............................................................. 56
2.4.1. Phân lập các hợp chất flavonoid.................................................................................... 56
2.4.2. Xác định cấu trúc hóa học các hợp chất flavonoid........................................................ 58
2.4.2.1. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ...........................................................................58
2.4.2.2. Đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể..............................................................................................59
2.4.3. Kỹ thuật thử hoạt tính in vitro....................................................................................... 59
2.4.3.1. Nguyên tắc phương pháp Sulforhodamine B........................................................................59
2.4.3.2. Nuôi cấy tế bào.....................................................................................................................60
2.4.3.3. Nhuộm SRB..........................................................................................................................61
2.4.3.4. Xử lý kết quả ........................................................................................................................61
2.4.3.5. Xác định GI50........................................................................................................................61
2.5. THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH CỦA FLAVONOID.................................................. 62
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN............................................................63

12. xii
3.1. NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT................................................................................................. 63
3.1.1. Tính toán thông tin cấu trúc........................................................................................... 63
3.1.1.1. Khảo sát phương pháp cơ học phân tử..................................................................................63
3.1.1.2. Khảo sát phương pháp hóa lượng tử.....................................................................................64
3.1.2. Tham số cấu trúc và tính chất phân tử........................................................................... 65
3.1.2.1. Điện tích ..............................................................................................................................65
3.1.2.2. Phổ 13
C-NMR, 15
O-NMR và độ dịch chuyển hóa học..........................................................66
3.1.2.3. Tham số hóa lý .....................................................................................................................66
3.1.2.4. Tham số hình học 2D, 3D.....................................................................................................66
3.2. XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSAR .............................................................................................. 66
3.2.1. Khảo sát các biến số mô hình........................................................................................ 66
3.2.2. Xây dựng các mô hình QESAR..................................................................................... 70
3.2.2.1. Mô hình tuyến tính QESARMLR............................................................................................70
3.2.2.2. Mô hình mạng thần kinh QESARANN ...................................................................................74
3.2.2.3. Kiểm tra khả năng dự đoán...................................................................................................75
3.2.3. Xây dựng các mô hình QSDAR .................................................................................... 75
3.2.3.1. Mô hình tuyến tính QSDARMLR ...........................................................................................75
3.2.3.2. Mô hình mạng thần kinh QSDARANN...................................................................................78
3.2.3.3. Kiểm tra khả năng dự đoán...................................................................................................78
3.2.4. Xây dựng mô hình QSSRMLR ........................................................................................ 79
3.2.4.1. Nguyên tắc xây dựng............................................................................................................79
3.2.4.2. Tính toán các tham số hóa lý ................................................................................................80
3.2.4.3. Xây dựng mô hình ................................................................................................................80
3.2.4.4. Kiểm tra khả năng dự đoán...................................................................................................84
3.2.5. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.16) và QSARANN(1)..................................................... 85
3.2.5.1. Dữ liệu..................................................................................................................................85
3.2.5.2. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.16) ....................................................................................85
3.2.5.3. Xây dựng mô hình QSARANN(1) ............................................................................................89
3.2.5.4. Khả năng dự đoán của mô hình QSARMLR (3.16) và QSARANN(1)........................................90
3.2.6. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR (3.18) và QSARPCA-ANN ...................... 91
3.2.6.1. Dữ liệu..................................................................................................................................91
3.2.6.2. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR (3.18).........................................................91
3.2.6.3. Xây dựng mô hình QSARPCA-ANN .........................................................................................94
3.2.6.4. Khả năng dự đoán của các mô hình......................................................................................95

13. xiii
3.2.7. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20) và QSARANN(2) ......................... 96
3.2.7.1. Dữ liệu..................................................................................................................................96
3.2.7.2. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.19) và QSARPLS (3.20) .....................................................96
3.2.7.3. Xây dựng mô hình QSARANN(2) ............................................................................................99
3.2.7.4. Dự đoán hoạt tính sinh học của các hợp chất mới ..............................................................100
3.3. SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN........................................................... 101
3.3.1. Phân lập cynaroside từ actiso ...................................................................................... 101
3.3.2. Phân lập quercetin từ xa kê ......................................................................................... 102
3.3.3. Phân lập luteolin từ tía tô............................................................................................. 103
3.3.4. Phân lập daidzin từ đậu nành....................................................................................... 105
3.3.4.1. Xác định cấu trúc daidzin bằng phương pháp NMR...........................................................105
3.3.4.2. Xác định cấu trúc phân tử daidzin bằng phương pháp đo nhiễu xạ tia X ...........................106
3.3.5. Phân lập kaempferol-3-O-methylether từ gừng gió..................................................... 107
3.3.5.1. Xác định cấu trúc kaempferol-3-O-methylether bằng phương pháp NMR ........................107
3.3.5.2. Xác định cấu trúc kaempferol-3-O-methylether bằng phương pháp đo nhiễu xạ tia X ......109
3.3.6. Phân lập kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-L-rhamnopyranoside) từ gừng gió . 110
3.3.7. Thử hoạt tính sinh học in vitro của các hợp chất flavonoid tự nhiên .......................... 111
3.4. THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH CÁC FLAVONOID ................................................ 113
3.4.1. Mô hình QESAR ......................................................................................................... 113
3.4.2. Mô Hình QSDAR........................................................................................................ 115
3.4.3. Mô hình QSSRMLR....................................................................................................... 116
3.4.4. Mô hình QSARMLR (3.16) và QSARANN (1) ................................................................ 121
3.4.5. Mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR và QSARPCA-ANN............................................... 123
3.4.6. Mô hình QSARMLR (3.19 ), QSARPLS (3.20) và QSARANN(2) ...................................... 124
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..............................................................................127
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ...............................................................................129
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................131
PHỤ LỤC...............................................................................................................144

14. 1
MỞ ĐẦU
Các phương pháp phòng và trị bệnh ung thư hiện nay như phẫu thuật, xạ trị,
hóa trị. Tuy nhiên các phương pháp này vẫn có những tác dụng phụ nhất định đối
với bệnh nhân. Nhu cầu về dược chất kháng ung thư có khả năng phòng và trị bệnh
đang rất lớn nhưng khả năng đáp ứng còn hạn chế [70, 71]. Các nhà khoa học, dược
học đã và đang quan tâm nghiên cứu, tìm kiếm các loại dược chất mới. Trong đó
nhóm flavone, isoflavone nói riêng là nhóm dược chất có nhiều trong thực vật với
hoạt tính kháng oxi hóa, kháng ung thư, kháng viêm, … hiệu quả [45, 104]. Các
nghiên cứu thực nghiệm trên thế giới và Việt Nam đã cung cấp một cơ sở dữ liệu
quý giá về nguồn dược chất trong tự nhiên, nhưng các nghiên cứu thực nghiệm
thuần túy còn nhiều hạn chế để tạo ra hợp chất có hoạt tính kháng ung thư hiệu quả,
nhanh chóng, kinh tế [41, 42]. Các nghiên cứu lý thuyết trên thế giới nói chung,
trong nước nói riêng về nhóm flavone và isoflavone có hoạt tính kháng ung thư cổ
tử cung còn khá khiêm tốn [90, 103]. Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính
nhằm thiết kế các dẫn xuất flavone, isoflavone mới có hoạt tính được cải thiện; các
nghiên cứu lý thuyết là rất cần thiết để thúc đẩy và làm tiền đề cho các nghiên cứu
thực nghiệm, nhằm tìm kiếm các dược chất kháng ung thư hiệu quả [80, 90].
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng các thông tin mô tả cấu trúc điện
tích nguyên tử, độ dịch chuyển hóa học, tính chất hóa lý, tham số 2D và 3D của
phân tử kết hợp các kỹ thuật phân tích hồi quy, mạng nơ ron, phân tích thành phần
chính, giải thuật di truyền, bình phương cực tiểu riêng phần để xây dựng các mối
quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR) [89]. Các flavonoid được xây dựng
và tối ưu hóa bằng các phương pháp cơ học phân tử MM+. Các tham số mô tả phân
tử 2D, 3D được sử dụng để xây dựng các mô hình đa biến như hồi quy tuyến tính đa
biến (MLR), phân tích thành phần chính (PCR), bình phương cực tiểu riêng phần
(PLS) và mạng nơ ron nhân tạo (ANN) [80, 90]. Xây dựng các mô hình QSAR
nhằm xác định những yếu tố tham số mô tả phân tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng
ung thư cổ tử cung từ đó xác định hướng thiết kế phân tử mang lại hoạt tính cao hơn
[86, 90, 103]. Trong nghiên này cũng đã tiến hành chiết tách và phân lập flavonoid

15. 2
từ gừng gió, đậu nành, tía tô, xa kê, actiso, một vài kỹ thuật phân tích hóa lý cũng
được sử dụng để xác định cấu trúc phân tử các dẫn xuất flavonoid. Các phân tử
flavonoid đã phân lập sẽ được dự báo hoạt tính, và sử dụng làm chất mẫu để thiết kế
hợp chất mới có hoạt tính cao hơn. Từ các cơ sở trên, chúng tôi nghiên cứu đề tài
“Thiết kế, sàng lọc một số dẫn xuất flavonoid và đánh giá hoạt tính gây độc lên
dòng tế bào Hela dựa vào các tính toán hóa lượng tử”.
Mục tiêu của luận án
Tính toán, sàng lọc các tham số mô tả phân tử gồm: tham số điện tích, độ
dịch chuyển hóa học, tính chất hóa lý, tham số 2D, 3D của các dẫn xuất flavonoid.
Xây dựng các mô hình quan hệ cấu trúc – hoạt tính có khả năng dự đoán hoạt tính
kháng ung thư của các dẫn xuất flavone và isoflavone có cấu trúc tương tự.
Sàng lọc, phân lập, xác định cấu trúc và thử nghiệm in vitro hoạt tính kháng
ung thư 6 hợp chất flavonoid từ actiso, xa kê, đậu nành, tía tô, gừng gió.
Thiết kế, sàng lọc các dẫn xuất flavone và isoflavone và đánh giá hoạt tính
kháng ung thư cổ tử cung cũng như các tính chất hóa lý của các dẫn xuất flavonoid
mới thiết kế từ flavonoid mẫu.
Ý nghĩa khoa học của luận án
Nghiên cứu này đã sử dụng các tính toán lý thuyết và xây dựng các mối quan
hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR). Các flavone và isoflavone được xây
dựng và tối ưu hóa bằng các phương pháp cơ học phân tử MM+. Điện tích nguyên
tử, độ dịch chuyển hóa học, các tính chất hóa lý và các tham số mô tả phân tử 2D,
3D từ các phương pháp lý thuyết được sử dụng để xây dựng các mô hình đa biến
như hồi quy tuyến tính đa biến (MLR), hồi quy thành phần chính (PCR), hồi quy
bình phương cực tiểu riêng phần (PLS) và mạng nơ ron nhân tạo (ANN). Các kỹ
thuật thực nghiệm chụp cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng và kỹ thuật đo
nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cũng được sử dụng để xác định cấu trúc phân tử các dẫn
xuất flavonoid chiết xuất.
Các mô hình QSAR được xây dựng nhằm xác định được những vị trí nguyên
tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng ung thư cổ tử cung từ đó xác định vị trí tác dụng
mạnh để xem xét gắn nhóm thế nhằm tạo ra hợp chất mới và chọn lựa được những

16. 3
hợp chất có hoạt tính cao. Ngoài ra với kỹ thuật QSAR có thể xây dựng các mô hình
khác nhau để dự đoán các tính chất hóa lý khác của các hợp chất. Từ công trình này,
có thể ứng dụng phương pháp, kết quả nghiên cứu trong các nghiên cứu thực
nghiệm, lý thuyết với sự hỗ trợ của công nghệ máy tính nhằm giảm thiểu đáng kể
chi phí cho các nghiên cứu thực nghiệm. Kết quả nghiên cứu của luận án mở ra
hướng nghiên cứu mới, phù hợp với định hướng nghiên cứu trên thế giới và Việt
Nam. Đây là cơ sở khoa học để áp dụng trong thiết kế, sàng lọc các hợp chất hữu cơ
có cấu trúc tương tự, đồng thời dự đoán hoạt tính sinh học và các tính chất hóa lý
của hợp chất làm tiền đề cho các quá trình thực nghiệm một cách hiệu quả.
Những đóng góp mới của luận án
Công trình này xác định được cấu trúc và thử hoạt tính pGI50 in vitro đối
với 6 hợp chất flavonoid phân lập từ lá tía tô, lá xa kê, lá actiso, hạt đậu nành và
củ gừng gió. Đã tính toán và sàng lọc các tham số mô tả cấu trúc phân tử như tham
số điện tích, tham số độ dịch chuyển hóa học, tham số 2D, 3D ảnh hưởng chính đến
hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất flavonoid. Đã xây dựng và đánh giá thành
công khả năng dự báo của các mô hình QSAR. Các mô hình QESAR, QSDAR,
QSSR, QSARNMR, QSARANN, QSARPCA-ANN, QSARPCR, QSARPLS đã dự đoán được
hoạt tính kháng ung thư và tính chất hóa lý của các hợp chất mới được thiết kế từ
các chất mẫu và hợp chất tự nhiên. Hoạt tính kháng ung thư của các hợp chất mới
tốt hơn hoạt tính kháng ung thư của chất mẫu, hợp chất phân lập từ gừng gió, đậu
nành, tía tô, xa kê, actiso. Như vậy, việc tiến hành nghiên cứu xây dựng các mô
hình QSAR trong nghiên cứu này là một định hướng hữu ích trong nghiên cứu tìm
kiếm và tổng hợp các flavonoid khác nhau từ tự nhiên.
Cấu trúc của luận án gồm các phần sau
- Mở đầu
- Chương 1: Tổng quan tài liệu
- Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu
- Chương 3: Kết quả và thảo luận
- Kết luận và kiến nghị
- Danh mục các công trình liên quan đến luận án
- Tài liệu tham khảo

17. 4
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
1.1.1. Các nguyên nhân gây ung thư
Ung thư là một tập hợp các bệnh liên quan đến sự phân chia tế bào một cách
mất kiểm soát, tiếp theo là quá trình các tế bào đó xâm lấn và di căn đến các mô
khác qua hệ thống bạch huyết và máu [6]. Giai đoạn di căn là nguyên nhân chính
gây tử vong của bệnh nhân ung thư. Hiện nay có trên 100 bệnh ung thư có loại từ
bắp thịt và xương, có loại từ da hoặc lớp lót của các cơ quan, có loại xuất phát từ
máu. Ở nam giới thường gặp ung thư phổi, gan, đại trực tràng, dạ dày, vòm hầu,
thanh quản, thực quản, tuyến tiền liệt, ung thư máu [58, 70]. Ở nữ giới thường gặp
ung thư vú, cổ tử cung, đại trực tràng, phổi, tuyến giáp, buồng trứng, gan, dạ dày,
thân tử cung, da [70]. Ung thư làm cho cơ thể bệnh nhân tử vong bằng nhiều cách,
nhưng đa số là làm cho cơ thể suy kiệt với các bệnh cơ hội. Trong đó, bệnh ung thư
cổ tử cung hình thành ở biểu mô cổ tử cung (cổ tử cung là cơ quan nối giữa âm đạo
với buồng trứng) [57, 96].
Ung thư cổ tử cung bắt đầu ở niêm mạc cổ tử cung, tại đây các tế bào phát
triển bất bình thường và khó kiểm soát dẫn đến hình thành khối u. Phụ nữ trong độ
tuổi từ 30 đến 59 thường dễ mắc bệnh hơn cả. Đây là căn bệnh có thể điều trị và
phòng ngừa nếu phát hiện sớm [96, 112].
Triệu chứng biểu hiện bệnh: âm đạo xuất huyết bất thường, có mùi khó chịu,
cơ thể bệnh nhân gầy gò, da trắng bệch, cơ thể đau nhức [32].
Điều trị bệnh: tuỳ theo giai đoạn phát triển của bệnh mà được điều trị theo
phác đồ khác nhau: giai đoạn 1 ung thư khu trú tại cổ tử cung; giai đoạn 2 ung thư
xâm lấn vùng lân cận; giai đoạn 3 ung thư xâm lấn xa hơn; giai đoạn 3 di căn sang
các bộ phận khác của cơ thể [96].
Giai đoạn 1 và 2: chỉ cần mổ và chiếu xạ thì khả năng khỏi bệnh sẽ rất cao, tỉ
lệ khỏi bệnh là 80 – 90%. Giai đoạn 3 và 4 chủ yếu là xạ trị, tỉ lệ khỏi bệnh rất thấp
từ 3 – 25 %, tuỳ theo mức độ nặng hay nhẹ của bệnh [96].

18. 5
Các yếu tố bên ngoài gây bệnh ung thư bao gồm: các tia X, chất phóng xạ,
tia cực tím, hóa chất gây hư hại cấu trúc gen di truyền. Các sản phẩm công nghiệp
như: amiăng gây ung thư phổi; polivinylclorua gây ung thư gan; nitrosamin gây ung
thư bao tử; các phẩm màu trong bánh kẹo, hay một số sản phẩm trong thuốc nhuộm
tóc, các hoá chất kích thích trong chăn nuôi nhiễm estrogen cũng gây ung thư; thuốc
ngừa thai và các chất kích thích nội tiết tố như DES (diethylstilbestrol) có khả năng
gây ung thư; thuốc trừ sâu, rầy như DDT cũng có khả năng gây ung thư [23, 99]. Ô
nhiễm không khí: các hoá chất gây ô nhiễm không khí như CO2, hidrocacbon,
benzopiren, bụi amiăng, khói thuốc lá gây ung thư phổi [70]. Ngoài ra còn có độc
tố của nấm mốc chứa aflatoxin có trong nấm Aspergillus gây ung thư [26].
Các yếu tố do lối sống có thể là nguyên nhân gây bệnh ung thư như các hoá
chất trong thuốc lá gây ung thư phổi, rượu gây ung thư thực quản; chế độ ăn gây
ung thư: ăn nhiều mỡ động vật, bơ, ăn nhiều calo, ăn thiếu chất xơ, uống rượu, hay
sử dụng thực phẩm không an toàn là nguyên nhân gây ung thư [23, 62].
Yếu tố sinh học gây ung thư thể hiện ở một số ít căn bệnh ung thư ở người
được cho là do vi rút như ung thư gan, ung thư vòm họng, ung thư cổ tử cung [26].
Yếu tố di truyền gây ung thư chiếm tỉ lệ thấp, một số loại như ung thư mắt,
ung thư vú, có khuynh hướng dễ gặp trong cùng một gia đình. Tuy nhiên, yếu tố di
truyền không có tầm quan trọng về mặt thực tiễn [62].
1.1.2. Điều trị
Một số liệu pháp chính trong điều trị ung thư: phẫu trị là dùng lưỡi dao mổ
để loại bỏ tận gốc khối u; xạ trị là phương pháp sử dụng dùng tia phóng xạ tàn tiêu
diệt các tế bào ung thư; hoá trị là dùng hoá chất để tiêu diệt tế bào ung thư; liệu
pháp miễn dịch là liệu pháp tăng cường khả năng đề kháng tự nhiên của cơ thể để
kháng lại sự phát triển của tế bào ung thư [23, 58].
Phẫu thuật và xạ trị có ưu điểm là tấn công mạnh các loại ung thư thời kì còn
khu trú, nhưng phương pháp này không hiệu quả khi ung thư di căn trên cơ thể
người bệnh. Đối với phương pháp hoá trị chỉ cho kết quả tạm thời và không hiệu

19. 6
quả. Liệu pháp miễn dịch chưa được nghiên cứu chuyên sâu nên chỉ là phương pháp
bổ trợ trong điều trị bệnh [58, 96].
1.1.3. Phòng ngừa
Biện pháp phòng ngừa ung thư bao gồm một số biện pháp như: Giảm thiểu
việc tiếp xúc với thuốc lá, rượu, hoá chất công nghiệp; thực hiện các biện pháp bảo
vệ cơ thể chặt chẽ khi tiếp xúc với tia phóng xạ; ngừa ung thư qua việc chọn lựa chế
độ ăn uống an toàn như không nên ăn một số thức ăn được khuyến cáo có thể gây
ung thư, thức ăn có chứa các hóa chất nguy hiểm và các hormon; khám sức khoẻ
định kỳ, tầm soát ung thư sớm đều đặn; tiêm vacxin ngừa ung thư; lối sống lành
mạnh [47, 99].
1.2. LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH
Liên hệ giữa cấu trúc – hoạt tính là nguyên tắc cơ bản nhất để xây dựng các
mô hình quan hệ cấu trúc – hoạt tính (QSAR) hay mô hình quan hệ cấu trúc – tính
chất (QSPR), mô hình quan hệ cấu trúc - cấu trúc để dự đoán tính chất vì cấu trúc –
tính chất - hoạt tính có mối quan hệ biện chứng với nhau, là các mối liên hệ nhân –
quả có thể được tính toán một cách chính xác và thiết lập theo những mô hình toán
học rõ ràng [17, 93]. Theo Testa và Kier, quan hệ định lượng cấu trúc – tác dụng là
tổng hòa các mối quan hệ thể hiện trên Hình 1.1. Trên cơ sở này nhiều kiểu mô
hình được xây dựng với các thông tin về cấu trúc khác nhau. Mô hình tổng quát
dạng QSXR: X có thể là A – hoạt tính (Activity); tính chất – P (Property); cấu trúc
– S (Structure) [17, 93].
Cấu trúc – tính chất không phải lúc nào cũng được phân định rõ ràng, nên
mối liên quan giữa chúng được biểu hiện bằng phần giao trên giản đồ Venn, Hình
1.2 [17, 93]. Tính chất – tác dụng có thể là một trong một số trường hợp nên mối
liên quan giữa tính chất và tác dụng cũng được diễn tả bằng giản đồ Venn có phần
giao. Cấu trúc – hoạt tính có sự phân định rõ ràng nên mối liên quan giữa cấu trúc
và tác dụng, điều này được mô tả bởi hai vòng tròn không có phần giao nhau mà
tiếp xúc tại một điểm.

20. 7
Dữ liệu
cấu trúc
Hoạt tính
Tính chất
Mô hình
phân tử
Sàng lọc dữ liệu
QSXR
X=aixi + b0
Hình 1.1 Mối liên quan định lượng cấu trúc, tính chất, độ phản ứng, hoạt tính
Hình 1.2 Giản đồ Venn mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [93]
Theo quan điểm hóa học, một phân tử có tác dụng sinh học mang hai nhóm
chức: nhóm tác dụng (thường có cấu tạo đặc biệt) và nhóm ảnh hưởng (thường là
các nhóm có khả năng thay đổi tính chất lý hóa của phân tử như hydroxyl, halogen,
carboxyl, nitro, ...) [17, 93].
Theo quan điểm sinh hóa, một phân tử có tác dụng sinh học có 2 thành phần
chính: Khung phân tử đặc trưng cho tính chất lý hóa, còn nhóm chức quyết định
hoạt tính sinh học [17, 93].
Theo quan điểm hiện đại, phân tử hợp chất là một thể thống nhất (gồm các
nguyên tử tạo khung phân tử, nhóm chức...). Tác dụng sinh học không những do
Tác dụng
Tính chất Cấu trúc

21. 8
cấu trúc phân tử trực tiếp quyết định mà còn gián tiếp chịu ảnh hưởng bởi các quá
trình như hấp thụ, vận chuyển, phân bố hay chuyển hóa của phân tử trong cơ thể
sinh vật [17, 93]. Do đó, khi nghiên cứu mô hình liên quan giữa cấu trúc với tác
dụng, cấu trúc với hoạt tính người ta không những phải khảo sát cấu trúc mà còn
xem xét những yếu tố ảnh hưởng.
Mô tả cấu trúc phân tử: cấu trúc hóa học là sự sắp xếp trong không gian của
các nguyên tử trong lượng mô tả hay thông tin cấu trúc [17, 93].
Mức hình học: cấu trúc phân tử có thể được trình bày dưới dạng 2 chiều
(thông tin cấu trúc gồm độ liên kết nguyên tử, cấu hình Z/E) hay 3 chiều (thông tin
cấu trúc gồm cấu hình tương đối cũng như cấu hình tuyệt đối). Các thông tin của
cấu trúc 2 chiều (2D) và 3 chiều (3D) hữu ích cho nghiên cứu mối liên quan định
lượng cấu trúc và tác dụng [17, 93].
Mức lập thể điện tử: đó là vật thể có thể tích và hình thù nhất định như cấu
trúc lập thể có tính chất cơ động hay là cấu trúc lập thể với sự phân bố mật độ điện
tử của các nguyên tử [17, 93]. Các thông tin cấu trúc bao gồm thể tích, diện tích bề
mặt, sự thay đổi cấu dạng, sự phân bố điện tử, thế tĩnh điện phân tử, .... Các thông
tin này có thể có từ tính toán trên máy tính, đặc biệt là sử dụng các phương pháp
hóa lượng tử.
Mức tương tác với môi trường: cấu trúc phân tử thể hiện hoạt tính, độc tính,
điểm chảy, điểm sôi, khả năng solvat hóa, tính chất sắc ký, hệ số phân bố, độ tan, áp
suất tới hạn, v.v, trong môi trường sinh học [17, 93].
Cấu trúc phân tử ảnh hưởng đặc biệt quan trọng đối với hoạt tính sinh học,
đó là chìa khóa quan trọng để thiết lập mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính. Sự
phát triển của mối liên hệ này làm nền tảng để xây dựng các mô hình có khả năng
dự đoán. Với một chuỗi các hợp chất có cấu trúc tương tự, có thể xây dựng các mô
hình quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính (QSAR) [17, 93].

22. 9
1.3. TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC
1.3.1. Cơ học phân tử
Trong các phương pháp lý thuyết liên quan đến việc tối ưu hóa hình học của
cấu trúc thì phương pháp cơ học phân tử (Molecular Mechanic - MM) khá thông
dụng. Phương pháp MM có thể tính toán chính xác về cấu trúc hình học và năng
lượng tương đối của các phân tử lớn vượt quá khả năng đối với các phương pháp
hóa lượng tử [25].
Năng lượng của phân tử trong trường được tính theo phương trình 1.1 [25]:
E = Eb + Ea + Et + Ev + Eh + Ee (1.1)
Trong đó: Eb là năng lượng do sự biến dạng liên kết; Ea là năng lượng do sự
khép mở góc liên kết; Et là năng lượng do sự xoay quanh liên kết; Ev là năng lượng
tương tác van der Waals; Eh là năng lượng do liên kết hydrogen; Ee là năng lượng
tương tác tĩnh điện.
Giữa cấu trúc và năng lượng có sự liên quan mật thiết với nhau, do đó tối ưu
hóa hình học của cấu trúc sẽ dẫn đến tối thiểu hóa năng lượng của phân tử [102].
Quá trình này tạo một cấu trúc ứng với trạng thái năng lượng tối thiểu (tối ưu về
hình học hay bền về năng lượng) để từ đó có thể xem xét tọa độ của các nguyên tử
của phân tử. Cấu trúc tối ưu về hình học hay bền về năng lượng có thể sử dụng để
tính toán phương pháp lượng tử: phương pháp nguyên lý ban đầu (ab-initio) hay
phương pháp bán thực nghiệm [60] [100].
1.3.2. Cơ học lượng tử
Cơ học lượng tử (Quantum Mechanic - QM) là mô tả toán học chính xác của
trạng thái điện tử và tính chất hóa học. Về lý thuyết, QM có thể dự đoán chính xác
bất kỳ tính chất nào của từng nguyên tử hoặc phân tử [60, 100]. Trong thực tế,
phương pháp QM chỉ được giải quyết chính xác cho một hệ thống điện tử [60,
100]. Vô số các phương pháp đã được phát triển cách giải gần đúng cho các hệ
thống đa điện tử. Hai phương trình QM được phát triển bởi Schrödinger và
Heisenberg. Phương trình Schrödinger là phương trình cơ bản cho hầu hết các
phương pháp hóa tính toán [60, 100].

23. 10
Ĥ = E (1.2)
Trong phương trình Schrödinger Ĥ là toán tử Hamiltoni,  là hàm sóng, E là
năng lượng. Phương trình này được gọi là phương trình riêng.  được gọi là hàm trị
riêng, E là trị riêng.
Hàm sóng  là hàm xác định vị trí của electron và hạt nhân. Electron được
mô tả như một hàm sóng. Nó mô tả xác suất của trạng thái điện tử. Như vậy, nó có
thể mô tả xác suất tìm thấy các electron ở các vị trí nhất định, nhưng nó không thể
đoán chính xác vị trí điện tử. Hàm sóng cũng được gọi là mật độ xác suất bởi vì
bình phương của hàm sóng là hàm xác suất. Đây là ý nghĩa chính xác của hàm sóng.
Để có được một giải pháp vật lý thích hợp có liên quan của phương trình
Schrödinger, hàm sóng phải liên tục, đơn trị [60, 100].
Toán tử Hamilton Ĥ
2
ij
ˆ
2
p p
i ji
i i ji
q q
H
m r

    (1.3)
2 2 2
2
2 2 2i
i i ix y z
  
   
  
(1.4)
Với 2
i là toán tử Laplac đối với hạt (p) i, các hạt gồm cả điện tử và hạt
nhân, mi và qi là khối lượng và điện tích hạt i, p là tổng số hạt, rij là khoảng cách
giữa các hạt. Số hạng đầu tiên biểu thị cho động năng của hạt trong một phương
trình sóng. Các số hạng bổ sung có thể xuất hiện trong toán tử Hamiltonion tương
tác với bức xạ điện từ hoặc trường được tính đến. Trong phần mềm QSARIS hiện
có, toán tử Hamiltonion ở trên là gần như chưa từng được sử dụng. Vấn đề có thể
được đơn giản hóa bằng cách tách các chuyển động hạt nhân và electron. Điều này
được gọi là xấp xỉ Born – Oppenheimer. Toán tử Hamilton cho một phân tử với các
hạt nhân tĩnh là:
2
ij ij
1ˆ
2
e n e e
i i
i i j i j
Z
H
r r

      (1.5)

24. 11
Ở đây chỉ xét động năng của electron và lực hút giữa electron và hạt nhân và
lực đẩy của các điện tử. Sự chuyển động của hạt nhân có thể được mô tả bằng cách
xem xét toàn bộ tính toán thế năng khi các hạt nhân di chuyển [60, 100].
Khi hàm sóng đã được xác định, bất kỳ thuộc tính nào của phân tử đều có thể
được xác định. Điều này được thực hiện bằng cách tính giá trị mong muốn của toán
tử cho tính chất đó, được biểu thị bằng dấu ngoặc vuông < >. Ví dụ, năng lượng là
giá trị kỳ vọng của toán tử Hamilton được đưa ra bởi:
* ˆE H     (1.6)
Đối với một hàm sóng gần đúng, có thể tính xấp xỉ năng lượng, đó là cơ sở
cho nhiều kỹ thuật được mô tả trong các tính toán khác. Bằng cách thay thế các toán
tử khác, có thể có được các tính chất quan sát rõ ràng, chẳng hạn như moment lưỡng
cực hoặc mật độ electron. Một cách khác để có được tính chất phân tử là sử dụng
định lý Hellmann-Feynman. Định lý này khẳng định rằng các thuộc tính năng lượng
với tính chất P mong muốn được cho bởi:
dE H
dP P



(1.7)
Mối quan hệ này thường được sử dụng để tính toán tính chất electron. Không
phải tất cả phương pháp xấp xỉ tuân theo định lý Hellmann-Feynman. Chỉ các
phương pháp biến thể tuân theo định lý Hellmann-Feynman [60, 100].
1.3.3. Phương pháp bán thực nghiệm
Các phương pháp bán thực nghiệm sử dụng trong luận án gồm phương pháp
CNDO, INDO, MNDO, AM1, PM3, TNDO (Phụ lục 60) [60, 100].
Phương pháp QM dùng để tính toán các thông tin cấu trúc phân tử như: điện
tích (Qi), cấu trúc phổ NMR (i), tham số hóa lý, …. Phương pháp hóa lượng tử
được chọn phải phù hợp với đối tượng nghiên cứu, mức độ chính xác, thời gian tính
toán cũng như kích thước của hệ [60, 100]. Các tham số cấu trúc phân tử được tính
toán được đưa ra ở Phụ lục 58.

25. 12
1.4. CÁC MÔ HÌNH TOÁN HỌC
1.4.1. Hồi quy đa biến
Trong hồi quy, các biến số độc lập x và biến phụ thuộc y là các giá trị quan
sát. Tương ứng với một giá trị của x chỉ có 1 giá trị y duy nhất lúc này y là hàm của
x có dạng (y = f (x)) [51, 66]. Tuy nhiên, chúng ta hay gặp trường hợp cùng một giá
trị x trong các thí nghiệm có thể có các giá trị y khác nhau do ảnh hưởng của các
yếu tố khác. Khi đó sự phụ thuộc được gọi là xác suất và các giá trị y là một hàm
với các giá trị ngẫu nhiên. Nếu chỉ có trường hợp Y là biến ngẫu nhiên rời rạc và X
là giá trị rời rạc, để xác định y bằng cách sử dụng phân phối như ma trận sau:
Y
X
x1 x2 … xm
y1 p1(x1) p1(x2) … p1(xm)
y2 p2(x1) p2(x2) … p2(xm)
… … … … …
yN pN (x1) pN (x2) … pN (xm)
Trong đó xk (k = 1, 2, …, m) là các giá trị có thể có của X, yi (i = 1, 2, ..., N)
là các giá trị có thể có Y và pi(xk) là xác suất xuất hiện của yi nếu X = xk , với k bất
kỳ, ta có đẳng thức sau:
1)(
1

N
i
ki xp (1.8)
Giả sử Y/(X = xk) là biến ngẫu nhiên tương ứng với giá trị của xk. Phân bố
nằm trong cột thứ k của ma trận. Các giá trị trung bình (M) của biến Y được tính:


N
i
kiik xpyxXYM
1
)()]/([ (1.9)
Và các giá trị X khác nhau, được xem như hàm ]/[)( XYMXg  . Hàm g(X)
được gọi là hàm hồi quy của Y đối với X.
Như đề cập ở phần trên cho trường hợp phụ thuộc ngẫu nhiên của biến Y với
nhiều biến độc lập X1, X2, …, Xp, sự phân bố của Y trong trường hợp này được mô tả

26. 13
bằng xác suất ),,,( 21 pkkki xxxp  , với jkx là các giá trị khác nhau của các biến X1, X2,
…, Xp. Khi X1 = x1, X2 = x2, …, Xp = xp các giá trị trung bình của Y có dạng:


N
i
piipp xxxpyxXxXxXYM
1
212211 ),,,()]())(/([  (1.10)
Các biến X1, X2, …, Xp, là hàm g(X1, X2, …, Xp):
],,/[),,( 2121 pp XXXYMXXXg   (1.11)
Hàm g(X1, X2, …, Xp) là hàm hồi quy đa biến của Y với các biến độc lập X1, X2,
…, Xp.
Để xây dựng hàm hồi quy của các biến ngẫu nhiên Y phụ thuộc X1, X2, …, Xp,
trên thực tế điều đó là không thể, vì xác suất pi(xk1, xk2, …, xkp) thường không xác
định. Vấn đề đặt ra là xây dựng hàm toán từ hàm g(X1, X2, …, Xp), như
hàm ),,(ˆ 21 pXXXg  được gọi là mô hình hồi quy tương quan với hàm g cho bởi
phương trình 1.12 [51, 66]:
),,(),,(ˆ),,( 212121 ppp XXXeXXXgXXXg   (1.12)
Với e(X1, X2, …, Xp) là sai số của mô hình.
Mô hình hồi quy được xây dựng trên cơ sở dữ liệu thống kê giữa biến phụ
thuộc Y trên X1, X2, …, Xp. Các giá trị quan sát được trình bày theo ma trận sau:
k X1 X2 … Xp Y
1 x11 x12 … x1p y1
2 x21 x22 … x2p y2
… … … … … …
N xN1 xN2 … xNp yN
Mỗi hàng trong ma trận đại diện cho mỗi quan sát cụ thể (thí nghiệm) được
gọi là mẫu hoặc trường hợp. Các biến độc lập đóng vai trò là một phần của biến dự
đoán, phụ thuộc vào giá trị của chúng, giá trị quan sát Y là các giá trị ngẫu nhiên
khác nhau [51, 66]. Vấn đề chọn dạng của hàm ),,(ˆ 21 pXXXg  (hoặc thuật toán để
tính toán) để xây dựng mô hình hồi quy là khó khăn nhất. Việc chọn mô hính hồi
quy phải thỏa mãn hai yếu tố sau:

27. 14
1. Hàm mô phỏng ),,(ˆ 21 pXXXg  phải đại diện được cho hàm hồi quy.
2. Việc tính toán các giá trị của hàm phải dựa trên khả năng đáp ứng của nguồn
dữ liệu tính toán có sẵn.
Nếu mô hình ),,(ˆ 21 pXXXg  được chọn, giá trị của nó trong trường hợp thứ
k bằng ),,(ˆˆ 21 kpkkk xxxgy  và được xem là giá trị dự đoán của yk. Sự khác biệt giữa
yk và kyˆ là độ lệch (sai số): kkk eyy  ˆ .
Các biến độc lập X1, X2, …, Xp ở trên đã được xác định. Khi nhiều thí nghiệm
được thực hiện, các biến độc lập có các giá trị khác nhau (cột trong ma trận). Vì
vậy, có thể xem các biến này là biến ngẫu nhiên và giá trị dự báo Y1, Y2, …, Yp là dựa
trên các biến ngẫu nhiên [51, 66]. Theo quan điểm toán học, điều quan trọng không
phải các giá trị dự đoán là ngẫu nhiên hay không. Trong tất các các tính toán, các
giá trị dự đoán có tính chất tổng quát. Nó giải thích các số hạng cụ thể cho các giá
trị ngẫu nhiên được chuyển sang các giá trị dự đoán xác định. Hơn nữa chúng ta
không chú ý đến các giá trị dự đoán sử dụng.
Các giá trị dự đoán và giá trị quan sát ngẫu nhiên Y, các tham số của các mô
hình được tìm thấy là kết quả của kinh nghiệm lấy mẫu ngẫu nhiên. Vì vậy các tham
số của mô hình ),,(ˆ 21 pXXXg  cũng được coi là biến ngẫu nhiên [51, 66].
Dạng đơn giản và phổ biến nhất được sử dụng trong mô hình hồi quy tuyến
tính là:
),,(),,(),,(ˆ 21212221110 pqqpp XXXbXXXbXXXbby   (1.13)
Ở đây ),,( 21 pi XXX  là các hàm cơ bản và bi là các hệ số (hoặc các yếu
tố) tính được sao cho mô hình được xây dựng tốt nhất.
Trong thực tế, nếu có nhiều biến độc lập, mô hình tuyến tính của dạng:
pp XbXbXbby  22110
ˆ , (1.14)
Với 0b được gọi là hệ số tự do trong mô hình.

28. 15
Hình 1.3 Mô hình hồi quy tuyến tính với (p = 2) [51, 66]
Việc lựa chọn các hệ số hồi quy bk đảm bảo tính thích hợp lớn nhất cho mô
hình tuyến tính được xây dựng. Để giải quyết vấn đề này, phương pháp tốt sử dụng
phương pháp bình phương cực tiểu. Lúc này hệ số bk được tìm kiếm từ một điều
kiện để giảm thiểu tổng bình phương độ chênh lệch giữa các giá trị quan sát được
và dự đoán của biến phụ thuộc:


N
i
iip yyRSS
1
2
)ˆ( (1.15)
Với ippiii xbxbxbby  22110ˆ (1.16)
Khi p = 2 minh họa hình học đơn giản của phương pháp bình phương cực
tiểu Hình 1.3. Ví dụ, hình ảnh trên cho thấy không gian tiếp cận sự phụ thuộc giữa
hai biến độc lập X1, X2 và biến phụ thuộc Y.
Hồi quy thường là phương pháp đơn giản nhất trong phân tích hồi quy. Nó
được sử dụng để giải quyết các trường hợp với số lượng biến độc lập nhỏ, không
tương quan chặt chẽ [51, 66]. Tuy nhiên, phương pháp này tạo cơ sở để hiểu các
phương pháp hồi quy khác phức tạp hơn. Chúng ta hãy xem xét các ma trận sau đây
đại diện cho các kết quả quan sát:
)( 10
10
222120
111110
YXX p
NNpNN
p
p
yxxx
yxxx
yxxx





XX 
















29. 16
Với Xj là cột thứ j được xem là vec tơ dự đoán và Y là vec tơ biến phụ thuộc.
Giá trị trung bình được tính cho mỗi biến Xj theo phương trình:


N
i
ijj x
N
x
1
1
(1.17)
và độ lệch chuẩn có dạng sau:




N
i
jijj xx
N
s
1
22
)(
1
1
(1.18)
Hệ số tương quan được tính cho các cặp biến khác nhau dưới dạng sau:


N
k
jkjiki
ji
ij xxxx
sNs
c
1
))((
1
(1.19)
Các hệ số tương quan này tạo thành một ma trận tương quan mẫu.
Cột thứ nhất X0 được đưa vào trong ma trận nếu một hệ số trong (1.14) khác
không. Giả sử bỏ qua cột X0. Có thể thu được bằng cách căn giữa các dữ liệu theo
cách sau: jijij xxx  , với jx là giá trị trung bình của biến jx .
Cách đơn giản nhất để hiểu được bản chất của hồi quy đa biến thường là xem
xét một ví dụ đơn giản với p = 2 và N = 3 với minh họa hình học cụ thể.
Xét ma trận X = (X1 X2) trong đó bao gồm các vec tơ trung tâm dự đoán và
vector Y là một vec tơ trung gian dự đoán. Chúng ta có:






















3
2
1
3231
2221
1211
,
y
y
y
xx
xx
xx
YX
Mô hình hồi quy có dạng XbXXy  2211ˆ bb , với )( 21
 bbb . Vì vậy, vec
tơ yˆ trong không gian P được biểu thị qua các vec tơ X1, X2 (Hình 1.4). Véc tơ độ
lệch: yYe ˆ . Chiều dài của vec tơ này là:


N
i
ii yy
1
2
)ˆ( (1.20)
Chiều dài này là cực tiểu nếu véc tơ e trực giao với không gian P, nghĩa là
trực giao với vec tơ X1, X2. Điều kiện trực giao có dạng sau:

30. 17
)2,1()ˆ(  j,j 0yYX , hay 0 )( XBYX (1.21)
Với jX  là vec tơ chuyển vị của jX (vec tơ hàng) và X là ma trận chuyển vị
của ma trận X.
Từ mối quan hệ thứ hai ta có cách tính các hệ số hồi quy:
YXXbX  (1.22)
Với ma trận XXC  gồm các yếu tố:
)2,1,(,
1
 
jixxc
N
k
kjkiij . (1.23)
Giá trị trung bình của ma trận C tỷ lệ thuận với ma trận hiệp phương sai của
ma trận vec tơ dự báo jX .
Yếu tố ijc của ma trận C là các yếu tố trong của ma trận ji XX , . Vì vậy iic
bằng chiều dài của vec tơ iX . Ta có:
ij
ij
jj
os
ii
c
c
c c
 với φij là góc giữa hai vec tơ Xi, Xj.
Vì vậy, góc giữa hai vec tơ ji XX , (Hình 1.4) nghĩa là jjiiij ccc / gần 1 (tức
là có tương quan mạnh mẽ giữa các giá trị dự đoán). Ngược lại, nếu ji XX , không
tương quan, thì các vec tơ tương ứng trực giao. Trường hợp này xảy ra khi các vec
tơ )(,,,, Nll XXX 21  nằm trong không gian siêu phẳng (hiện tượng đa cộng
tuyến), hiện tượng đa cộng tuyến dẫn đến sự suy biến của ma trận C và kết quả là
khó khăn trong thiết lập phương trình (1.23).

31. 18
1
2
3
X1
X2
Y yYe ˆ-
P
2211ˆ XXy bb 
Hình 1.4 Hồi quy đa biến thường với p = 2, N = 3 [51, 66]
Nếu ma trận C không suy biến, vec tơ b được tính theo phương trình sau:
YXCb  1
(1.24)
Công thức cho hệ số hồi quy (1.24) đúng trong trường hợp số lượng biến
trong mô hình bằng p. Xác định hệ số bk được coi là ước lượng thống kê của các hệ
số ngẫu nhiên của hệ số bk trong mô hình tuyến tính (1.14). Một số trường hợp bk
ước tính với giá trị nhỏ ( 0kb ). Điều đó chỉ ra rằng bk = 0 (biến không phụ thuộc
biến Xk) và giá trị bk khác không, được xác định từ dữ liệu nhiễu ban đầu. Vì vậy,
cần kiểm tra mức độ ý nghĩa của biến Xk (hoặc của hệ số Bk) trong mô hình được
xem xét [51, 66]. Theo quan điểm thống kê, có nghĩa là cần kiểm tra giả thuyết H0:
[ bk = 0]. Cách đơn giản nhất để minh họa cho nguyên tắc chung của việc kiểm tra
một giả thuyết như vậy là đưa ra một ví dụ về một mô hình một chiều 11 XbY  , với
X1 và Y là các giá trị trung bình có ý nghĩa [51, 66]. Về mặt hình học các giá trị X1
và Y không tương quan có nghĩa là các vectơ X1 và Y trực giao. Tuy nhiên, vì quan
sát là ngẫu nhiên, các vectơ X1 và Y có thể không hoàn toàn trực giao, sẽ dẫn đến
một hệ số hồi quy khác không b1 (Hình 1.5).
Nếu giả thuyết H0 đúng, góc  nhỏ. Độ lớn của góc này có thể được ước
lượng:
)(
)(
)ˆ(
ˆ
ˆ
tan
1
2
1
2
2
2
2
residualSS
regressionSS
yy
y
N
i
ii
N
i
i







e
y
(1.25)

32. 19
Hình 1.5 Ý nghĩa của hệ số hồi quy [51, 66]
Tuy nhiên, trong thống kê, xem xét bình phương trung bình sẽ thuận tiện
hơn, có nghĩa là tính tổng của bình phương theo bậc tự do được xem xét.
Bậc tự do DF đặc trưng số lượng các tham số độc lập, ảnh hưởng đến độ lớn
của tổng bình phương. Với tổng bình phương hồi quy SS(hồi quy) độ tự do hồi quy
DF(hồi quy) bằng 1, vì tổng  

N
i
i
N
i
i xby
1
2
1
1
2
)(ˆ được xác định bởi giá trị của tham số
đơn b1. Vì vậy SS(quan sát), bằng 
N
i
iy
1
2
, độ tự do DF(quan sát) bằng N-1, bởi vì
các giá trị quan sát trung tâm được tính bởi phương trình:

N
i
iy
1
0. Nghĩa là N-1
biến độc lập. Ta có liên hệ sau: SS(quan sát = SS(hồi quy) + SS(dư). Từ đó ta có:
DF(quan sát) = DF(hồi quy) + DF(dư). Vì vậy, SS(dư) có bậc tự do DF(dư) bằng
N-2. Do đó, độ lệch của vector Y trực giao với vector X, (tức là giả thuyết
]0[:0 kBH đúng), theo thống kê sau đây [51, 66]:
( ) / ( ) ( )
( ) / ( ) ( ) / ( 2)
SS hoiquy DF hoiquy SS hoiquy
F
SS du DF du SS du N
 

(1.26)
Thống kê này được gọi là chuẩn F
Chúng ta hãy xem xét các giả định sau liên quan đến các biến ngẫu nhiên
iii yye ˆ :
1. ei độc lập với nhau;
2. ei có phân phối chuẩn giống nhau );0( 2
N .
Vì vậy chuẩn F có phân bố F với (1, N-2) bậc tự do.

33. 20
Nếu giả định H0 với b1 bằng 0 là đúng F lớn với xác xuất bé. Chúng ta có thể
chỉ định giới hạn DF(α), có thể vượt quá tiêu chí F chỉ với một xác suất  nhỏ. Nếu
giá trị của thống kê F, được tính theo công thức (1.26), lớn hơn DF(α), nó có nghĩa
là giả thuyết H0 sai, các hệ số hồi quy b1 có ý nghĩa [51, 66].
Kiểm tra ý nghĩa biến có thể được khái quát theo các cách khác nhau trong
trường hợp có nhiều biến. Một trong những biến thể của khái quát này đang xem xét
một phần thử nghiệm F-test.
Hình 1.6 Giải thích F-test [51, 66]
Giả sử rằng phương trình hồi quy với hai biến thu được bằng phép chiếu
chính xác của vector Y trong không gian được kéo dài qua các vectơ 21, XX (Hình
1.5). Phương trình hồi quy này như sau:
2
)1(
21
)1(
1
)1(
ˆ XXy bb  (1.27)
Trong trường hợp này, tổng bình phương các giá trị hồi quy bằng với bình
phương của vector được xác định bởi các hệ số )1(
2
)1(
1 , bb :
2
2
)1(
21
)1(
1
2)1()1(
2
)1(
1
ˆ),( XXy bbbbSS  (1.28)
Nếu chúng ta xem xét mô hình với biến đã lược bỏ X2, giá trị dự đoán sẽ có
dạng sau: 1
)2(
1
)2(
ˆ Xy b , với )2(
ˆy thu được bằng phép chiếu của véc tơ Y đến vec tơ
X1 (Hình 1.6). Khi đó, hệ số )2(
1b khác hệ số )1(
1b . Khi vec tơ X1 và X2 trực giao (tức
là 021 XX ), điều đó là ngoại lệ, khi đó )1(
1
)2(
1 bb  . Tổng bình phương do giá trị dự

34. 21
đoán từ hồi quy trong trường hợp thứ hai bằng với chiều dài bình phương của véc tơ
)2(
ˆy được xác định bởi hệ số )2(
1b . Tổng bình phương này có dạng sau:
2
1
)2(
1
2)2()2(
1
ˆ)( Xy bbSS  (1.29)
Số bình phương phần dư bằng hiệu giữa tổng bình phương trong trường hợp
thứ nhất và thứ hai (nó là hiệu bình phương )2()1(
ˆˆ yy  Hình 1.6) [51, 66]. Giá trị
này gọi là ‘tổng bình phương b2 và b1’ theo phương trình:
2)2()1()2(
1
)1(
2
)1(
112
ˆˆ)(),()|( yy  bSSbbSSbbSS (1.30)
Có nghĩa là )|( 12 bbSS mô tả tổng dư X2 trong mô hình hồi quy hoặc ý nghĩa
của hệ số hồi quy b2. Kiểm tra ý nghĩa thống kê của hệ số b2 (nghĩa là kiểm tra giả
thuyết ]0[: 20 BH ) với kiểm định F-test trong trường hợp cụ thể này được gọi là
một phần F2/1-test và có dạng sau [51, 66]:
2 1 2 1 2 1
2/1
( | ) / ( | ) ( | ) / (2 1)
( ) / ( ) ( ) / ( 2)
SS b b DF b b SS b b
F
SS du DF du SS du N

 

(1.31)
Nói chung, hai mô hình được xem xét tương ứng với các biến sau:
pXXX ,,, 21  và qXXX ,,, 21  (q<p). Tổng bình phương pq bb ,,1  thu được từ
qbb ,,1  bằng:
),,(),,(),,|,,( )2()2(
1
)1()1(
111 qpqpq bbSSbbSSbbbbSS   (1.32)
Giá trị F tương ứng là:
! 1
( 1,..., )/(1,..., )
( ,..., ) | ( ,..., ) / ( )
( ) / ( )
q p q
q p q
SS b b b b p q
F
SS du N p





(1.33)
Thống kê ),,1/(),,1( qpqF  có phân bố sau đây: F(p-q, N-p), để có thể kiểm tra
giả thuyết ]0[: 10  pq BBH  tại α. Giá trị BF(α) có thể được tính toán bởi một
hàm chuẩn trong Microsoft Excel FDISTINV( ; p-q; N-p). F được sử dụng trong
hồi quy từng bước để thăm dò các biến quan trọng [51, 66].
Một phương pháp ước lượng các hệ số hồi quy là tính các khoảng tin cậy.
Lúc này kiểm định t tính đối với hệ số bk theo công thức:

35. 22
)(
)(
k
k
k
bSE
b
bt  (1.34)
Với SE(bk) là độ lệch chuẩn của hệ số bk, tính toán theo công thức:
( ) . ( ) / ( )k kkSE b a SS du N p  (1.35)
Với akk là một phần tử chéo của ma trận A. Ma trận A là ma trận nghịch đảo
của ma trận XXC  của đánh giá chéo độ lệch các biến [51, 66].
Hệ số bk là một giá trị mẫu của biến ngẫu nhiên Bk. Khoảng tin cậy cho biến
ngẫu nhiên Bk có thể được tính theo biểu thức sau đây:
Với t là một phần tư của thứ tự )1( 2

 với t-distribution (phân phối
Student) với độ tự do N-1.
Nếu khoảng tin cậy này chứa a điểm 0, khi đó hệ số bk có nghĩa. Điều
kiện )]();([0 kkkk bSEtbbSEtb   tương đương với :  tbt k )( . Khi đó hệ số bk
có thể được coi là quan trọng ở một giá trị khá lớn t(bk), cụ thể là, khi chúng ta có
các điều kiện sau:
 tbt k )( (1.36)
Điều kiện (1.36) được gọi là hai phía phân bố t. Quan hệ giữa phân bố t và
phân bố F theo (1.37).
),1,1(  NFt (1.37)
1.4.2. Hồi quy thành phần chính
Phương pháp tính toán phân tích hồi quy cho một biến phụ thuộc dựa trên
một tập hợp các thành phần chính được tính toán từ các biến độc lập. Phương pháp
thành phần chính hữu ích khi các biến độc lập đa lớp hoặc tương quan cao với nhau.
Điều này thường có thể được biết khi thực hiện một số chương trình hồi quy khác.
Sự đa cộng tuyến giữa các biến độc lập cho thấy sự tương quan giữa chúng. Sự
tương quan này được tính thông qua các điểm riêng của ma trận hiệp phương sai
hoặc ma trận chéo [52, 107].

36. 23
Giả sử X = (X1 X2 … Xp) là ma trận với cột là các vec
tơ )( 21
 Nkkkk xxx X . Ma trận chéo XXC  đối xứng và không xác định được.
Vì vậy, có các cặp vec tơ song song pzzz ,,, 21  , với p là số biến số z. Các vec tơ
riêng tương ứng với các giá trị dương p ,,, 21  .
kl
pk
lkkk
pkkk


,0,1
,,1,0, 21
zzzz
zzXX 
. (1.38)
Các giá trị riêng và vec tơ riêng trong ma trận chéo được tính toán theo
phương pháp Jacobi trong QSARIS.
Các vector p, được gọi là các thành phần chính của quan sát:
pkkk ,,1,  zXw . (1.39)
Từ phương trình (1.38) và (1.39) và các thành phần chính trực giao và độ dài
của chúng được k :
kllkklklkkkkkkkkkk  ,0,
2
zzzXXzwwzzzXXzwww .
Nếu các thành phần chính được xem như là các vector của một biến độc lập
mới Wk, các mối quan hệ đã đề cập có nghĩa là các biến này là cặp không tương
quan và chúng có chênh lệch bằng k [52, 107].
Tương quan giữa các biến độc lập gốc Xk (dự báo) và các thành phần chính
Wk có thể được biểu diễn dưới dạng sau:
W=XZ hay X = WZ’ (1.40)
Trong đó W là ma trận với cột )( 21
 Nkkkk www w và Z là một ma trận trực
giao với các cột tương đương với các vec tơ riêng
)( 21
 pkkkk zzz z , ZZ 1
.
Từ phương trình (1.40) các vec tơ của các biến độc lập Xk là các thành phần
chính theo phương trình sau:
'
Wk kX z hay
1
w , 1,..., , 1,... ,
p
ik ij kj
j
x z i N k p

   (1.41)
và các điểm thành phần chính có giá trị:

37. 24
k kw Xz hay
1
, 1,..., , 1,... ,
p
ik ij kj
j
w x z i N k p

   (1.42)
Ý nghĩa hình học của các thành phần chính của một quan sát khi p = 2 và N
= 3. Các thành phần chính w1 và w2 nằm trong cùng mặt phẳng với các vec tơ của
biến độc lập X1 và X2. Góc giữa X1 và X2 nhỏ. Điều đó có nghĩa là các vec tơ này
tương quan chặt chẽ. Đồng thời, các thành phần chính w1 và w2 trực giao với nhau
(không tương quan) và bình phương của chiều dài của chúng bằng với các giá trị
riêng tương ứng của ma trận C, Hình 1.7 [52, 107]. Hồi quy riêng phần tương quan
với w1 theo phương trình: 11
)1(
ˆ wy  và tương quan với w2 theo phương
trình 22
)2(
ˆ wy  . Vec tơ dự đoán có dạng:
2211
)2()1(
ˆˆˆ wwyyy  (1.43)
Bình phương độ dài của vec tơ yˆ ảnh hưởng đến giá trị R2
và trực giao của w1 và w2
được tính toán theo phương trình:
2
2
2
2
2
1
2
1
2
2
2
2
2
1
2
1
2
ˆ  wwy (1.44)
Vec tơ w1 dài, nó tương ứng với trị riêng lớn hơn 1 . Vec tơ này đóng góp
quan trọng vào giá trị dự đoán.
Hình 1.7 Hồi quy thành phần chính với p = 2, N = 3 [52, 107]
Vì vậy, mô hình hồi quy được xây dựng với các biến tương ứng có giá trị
riêng lớn hơn. Các biến khác được đưa vào mô hình có tổng tích lũy của các giá trị
riêng gần với tổng của tất cả các giá trị riêng. Rõ ràng không nên xem xét các thành
phần chính tương ứng với các giá trị riêng bằng không. Các điều kiện cần có: các

38. 25
thành phần chính có giá trị riêng thấp thì không đạt yêu cầu. Hệ số hồi quy thành
phần chính được tính toán cho biến Y:










p
j
pjjk
k
p
kkk
k Cz
1
1,12
111
CzXYz
w
Yw
kk
k
(1.45)
Với C là ma trận chéo mở rộng và Cp+1 là cột thứ (p+1) của ma trận mục tiêu
của biến phụ thuộc. Tương quan giữa thành phần chính wk với biến phụ thuộc Y =
Xp+1 được tính:
Y
kkk
pk
s
r







Y
w
Yw
Yw k
k
k
1, (1.46)
Với Ys là sai số của Y.
Ý nghĩa của các thành phần chính trong mô hình được đánh giá thông qua
giá trị F. Nó được thể hiện thông qua giá trị RSS


N
j
j yyRSS
1
22
0 )(Y (1.47)
Tổng bình phương độ lệch của mô hình với k thành phần chính được tính:
pkRSSRSS kkkk ,,1,2
1   (1.48)
Với tổng giá trị hồi quy F với k thành phần chính được tính:
)1/(
)( 0



kNRSS
RSSRSS
FTOT
k
k
k (1.49)
Và F của thành phần chính thứ k được tính:
)1/(
)( 1


 
kNRSS
RSSRSS
F
k
kk
k (1.50)
1.4.3. Bình phương tối thiểu riêng phần
Giống như PCR, bình phương tối thiểu riêng phần (PLS) tạo ra một chuỗi
các mô hình và ước tính nào là tốt nhất với các biến ẩn. Tuy nhiên, tập hợp các mô
hình tạo thành trình tự có trật tự, khác với các mô hình được xây dựng bởi PCR. Giả
sử X = (X1 X2 … Xp) là một ma trận có các cột là vectơ của quan sát trung tâm và
quan sát hiệu chỉnh sai lệch )( 21
 Nkkkk xxx X . XXC  là một ma trận chéo .

39. 26
Ma trận này đối xứng và không xác định [51, 106]. Do đó, các vector riêng của cặp
vector trực giao pppp ,,, 21  với p số vec tơ. Các vec tơ riêng tương ứng với các giá
trị riêng dương p ,,, 21  , …
kl
pk
lkkk
pkkk


,0,1
,,1,0, 21
pppp
ppXX 
(1.51)
Vec tơ
pkkk ,,2,1,  Xpt , (1.52)
Là các thành phần chính tính từ (1.51) và (1.39) sau đó:
' ' ' ' ' '
, =
( )( ) ( )
0,neu
k
k l k l k l k l l
neu k l
t t p X Xp p X X p p p
k l



    

(1.53)
Từ 1.53 các thành phần chính là N vec tơ trực giao với kk t . Nếu ma trận
pNp  )( 21 tttT  bao gồm các thành phần chính và ma trận pNp  )( 21 tttT  gồm
các vec tơ riêng ppp  )( 21 pppP  , khi đó (1.39) có dạng
XPT  (1.54)
Ma trận P là ma trận trực giao, tức là PP 1
. Vì vậy
PTX  (1.55)
Theo (1.55) X gọi là thừa số của ma trận có dạng:




















p
k
kkp
1
2
1
21 )( pt
p
p
p
tttX
p

 .
Nếu hạng của ma trận X bằng r, khi đó giá trị riêng: 021   prr  và
021   prr ttt  . Trong trường hợp này:


r
k
kk
1
ptX (1.56)
Từ (1.56) là cột của ma trận X (vec tơ Xj) có thể được trình bày dưới dạng kết hợp
tuyến tính của các thành phần chính trực giao song song tk theo:

40. 27


r
k
kjkj p
1
tX (1.57)
Ma trận:


r
mk
kkm ptE (1.58)
Được gọi là “phần thừa thứ m của x”. Vec tơ Em trực giao với vec tơ t1, t2, …,tm-1.
Để minh họa cho tk và pk, một trường hợp cho hai biến X1 và X2, trong không
gian hai chiều P được mở rộng từ hai vec tơ này, chỉ ra trong Hình 1.8 Ma trận
tương quan cho vec tơ chuẩn hóa X1 và X2 là ma trận [51, 106]:









1cos
cos1
C (1.59)
Với  là góc giữa vec tơ X1 và X2. Giá trị riêng của ma trận là
 cos1,cos1 21 và giá trị riêng được tính:
)2/12/1(),2/12/1( 21  pp (1.60)
Khi đó các thành phần chính được tính (1.52 và Hình 1.8):
2/)()(,2/)()( 21221222112111 XXpXXXptXXpXXXpt  .
Các vec tơ X1 và X2 được tính
2/)(,2/)( 212211 ttXttX  (1.61)
Hình 1.8 Thành phần chính với p = 2 [51, 106]
Phương trình (1.61), là phương trình cơ bản trong PLS, có thể tính xấp xỉ các
giá trị riêng với các phần tử không tuyến tính theo phương pháp NIPALS
(Nonlinear Iterative Partial Least Squares).

41. 28
Các tính toán dựa trên các mối quan hệ sau:
 ,1,0;,,1,
/
)1()1(
2)()()1(









jrk
j
kk
j
k
j
k
j
kk
j
k
pEt
ttEp
(1.62)
Các mối liên hệ từ (1.56), (1.57) và (1.58) áp dụng với ma trận ‘X’ bắt đầu
với )0(
kt :
XEptEE   01 ,kkkk (1.63)
Mối liên hệ (1.62) gọi là liên hệ ngoài (outer relations), và (1.64) gọi là liên
hệ trong (inner relations), liên kết các biến phụ thuộc và độc lập, cũng được xem
xét để xây dựng một mô hình hồi quy. Trong một trường hợp đơn giản, chúng có
dạng sau:


r
k
kkb
1
ˆ ty (1.64)
Với
2
/ kk tb kty là phép chiếu của y lên tk, yˆ là giá trị dự đoán của y.
Khi tiến hành PLS, khi biến phụ thuộc bị giới hạn bởi một bước lặp lại trong
(1.62). các giá trị ban đầu của )0(
kt được tính:
(0)
k 1k kt E w Với '
k 1 1k kw E y  ; yk-1 là độ lệch. (1.65)
Sau đó thuật toán PLS (với X và y có ý nghĩa tương quan)
0 0
ˆ; ; 0y y E X y   là biến độc lập X và giá trị dự đoán.
Cho k = 1 đến r là một chu kỳ thành lập theo nguyên tắc thành phần chính.
'
1 1k k kw E y  là các vec tơ trọng số để tính thành phần chính thứ k.
1 1k k kt E y  là giá trị gần đúng của thành phần chính.
2'
1 / ; /k k k k k k kp E t t p p p  là giá trị gần đúng của vec tơ riêng.
2'
1 /k k k kb y t t là hệ số hồi quy giữa các thành phần.
1k k k ky y b t  là độ lệch của giá trị quan sát.

42. 29
1
ˆ ˆk k k ky y b t  là giá trị dự đoán của biến kế tiếp.
'
1k k k kE E t p  là độ lệch của biến X.
'
0k kE E  là phần sai số X.
Phần quan trọng của hồi quy là dự đoán sự phụ thuộc của biến phụ thuộc từ
các biến độc lập Xnew.
PLS không cho biết rõ ràng về giá trị dự đoán. Thay vào đó, sự phân tích các
biến độc lập X để tính toán giá trị y.
Đối với vec tơ mục tiêu pk, wk và hệ số hồi quy bk được tính cho bước tiếp
theo. Các biến dự đoán mới Xnew với Nnew mẫu thay vì N.
Giá trị dự đoán trong PLS được thực hiện
0 0
ˆ; 0newE X y  khởi tạo độ lệch X và giá trị dự đoán.
Với k từ 1 đến r
0
ˆ wk kt E ; giá trị gần đúng đối với thành phần chính của biến quan sát.
'
1
ˆk k k kE E t p  là độ lệch thực tế của X.
1
ˆˆ ˆk k k ky y b t  là giá trị dự đoán.
Sơ đồ PLS đưa ra trong Hình 1.9. Bước thứ nhất trong thuật toán độ lệch của X:
E0= X= (X1 X2) và độ lệch thứ nhất của giá trị dự đoán y0 = y được tính toán. Sau đó
vec tơ trọng số được tính:
' '
1 1 1' '
1 0 0 ' 1
221 2
cos
w
cos
X X y
E y X y y
X X y


     
            
    
(1.66)
Góc Xk và y, vec tơ t1, được tính
)cosos(c
cos
cos
)( 2211
2
1
21101 XXXXwEt 







 (1.67)

43. 30
Trong không gian (P1), dọc theo vec tơ 21, XX , và nó là thành phần chính thứ
nhất. vec tơ riêng p1 từ thừa số tính theo phương trình 1.62:



























2
1
12
11
2
1
1
2
1
2
1
2
1101
1
111
/
X
X
tX
tX
t
t
X
X
t
ttEp
t
t
pr
pr
(1.68)
Hệ số hồi quy b1 và mối tương quan của y0 với t1:
2
1101 / ttyb (1.69)
2
P1
X1
X2
yy 0
t1
111ˆ ty b
2211ˆ tty bb 
P2 t2
222ˆ ty b
1
2
3
)1(
1X
)1(
1X
)1(
2X
)1(
2X
1y
1y
1
)( )1(
2
)1(
11 XXE 
)( 210 XXE 
Hình 1.9 Hồi quy PLS với p = 2, N = 3 [51, 106]
Hơn nữa, độ lệch 1101 tyy b và giá trị gần đúng cho biến mục tiêu
111101 ˆˆ ttyy bb  được tính toán. Véc tơ )1(
2
)1(
1 , XX để tính giá trị E1 thứ nhất của
khối X được tìm ra như là thành phần chính của 21, XX , nó trực giao với t1. Cuối
cùng, kiểm tra các vec tơ )1(
2
)1(
1 , XX có phải vec tơ 0 hay không.
Bước thứ hai trong hồi quy là tìm không gian P2, trực giao với t1. Vec tơ t2, là
sự tổ hợp tuyến tính giữa vec tơ )1(
2
)1(
1 , XX , thì trực giao với t1, và hệ số hồi quy b2 từ
phép chiếu y1 lên t2. Mô hình hồi quy thu được sau hai bước có
dạng: 22112212
ˆˆ tttyy bbb  . Độ lệch thứ E2 của nhóm X được thành lập từ các
thành phần chính của vec tơ )1(
2
)1(
1 , XX , nó trực giao với t2, nghĩa là vec tơ 0. Hay
đẳng thức '
2 2 0E E  là đúng, thuật toán đã hoàn thành. Sử dụng các mô hình với giá
trị dự đoán y với các vec tơ )2,1(, kkk pw .

44. 31
1.4.4. Giải thuật di truyền
Việc lựa chọn các biến độc lập tối ưu để thu được một mô hình tốt là vấn đề
chính trong mô hình hồi quy hay mô hình mạng thần kinh (ANN) có số lượng lớn
các biến số độc lập [10, 77]. Trong những năm gần đây, giải thuật di truyền
(genetic algorithm - GA) được áp dụng trong chọn lựa biến độc lập bằng phương
pháp hóa tính toán [10]. Thuật toán di truyền dựa trên các nguyên tắc sự tiến hóa
của Darwin, đã được sử dụng rộng rãi để tối ưu hoá tổ hợp biến [10, 77]. GA sử
dụng các quá trình tiến hóa để mô phỏng tiến trình này nhằm giải quyết vấn đề bằng
máy tính [10]. Các quá trình cơ bản sử dụng ở đây là đột biến ngẫu nhiên. Sự kết
hợp di truyền và việc sử dụng chúng dẫn đến việc tối ưu hóa các các tiêu chí lựa
chọn được xác định trước. Sự khác biệt của các phương pháp này từ các chiến lược
tìm kiếm khác là sử dụng một tập hợp các biện pháp trung gian. Sau đó, các biện
pháp này được sử dụng để xây dựng các biện pháp mới và hy vọng cải thiện được
các vấn đề [69, 110]. Về mặt sinh học, các biện pháp riêng biệt được so sánh với
các cá thể trong một quần thể. Các quá trình khác nhau được sử dụng để tạo ra thế
hệ con cái làm tăng sức mạnh của quần thể. Trong tự nhiên, các cá thể phù hợp nhất
để cạnh tranh với các nguồn tài nguyên hạn chế như thực phẩm, không gian để tồn
tại và duy trì nòi giống [110]. Chúng tạo ra thế hệ con cái, cho phép chuyển đổi di
truyền của chúng bằng các gen có trong nhiễm sắc thể. Điều này cần thiết cho mỗi
loài để thích ứng với điều kiện môi trường thay đổi. Do đó, chọn lọc tự nhiên dẫn
đến sự sống còn của các cá thể phù hợp, nhưng nó cũng tiềm ẩn sự sống còn của các
gen thích hợp nhất. Quá trình sinh sản cho phép đa dạng hóa nguồn gen của một
loài. Sự tiến hoá được bắt đầu khi nhiễm sắc thể từ hai cha mẹ tái kết hợp trong quá
trình sinh sản. Sự kết hợp mới của gen được tạo ra từ những gen trước đó và do đó
gen mới được hình thành. Các phân đoạn của hai nhiễm sắc thể mẹ được trao đổi
trong quá trình cắt ngang, tạo ra khả năng kết hợp các gen tốt cho các cá thể tốt hơn.
Các đột biến đưa ra sự thay đổi ít và ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể. Sự lựa chọn,
lai chéo và đột biến lặp lại gây ra sự tiến hoá liên tục của các gen của một loài và
tạo ra những cá thể tồn tại trong một môi trường cạnh tranh [110]. Thuật toán di
truyền vận hành thông qua một chu kỳ đơn giản bao gồm các giai đoạn cơ bản sau: